CN107400685B - 一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法 - Google Patents

一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法，包括如下步骤：S1.真菌外源诱导子的制备：将粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比1.5~2：6~8：3混合，混合培养1~3d后，离心、无菌水洗涤，将混合酵母菌体研磨，离心，所得上清液即制得的所述真菌外源诱导子；S2.将步骤S1获得的真菌外源诱导子加入正在发酵的红曲霉中，红曲霉发酵产洛伐他汀。本发明方法以多种酵母的混合菌作为外源诱导子，能够提高红曲霉发酵产洛伐他汀的含量，且比单一酵母菌的作用更为显著；同时，本发明对于将所述真菌外源诱导子应用至红曲霉发酵过程进行了大量研究，对于诱导高产洛伐他汀的条件进行优化，发酵效果好，适合产业化应用。

Description

一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的 方法
技术领域
本发明属于微生物技术领域，更具体地，涉及一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法。
背景技术
洛伐他汀是一种红曲霉的次级代谢代谢物，是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂。它能阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，从而有效阻止体内胆固醇的合成，降低血脂水平。因此，洛伐他汀具有降血糖、降血脂等功效，还可有效防治如动脉粥样硬化、脓毒症、外动脉病、外血管病、大脑中枢血管病、肌肉萎缩、骨裂等疾病，具有重要的实用价值和经济价值。现代药理研究表明，他汀类药物几乎对所有的高胆固醇血症、冠心病都适用，药物不良反应轻，用量小，疗效显著。据最新研究和流行病学调查结果显示，他汀类药可促进新骨的形成，稳定骨骼质量，可有效地治疗骨质疏松，还具有抗增殖作用，因此可能用于治疗肾小球肾炎和癌症等。
现有制备洛伐他汀的方法，例如公开号为CN102086183A的“一种提取分离他汀类物质的方法”专利，公开的方法是：用超临界CO2提取工艺提取分离他汀类物质，该方法先将他汀类物质的菌丝粉碎成粉末，再以超临界CO2为溶剂，以乙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯为夹带剂，对他汀类物质的菌粉末进行萃取，然后变化温度、压力使产品沉淀分离。该方法的主要缺点是：该工艺中主要用到的超临界萃取设备价格昂贵，操作压力高，运转功率大，设备投资过高；萃取中所用到的夹带剂难以完全除去，可能夹杂于他汀类物质中，影响产品纯度；且由于丙酮易挥发，导致空气污染严重，乙酸乙酯和乙酸丁酯水溶性高、异味大，难以蒸发除去，导致蒸汽耗量和溶剂损失均大，水体、生产成本高。
目前，关于红曲霉发酵生产洛伐他汀的研究主要集中在固态发酵的培养方式上。而固态发酵方式周期长，人力投入大，生产效率低，产品质量参差不齐。而且通过固态发酵条件的优化也无法显著地提高红曲霉产洛伐他汀的含量。
研究表明，红曲霉与乳酸菌、酵母菌或其他真菌诱导子由于培养条件相似，在混合培养时，能够提高红曲色素产量，这提示其他微生物的某些酶和代谢物对红曲霉的培养具有促进作用。Shin等人在研究中发现，当红曲霉发酵培养基中添加酵母滤液时，能够显著提高红曲霉菌体生物量以及红曲色素产量。可能由于酵母滤液中含有壳聚糖酶，能够轻微分解红曲霉细胞壁，促进菌体生长，而红曲霉自身为了防御外界刺激而产生疏水性物质如红曲色素等。而洛伐他汀也属于疏水性物质范畴，并且洛伐他汀与红曲色素的代谢途径中部分相同，具有相同的合成前体物质——聚酮类化合物，由此推断酵母滤液等诱导剂会对红曲霉发酵产生的洛伐他汀有一定影响。赵树欣等人通过对红曲霉发酵液中添加酵母破壁液提高了洛伐他汀产率，分析原因可能是由于酵母破壁液中不仅含有壳聚糖酶，而且含有红曲霉生长及合成洛伐他汀所需要的氨基酸、维生素、葡聚糖、甘露聚糖、氧化还原酶等功能因子，对红曲霉的生长及代谢具有促进作用，但作用机理尚待研究。
为了进一步提高红曲霉发酵产洛伐他汀的含量，本发明对于真菌外源诱导子进行优化，提供一种新的利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法。
发明内容
针对上述现有技术中的不足，提供了一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。
一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法，包括如下步骤：
S1.真菌外源诱导子的制备：将粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比1.5～2：6～8：3混合，混合培养1～1.5d后，离心、无菌水洗涤，将混合酵母菌体研磨，离心，所得上清液即制得的所述真菌外源诱导子；
S2.将步骤S1获得的真菌外源诱导子加入正在发酵的红曲霉中，红曲霉发酵产洛伐他汀。
本发明将三种酵母菌按优选的质量比混合制备所述真菌外源诱导子，具有协同促进红曲霉合成洛伐他汀的作用，将该外源诱导子加入正在发酵的红曲霉培养基中，能够提高红曲生长及洛伐他汀产物积累能力。
更优选地，步骤S1所述粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比2：7：3混合。
优选地，步骤S1所述无菌水洗涤的操作重复1次；所述研磨时间为12～15min，离心条件为3500rpm/min。
优选地，步骤S1所述混合培养的时间为1.5d。
优选地，步骤S2在所述红曲霉开始发酵的第12～24h添加所述真菌外源诱导子。更优选地，所述真菌外源诱导子的添加时间为红曲霉开始发酵的第16h。
优选地，所述真菌外源诱导子的添加量为0.6～1ml。更优选地，所述真菌外源诱导子的添加量为0.8ml
优选地，所述红曲霉发酵的时间总长为10～11d。更优选地，所述红曲霉发酵的时间总长为10.5d
优选地，所述红曲霉的发酵培养基为淀粉50g/L，NaNO3 3g/L，酵母膏1g/L，K2HPO41g/L，MgSO4·7H2O 0.5g/L，KCl 0.5g/L，FeSO4·7H2O 0.01g/L，pH 5.5；发酵条件：将红曲霉种子液接种至上述发酵培养基中，接种量为8％，28℃、140r/min条件下发酵培养。
与现有技术相比，本发明有益效果在于：本发明方法以多种酵母的混合菌作为外源诱导子，能够提高红曲霉发酵产洛伐他汀的含量，且比单一酵母菌的作用更为显著；同时，本发明对于将所述真菌外源诱导子应用至红曲霉发酵过程进行了大量研究，对于诱导高产洛伐他汀的条件进行优化，发酵效果好，适合产业化应用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
以下以具体实施条件为例对本发明方法进行进一步说明。
实施例1
一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法，包括如下步骤：
S1.真菌外源诱导子的制备：将粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比2：7：3混合，混合培养1.5d后，3500rpm/min离心、无菌水洗涤2次，将混合酵母菌体研磨12min，3500rpm/min离心，所得上清液即制得的所述真菌外源诱导子；
S2.取步骤S1中获得的真菌外源诱导子0.8ml，加入开始发酵16h的红曲霉中，红曲霉发酵产洛伐他汀，发酵的时间总长为10.5d，收集洛伐他汀产物；
步骤S2中所述红曲霉的发酵培养基为淀粉50g/L，NaNO3 3g/L，酵母膏1g/L，K2HPO41g/L，MgSO4·7H2O 0.5g/L，KCl 0.5g/L，FeSO4·7H2O 0.01g/L，pH 5.5；发酵条件：将红曲霉种子液接种至上述发酵培养基中，接种量为8％，28℃、140r/min条件下发酵培养。
实施例2
与实施例1一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法的不同之处仅在于：步骤S1所述粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比1.5：8：3混合。
实施例3
与实施例1一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法的不同之处仅在于：步骤S1所述粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比2：8：3混合。
实施例4
与实施例1一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法的不同之处仅在于：步骤S1所述粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比1.5：6：3混合。
实施例5
与实施例1一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法的不同之处仅在于：步骤S1所述粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比2：6：3混合。
实施例6
一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法，包括如下步骤：
S1.真菌外源诱导子的制备：将粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比2：7：3混合，混合培养1d后，3500rpm/min离心、无菌水洗涤2次，将混合酵母菌体研磨15min，3500rpm/min离心，所得上清液即制得的所述真菌外源诱导子；
S2.取步骤S1中获得的真菌外源诱导子1ml，加入开始发酵24h的红曲霉中，红曲霉发酵产洛伐他汀，发酵的时间总长为11d，收集洛伐他汀产物；
步骤S2中所述红曲霉的发酵培养基为葡萄糖60g/L，NaNO3 3g/L，酵母膏1g/L，K2HPO4 1g/L，MgSO4·7H2O 0.5g/L，KCl 0.5g/L，FeSO4·7H2O 0.01g/L，pH 6.0；发酵条件：将红曲霉种子液接种至上述发酵培养基中，接种量为8％，28℃、140r/min条件下发酵培养。
对比例1
与实施例1一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法的不同之处仅在于：步骤S1所述粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比1:1:1混合。
对比例2
与实施例1一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法的不同之处仅在于：将步骤S1中所述面包酵母替换成酿酒酵母，所述粘红酵母、酿酒酵母、啤酒酵母按质量比2：7：3混合。其他步骤相同。
对比例3
与实施例1一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法的不同之处仅在于：步骤S1中混合培养的时间为2d，步骤S2中在红曲霉开始发酵的同时(即开始发酵0h的红曲霉中)加入所述真菌外源诱导子1.5ml。其他步骤相同。
将分别按照实施例1～6及对比例1～3方法生产的洛伐他汀进行含量测定，测定方法为：将研磨后的发酵液恢复至初始体积，调整pH 6.3，量取10mL发酵液，加入40ml甲醇，超声反应20min，50℃水浴2h，间歇振荡3-4次，3000rpm/min离心3min，取上清液，经0.45μm滤膜过滤，置于冰盒上待高效液相色谱法进行检测。此外，对红曲霉发酵的生物量进行测定，测定方法为：取一定体积(V)的发酵液于离心管中，8000rpm离心10min，弃上清；用去离子水洗涤菌体，重复上述离心一次；刮出菌体，置于已知恒重(M1)的平皿中，于50-60℃烘箱干燥约6h至恒重，称取干菌体及平皿合重(M2)；则生物量表示为：生物量(g/L)＝1000*V2/(M2-M1)。
结果如下表所示：
Figure BDA0001384653680000051
Figure BDA0001384653680000061
本发明方法以粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按一定质量比进行混合作为外源诱导子，三种酵母菌之间发酵产生的壳聚糖酶以及合成聚酮化合物增多，能够提高红曲霉发酵产洛伐他汀的含量，且比改变其中任意酵母菌种类制成的混合菌或单一酵母菌的作用更为显著；同时，本发明对于将所述真菌外源诱导子应用至红曲霉发酵过程进行了大量研究，根据红曲霉的生长特性和所述真菌外源诱导子对红曲霉发酵过程的影响，以及洛伐他汀的合成与菌体生长之间存在的生长偶联关系，对诱导高产洛伐他汀的条件进行优化，发酵效果好，适合产业化应用。
将实施例1的液态小型发酵体系进行红曲霉发酵中试放大实验：在100L发酵罐体系中，采用分段式降温0～24h为30℃，之后每隔24h降低1℃，72h以后一直维持在28℃和分段式变速0～48h转速设为140r/min，之后每24h转速提高20r/min，即96h后维持180r/min恒定，发酵14d，洛伐他汀的产量最高可达1538mg/L。
以上详细描述了本发明的实施，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1. 真菌外源诱导子的制备：将粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比1.5~2：6~8：3混合，混合培养1~1.5d后，离心、无菌水洗涤，将混合酵母菌体研磨，离心，所得上清液即制得的所述真菌外源诱导子；
S2. 将步骤S1获得的真菌外源诱导子加入正在发酵的红曲霉中，在所述红曲霉开始发酵的第16~24h添加所述真菌外源诱导子，红曲霉发酵产洛伐他汀。
2.根据权利要求1所述的一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法，其特征在于，步骤S1所述粘红酵母、面包酵母、啤酒酵母按质量比2：7：3混合。
3.根据权利要求1所述的一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法，其特征在于，步骤S1所述混合培养的时间为1.5d。
4.根据权利要求1所述的一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法，其特征在于，所述真菌外源诱导子的添加量为0.6~1ml。
5.根据权利要求1所述的一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法，其特征在于，所述红曲霉发酵的时间总长为10~11d。
6. 根据权利要求1所述的一种利用真菌外源诱导子提高红曲霉发酵产洛伐他汀含量的方法，其特征在于，所述红曲霉的发酵培养基为淀粉 50 g/L，NaNO3 3 g/L，酵母膏 1 g/L，K2HPO4 1 g/L，MgSO4·7H2O 0.5 g/L， KCl 0.5 g/L，FeSO4·7H2O 0.01 g/L，pH 5.5；发酵条件：将红曲霉种子液接种至上述发酵培养基中，接种量为8%，28℃、140r/min条件下发酵培养。
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Applicant after: Hangzhou Shuangma Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 430075 B4 C001, Wuhan Institute of Biotechnology, 666 High-tech Avenue, Donghu Development Zone, Wuhan City, Hubei Province

Applicant before: WUHAN HUASHITE INDUSTRIAL BIOTECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd.

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Denomination of invention: A method of increasing lovastatin content by Monascus fermentation using fungal elicitors

Effective date of registration: 20210702

Granted publication date: 20210618

Pledgee: Zhejiang Tailong Commercial Bank Co.,Ltd. Hangzhou Jiande sub branch

Pledgor: Hangzhou Shuangma Biotechnology Co.,Ltd.

Registration number: Y2021330000769

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