CN107400053B - 一种二氟溴乙酸乙酯的绿色合成方法 - Google Patents

一种二氟溴乙酸乙酯的绿色合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种二氟溴乙酸乙酯的合成方法，以1,1‑二氟‑1,2‑二氯乙烷为起始原料，消去反应得1,1‑二氟‑2‑氯乙烯，再与溴加成得1,1‑二氟‑1,2‑二溴‑2‑氯乙烷，再进行消去反应得1,1‑二氟‑2‑溴‑2‑氯乙烯，再与溴加成得到1,1‑二氟‑1,2,2‑三溴‑2‑氯乙烷，然后经三氧化硫氧化，得1,1‑二氟‑1‑溴乙酰氯，最后与乙醇酯化，得到2,2‑二氟‑2‑溴乙酸乙酯。本发明的合成方法解决了废料1,1‑二氟‑1,2‑二氯乙烷（R132b）的回收利用问题，反应过程没有有机溶剂的使用，氧化步骤采用SO3氧化，不需高温高压或浓硫酸，增加了安全性、减少了废酸的排放，符合绿化生产要求，且产品收率较高，适合工业化生产。

Description

一种二氟溴乙酸乙酯的绿色合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种二氟溴乙酸乙酯的合成方法。
背景技术
二氟溴乙酸乙酯是抗肿瘤药吉西他滨的中间体，目前商业制造较普遍的方法是通过二氟溴乙酰卤与乙醇反应制备二氟溴乙酸乙酯。关键技术在于二氟溴乙酰卤的制备，目前，有报道的合成方法有以下几种：
Zhao Jingwei等人（Chinese Journal of Chemistry, 27（6），1163-1168；2009）报道了一种由1,1,2-三氟-1,2-二溴-2-氯乙烷在发烟硫酸和氧化汞催化下，制备二氟溴乙酰氟，继续与乙醇反应得到二氟溴乙酸乙酯的方法。此方法用到发烟硫酸，产生大量废水废酸，且氧化汞的使用对人体，水污染比较严重，水处理困难，且反应总收率不高，不利于工业化。
发明专利CN106397186中公开了一种由二氟溴乙腈为原料直接水解制得二氟溴乙酸乙酯的方法，虽然该方法避免了采用以往发烟硫酸，过氧化物或高压体系氧气氧化，能够避免产生大量废酸，减少生产过程卤化氢气体的排放，但是原料的获得需要剧毒的氰化亚铜，对人体和环境产生不良影响，且反应总收率不到60%。
发明专利CN 102746150 A中公开了以二氟一氯乙烷工艺中的高沸物在紫外光作用下，依次经氯化，溴化，然后在乙醇中通过氧气氧化得到二氟溴乙酸乙酯的方法，该工艺需要氯气，溴素，对人体危害较大，氧化过程用氧气氧化，危险系数高且对工业设备要求高。且收率不到70%，不适合工业化生产。
1,1-二氟-1,2-二氯乙烷是二氟乙烷氯化制备142b工艺中的高沸副产物，占3-5%的比例，目前，高物质在国内大都采用囤积或焚烧的方法来处理，这样不仅污染环境而且导致资源浪费。以1,1-二氟-1,2-二氯乙烷为起始原料制备二氟溴乙酸乙酯不仅使废物得到利用，减少其焚烧对环境的污染，而且以此为原料制备二氟溴乙酸乙酯的工艺解决了以往制备工艺的缺陷，符合绿色生产要求，收率高，适合工业化生产。
发明内容
针对目前二氟溴乙酸乙酯制备过程中安全性差、污染高的现状，本发明提供了一种污染小安全性高的二氟溴乙酸乙酯的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种二氟溴乙酸乙酯的合成方法，采用以下步骤：
（1）1,1-二氟-1,2-二氯乙烷在碱性条件下催化脱氯化氢，发生消去反应得1,1-二氟-2-氯乙烯；
（2）1,1-二氟-2-氯乙烯与溴加成，蒸馏产物得到1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷；
（3）1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷催化脱溴化氢，发生消去反应得1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯；
（4）1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯与溴加成，蒸馏产物得到1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷；
（5）1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷经三氧化硫氧化，得1,1-二氟-1-溴乙酰氯；
（6）1,1-二氟-1-溴乙酰氯与乙醇酯化，产物分离提纯得到2,2-二氟-2-溴乙酸乙酯。
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
步骤（1）和（3）中碱液的浓度为15-30%w.t.；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，乙酸钠，碳酸氢钠，磷酸二氢钠中的至少一种。
步骤（1）和（3）中催化剂为相转移催化剂；用量为1,1-二氟-1,2-二氯乙烷或1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷质量的1-3%；所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵(TEBA)，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵(TBAB)，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，18-冠醚-6和吡啶中的至少一种
步骤（2）中，反应温度为-5-25℃；烯烃先以速度0.1-0.3g/min通入4-8h，再以0.05-0.1g/min至反应结束。
步骤（3）中，1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷滴入碱液中，滴加速度为0.8-1.5g/min。
步骤（4）中，反应温度为0-15℃；烯烃通入速度为1-2 g/min。
步骤（5）中，三氧化硫与二氟三溴氯乙烷摩尔比为1.2-2.5:1。
步骤（5）中，三氧化硫滴加速度0.1-0.6g/min，滴加过程控制温度30-45℃，滴加完毕升温至70-120℃反应1-3h；尾气以10-30%氢氧化钠吸收。
步骤（6）中，反应温度为0-30℃；分离提纯步骤为水洗-精馏；水洗步骤为饱和亚硫酸钠溶液水洗，再饱和碳酸氢钠溶液水洗至中性；精馏为常压蒸馏，收集110-112℃的馏分。
本发明具有以下优点：本发明合成方法解决了废料1,1-二氟-1,2-二氯乙烷（R132b）的回收利用问题，反应过程没有有机溶剂的使用，氧化步骤采用SO3氧化，不需高温高压或浓硫酸，增加了安全性、减少了废酸的排放，符合绿化生产要求，且产品收率较高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
（1）高压反应器中加入80.0g1,1-二氟-1,2-二氯乙烷和237g质量浓度为20%的氢氧化钠溶液，以1.5g四丁基溴化铵为催化剂，常温搅拌，发生消去反应得1,1-二氟-2-氯乙烯；
（2）将上步产生的1,1-二氟-2-氯乙烯先以0.12 g/min的速度通入90.1g液溴中，反应约6h，再以0.06g/min速度通入至反应结束，反应过程中保持5 ℃，蒸馏得到1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷，纯度99.1%，以上两步收率93.4%；
（3）反应器中加入100g 30%氢氧化钠溶液和1.6g四丁基溴化铵，以1.0g/min的速度滴加96.9g 1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷反应，得1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯；
（4）上步产生的1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯以2g/min的速度通入58.7g液溴中，在10℃下反应，产物蒸馏，得到纯度为99.4%的1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷，以上两步收率为95.14%；
（5）将80.1g1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷加入带有恒压滴液漏斗，冷凝装置的250ml反应瓶中，控制瓶内温度40℃左右，开始以0.3g/min速度滴加37.9g三氧化硫；滴加完成，2h将温度由40℃升至120℃，将得到的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入酯化反应瓶中，尾气以10%氢氧化钠吸收；
（6）将上步产生的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入预先盛有15.0g乙醇的接收瓶进行酯化反应，将酯化反应瓶进行冰浴，控制温度5℃左右。反应完毕，将粗品经饱和亚硫酸钠溶液洗去溴素，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性；精馏，收集110-112℃的馏分，得到纯度99.5%的2,2-二氟-2-溴乙酸乙酯，以上两步收率为91.3%。
反应总收率为80.24%。
实施例2
（1）高压反应器中加入80.0g1,1-二氟-1,2-二氯乙烷和324g质量浓度为30%的乙酸钠溶液，以1.5g苄基三乙基氯化铵为催化剂，常温搅拌，发生消去反应得1,1-二氟-2-氯乙烯；
（2）将上步产生的1,1-二氟-2-氯乙烯先以0.1 g/min的速度通入91.0g液溴中，反应约7h，再以0.05g/min速度通入至反应结束，反应过程中保持-5 ℃，蒸馏得到1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷，纯度99.3%，以上两步收率95.4%；
（3）反应器中加入300 g 20 %乙酸钠溶液和1.8 g苄基三乙基氯化铵，以0.8 g/min的速度滴加94.6g 1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷反应，得1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯；
（4）上步产生的1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯以1g/min的速度通入57.1g液溴中，在8℃下反应，产物蒸馏，得到纯度为99.2%的1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷，以上两步收率为96.04%；
（5）将80.2 g1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷加入带有恒压滴液漏斗，冷凝装置的250ml反应瓶中，控制瓶内温度45℃左右，开始以0.3g/min速度滴加29.8g三氧化硫；4h将温度由45℃升至100℃，将得到的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入酯化反应瓶中，尾气以20%氢氧化钠吸收；
（6）将上步产生的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入预先盛有20.3g乙醇的接收瓶进行酯化反应，将酯化反应瓶进行冰浴，控制温度0℃左右。反应完毕，将粗品经饱和亚硫酸钠溶液洗去溴素，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性；精馏，收集110-112℃的馏分，得到纯度99.0%的2,2-二氟-2-溴乙酸乙酯，以上两步收率为92.3%。
反应总收率为84.57%。
实施例3
（1）高压反应器中加入80.5g1,1-二氟-1,2-二氯乙烷和190g质量浓度为25%的氢氧化钠溶液，以2.0g 18-冠醚-6为催化剂，常温搅拌，发生消去反应得1,1-二氟-2-氯乙烯；
（2）将上步产生的1,1-二氟-2-氯乙烯先以0.2 g/min的速度通入90.0g液溴中，反应约4h，再以0.07g/min速度通入至反应结束，反应过程中保持0 ℃，蒸馏得到1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷，纯度99.7%，以上两步收率94.2%；
（3）反应器中加入200 g 15 %氢氧化钠溶液和2.0 g18-冠醚-6，以1.2 g/min的速度滴加96.3 g 1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷反应，得1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯；
（4）上步产生的1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯以1.2 g/min的速度通入59.0g液溴中，在15℃下反应，产物蒸馏，得到纯度为99.2%的1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷，以上两步收率为94.6%；
（5）将80.0g1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷加入带有恒压滴液漏斗，冷凝装置的250ml反应瓶中，控制瓶内温度35℃左右，开始以0.6g/min速度滴加25.6g三氧化硫；3h将温度由35℃升至90℃，将得到的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入酯化反应瓶中，尾气以30%氢氧化钠吸收；
（6）将上步产生的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入预先盛有20.0g乙醇的接收瓶进行酯化反应，将酯化反应瓶进行冰浴，控制温度10℃左右。反应完毕，将粗品经饱和亚硫酸钠溶液洗去溴素，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性；精馏，收集110-112℃的馏分，得到纯度99.7%的2,2-二氟-2-溴乙酸乙酯，以上两步收率为91.3%。
反应总收率为81.4%。
实施例4
（1）高压反应器中加入80.0g1,1-二氟-1,2-二氯乙烷和217g质量浓度为30%的碳酸氢钠溶液，以2.0g 吡啶为催化剂，常温搅拌，发生消去反应得1,1-二氟-2-氯乙烯；
（2）将上步产生的1,1-二氟-2-氯乙烯先以0.3 g/min的速度通入90.0g液溴中，反应约3.5h，再以0.1g/min速度通入至反应结束，反应过程中保持0℃，蒸馏得到1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷，纯度99.2%，以上两步收率92.2%；
（3）反应器中加入100g 30 %氢氧化钠溶液和2.0 g18-冠醚-6，以1.2 g/min的速度滴加96.9 g 1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷反应，得1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯；
（4）上步产生的1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯以1.5 g/min的速度通入58.7g液溴中，在0℃下反应，产物蒸馏，得到纯度为99.2%的1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷，以上两步收率为96.4%；
（5）将80.0g 1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷加入带有恒压滴液漏斗，冷凝装置的250ml反应瓶中，控制瓶内温度30℃左右，开始以0.6g/min速度滴加22.9g三氧化硫；3h将温度由30℃升至70℃，将得到的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入酯化反应瓶中，尾气以20%氢氧化钠吸收；
（6）将上步产生的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入预先盛有20.0g乙醇的接收瓶进行酯化反应，将酯化反应瓶进行冰浴，控制温度30℃左右。反应完毕，将粗品经饱和亚硫酸钠溶液洗去溴素，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性；精馏，收集110-112℃的馏分，得到纯度99.5%的2,2-二氟-2-溴乙酸乙酯，以上两步收率为93.2%。
反应总收率为82.8%。

Claims (3)

1.一种二氟溴乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，采用以下步骤：
（1）高压反应器中加入80.0g 1,1-二氟-1,2-二氯乙烷和324g质量浓度为30%的乙酸钠溶液，以1.5g苄基三乙基氯化铵为催化剂，常温搅拌，发生消去反应得1,1-二氟-2-氯乙烯；
（2）将上步产生的1,1-二氟-2-氯乙烯先以0.1 g/min的速度通入91.0g液溴中，反应约7h，再以0.05g/min速度通入至反应结束，反应过程中保持-5 ℃，蒸馏得到1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷，纯度99.3%，以上两步收率95.4%；
（3）反应器中加入300 g 20 %乙酸钠溶液和1.8 g苄基三乙基氯化铵，以0.8 g/min的速度滴加94.6g 1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷反应，得1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯；
（4）上步产生的1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯以1g/min的速度通入57.1g液溴中，在8℃下反应，产物蒸馏，得到纯度为99.2%的1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷，以上两步收率为96.04%；
（5）将80.2 g1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷加入带有恒压滴液漏斗，冷凝装置的250ml反应瓶中，控制瓶内温度45℃左右，开始以0.3g/min速度滴加29.8g三氧化硫；4h将温度由45℃升至100℃，将得到的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入酯化反应瓶中，尾气以20%氢氧化钠吸收；
（6）将上步产生的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入预先盛有20.3g乙醇的接收瓶进行酯化反应，将酯化反应瓶进行冰浴，控制温度0℃左右；反应完毕，将粗品经饱和亚硫酸钠溶液洗去溴素，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性；精馏，收集110-112℃的馏分，得到纯度99.0%的2,2-二氟-2-溴乙酸乙酯，以上两步收率为92.3%。
2.一种二氟溴乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，采用以下步骤：
（1）高压反应器中加入80.5g 1,1-二氟-1,2-二氯乙烷和190g质量浓度为25%的氢氧化钠溶液，以2.0g 18-冠醚-6为催化剂，常温搅拌，发生消去反应得1,1-二氟-2-氯乙烯，以上两步收率94.2%；
（2）将上步产生的1,1-二氟-2-氯乙烯先以0.2 g/min的速度通入90.0g液溴中，反应约4h，再以0.07g/min速度通入至反应结束，反应过程中保持0 ℃，蒸馏得到1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷，纯度99.7%；
（3）反应器中加入200 g 15 %氢氧化钠溶液和2.0 g18-冠醚-6，以1.2 g/min的速度滴加96.3 g 1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷反应，得1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯；
（4）上步产生的1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯以1.2 g/min的速度通入59.0g液溴中，在15℃下反应，产物蒸馏，得到纯度为99.2%的1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷，以上两步收率为94.6%；
（5）将80.0g1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷加入带有恒压滴液漏斗，冷凝装置的250ml反应瓶中，控制瓶内温度35℃左右，开始以0.6g/min速度滴加25.6g三氧化硫；3h将温度由35℃升至90℃，将得到的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入酯化反应瓶中，尾气以30%氢氧化钠吸收；
（6）将上步产生的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入预先盛有20.0g乙醇的接收瓶进行酯化反应，将酯化反应瓶进行冰浴，控制温度10℃左右；反应完毕，将粗品经饱和亚硫酸钠溶液洗去溴素，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性；精馏，收集110-112℃的馏分，得到纯度99.7%的2,2-二氟-2-溴乙酸乙酯，以上两步收率为91.3%。
3.一种二氟溴乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，采用以下步骤：
（1）高压反应器中加入80.0g 1,1-二氟-1,2-二氯乙烷和217g质量浓度为30%的碳酸氢钠溶液，以2.0g 吡啶为催化剂，常温搅拌，发生消去反应得1,1-二氟-2-氯乙烯；
（2）将上步产生的1,1-二氟-2-氯乙烯先以0.3 g/min的速度通入90.0g液溴中，反应约3.5h，再以0.1g/min速度通入至反应结束，反应过程中保持0℃，蒸馏得到1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷，纯度99.2%，以上两步收率92.2%；
（3）反应器中加入100g 30 %氢氧化钠溶液和2.0 g18-冠醚-6，以1.2 g/min的速度滴加96.9 g 1,1-二氟-1,2-二溴-2-氯乙烷反应，得1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯，以上两步收率为96.4%；
（4）上步产生的1,1-二氟-2-溴-2-氯乙烯以1.5 g/min的速度通入58.7g液溴中，在0℃下反应，产物蒸馏，得到纯度为99.2%的1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷，以上两步收率为96.4%；
（5）将80.0g 1,1-二氟-1,2,2-三溴-2-氯乙烷加入带有恒压滴液漏斗，冷凝装置的250ml反应瓶中，控制瓶内温度30℃左右，开始以0.6g/min速度滴加22.9g三氧化硫；3h将温度由30℃升至70℃，将得到的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入酯化反应瓶中，尾气以20%氢氧化钠吸收；
（6）将上步产生的1,1-二氟-1-溴乙酰氯通入预先盛有20.0g乙醇的接收瓶进行酯化反应，将酯化反应瓶进行冰浴，控制温度30℃左右；反应完毕，将粗品经饱和亚硫酸钠溶液洗去溴素，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性；精馏，收集110-112℃的馏分，得到纯度99.5%的2,2-二氟-2-溴乙酸乙酯，以上两步收率为93.2%。
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