CN107236057B - 一种获得达肝素钠的降解方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种获得达肝素钠的降解方法，属于达肝素钠生产领域，其包括以下步骤：用水将肝素钠溶解后用盐酸调节pH成酸性，加入亚硝酸钠进行降解反应；然后调节降解反应液的pH至碱性，加入硼氢化钠进行反应，再使用盐酸调节pH，超滤；稀释后使用盐酸调节pH成酸性进行二次降解反应，反应后调节降解反应液的pH至碱性，然后加入硼氢化钠进行反应；过滤后使用盐酸调节pH，再使用紫外灯照射溶液并加入乙醇进行沉淀；将得到的沉淀物上柱层析，得到的洗脱液使用乙醇沉淀；湿固体脱水，干燥，得到达肝素钠成品。发明能有效利用降解过程调节自身分子量分布，减少分子量修饰步骤的损失，提高收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种获得达肝素钠的降解方法，能有效获得符合药典要求的达肝素钠成品，并使收率显著提高，属于达肝素钠的生产技术领域。
背景技术
肝素钠是临床上使用最多、最广泛的抗凝剂，在生物体内与蛋白的复合物形式出现。
但是肝素钠分子量较大，抗凝血效价高，在临床使用中有诸多缺点，如大出血，剂量不易控制，抗栓效果差等等。将肝素钠降解成达肝素钠等低分子肝素钠以后，伴随着分子量降低，同时也降低了抗凝血效价，提高了抗栓性能，使得达肝素钠这一类的低分子肝素钠获得了更优良的用药效果以及安全性能，所以达肝素钠是肝素产业的发展方向之一。
达肝素钠的生产难点在于：肝素钠被降解以后，无法直接形成符合药典要求的目标产品，降解物与目标产物分子量分布差异很大，必须要再经过较为苛刻的分子量修饰手段，去除掉大量不需要的分子量片段，才能获得目标产物，于此同时也影响了收率。目前国内普遍的生产方法为一次降解以后，再使用树脂吸附、柱层析、或者超滤等形式对降解物进行分子量修饰，以便获得满足药典要求的分子量分布。
表一
| 分子量 | ﹤3000 | 3000~8000 | ﹥8000 | |
| 肝素钠 | 16000~18000 | —— | —— | 接近100% |
| 使用1.4%（m/m）亚硝酸钠降解 | 7493 | 14.3% | 49.6% | 36% |
| 使用1.8%（m/m）亚硝酸钠降解 | 5500 | 25% | 53% | 22% |
| 药典规定 | 5600-6400 | ﹤13% | —— | 15~25% |
| 合理的产品 | 6050 | 11.5% | 66.5% | 22% |
（注：亚硝酸降解的%为亚硝酸钠与肝素钠的重量比）
从表一中可以明显看出使用较低浓度亚硝酸钠降解产物，转化为3000~8000之间比例明显要高于﹤3000的部分，但是继续增加亚硝酸钠的用量，3000~8000之间的增加量明显放缓，﹤3000的部分比例增加明显增多，所以使用一次降解的以后形成的降解物无法达到药典的规定，必须要通过柱层析、超滤等方式对分子量进行修饰，去除﹤3000和﹥8000部分的分子量片段，提高3000~8000的比例，才能形成较为合理的产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不会影响达肝素钠活性、质量稳定，收率高的肝素钠降解方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种获得达肝素钠的降解方法，其包括以下步骤：
（1）用水将肝素钠溶解得到肝素钠溶液；
（2）用盐酸调节肝素钠溶液的pH成酸性；
（3）加入亚硝酸钠进行降解反应；
（4）使用氢氧化钠调节降解反应液的pH至碱性，加入硼氢化钠进行反应；
（5）步骤（4）中的反应后过滤反应液，使用盐酸将滤液pH调节至弱碱性或中性；
（6）使用超滤膜对步骤（5）得到的溶液进行超滤；
（7）加纯化水稀释，再次使用盐酸调节稀释后的肝素钠溶液的pH成酸性，再加入亚硝酸钠进行二次降解反应；
（8）二次降解反应后使用氢氧化钠调节降解反应液的pH至碱性，然后加入硼氢化钠进行反应；
（9）步骤（8）中的反应后过滤反应液，使用盐酸将滤液pH调节至弱碱性或中性，使用紫外灯照射溶液，再加入乙醇进行沉淀；
（10）将得到的沉淀物上柱层析去除多余分子量片段，得到的洗脱液使用乙醇沉淀；
（11）沉淀后后得到的湿固体脱水，干燥，得到达肝素钠成品。
步骤（1）中的肝素钠溶液的质量浓度优选为5%~15%。
在步骤（2）中优选用盐酸调节肝素钠溶液的pH值为2.5～5.5，调节反应时间为2~6h。
在步骤（3）中，优选的亚硝酸钠用量为肝素钠的重量的1%~3%，反应时间为2～6h。
步骤（4）中，使用氢氧化钠调节降解反应液的pH值优选为9.0～11.0；硼氢化钠用量为步骤（3）中亚硝酸钠质量的20%~40%，加入硼氢化钠反应的温度为25~30℃，反应时间为12～20h。
在步骤（5）中，使用盐酸将滤液pH调节至7.0~7.5。
在步骤（6）中，优选使用3000Da的超滤膜；超滤以后溶液的体积优选减少30%~70%。实验发现，在降解过程插入超滤步骤能够有效减少降解溶液的硫酸根与小分子片段。
在步骤（7）中，加纯化水稀释至步骤（1）的肝素钠溶液的体积，用盐酸调节稀释后的肝素钠溶液的pH值为2.5～5.5，调节反应时间为2~6h；二次降解反应时间为2～6h；亚硝酸钠的使用量为肝素钠质量的0.25%~0.5%。本法将降解过程变为两次降解，实验发现能够有效增加3000~8000分子段的比例。
在步骤（8）中，使用氢氧化钠调节降解反应液的pH值优选为9.0～11.0；硼氢化钠用量为步骤（7）中亚硝酸钠质量的20%~40%，加入硼氢化钠反应的温度为25~30℃，反应时间为12～20h。
在步骤（9）中，优选使用盐酸将滤液pH调节至7.0~7.5；使用紫外灯照射溶液0.2～1.0h；乙醇的加入量为溶液体积的0.9～1.1倍，沉淀温度控制在15~25℃。
在步骤（10）中，层析柱的层析填料采用DEAE琼脂糖凝胶，使用200~500mmol/l氯化钠溶液洗涤，再用0.8~1.5mol/L氯化钠溶液洗脱；沉淀所需乙醇的加入量为洗脱液体积的0.9～1.1倍，沉淀温度控制在15~25℃。
本发明提供了一种更具体的获得达肝素钠的降解方法，它详细包括以下步骤：
（1）用水将肝素钠溶解，溶液浓度5%~15%；
（2）用盐酸调节肝素钠溶液的pH成酸性，pH调节至2.5~5.5，反应时间2~6h；
（3）加入亚硝酸钠进行降解反应，亚硝酸钠用量为肝素钠的重量的1%~3%；
（4）使用氢氧化钠调节降解反应液的pH至碱性，pH调节至9.0~11.0，加入硼氢化钠进行反应，硼氢化钠用量为亚硝酸钠用量的20%~40%，反应温度25~30℃，反应时间12~20h；
（5）反应后过滤反应液，使用盐酸将滤液pH调节至7.0~7.5；
（6）使用超滤膜对步骤（5）得到的溶液进行超滤；
（7）加纯化水稀释至肝素钠溶料体积，再次使用盐酸调节稀释后的肝素钠溶液的pH成酸性，反应条件同（2），加入亚硝酸钠进行二次降解反应，亚硝酸用量为肝素钠重量的0.25%~0.5%；
（8）二次降解反应后使用氢氧化钠调节降解反应液的pH至碱性，加入硼氢化钠进行反应条件条件同（4）；
（9）反应后过滤反应液，使用盐酸将滤液pH调节至7.0~7.5，使用紫外灯照射溶液，照射时间0.2~1h，再加入溶液体积0.9～1.1倍的乙醇，沉淀温度控制15~25℃进行沉淀；
（10）将得到的沉淀物上柱层析去除多余分子量片段，层析填料采用DEAE琼脂糖凝胶，使用200~500mmol/l氯化钠溶液洗涤，在用0.8~1.5mol/L氯化钠溶液洗脱，洗脱液使用乙醇沉淀；
（11）沉淀后后得到的湿固体脱水，干燥，得到达肝素钠成品。
研究发现，在降解过程中，去除降解产生的硫酸根基团以及一些小分子片段，能够有利于降解反应形成更多的3000~8000部分。使用本发明的降解方法，能够大大提高3000~8000部分，减少后续修饰所需去除的无用分子量片段比例，提高生产收率。
本发明找到方法解决了一次降解中3000~8000分子段的比例偏低的原因，将一次降解变成变成分步降解，在第一次降解完成以后，插入超滤过程，去除第一次降解形成的大量硫酸根和小分子片段，为第二次降解形成了良好的反应环境，促使第二次降解形成更多的3000~8000分子量片段。使用本发明降解形成的降解产物，3000~8000分子量片段比例非常高，能够有效的减少后续分子量修饰步骤去除无用片段比例，提高收率，使质量收率从50~60%提升至68%以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：
本实施例获得达肝素钠降解方法方法按照以下步骤进行：
（1）称取5kg肝素钠，加入纯化水溶解至100L；
（2）用盐酸调节肝素钠溶液的pH成酸性，pH调节至3.0，反应时间3h；
（3）加入亚硝酸钠进行降解反应，亚硝酸钠用量为50g；
（4）使用氢氧化钠调节降解反应液的pH至10.0，加入硼氢化钠进行反应，硼氢化钠用量为亚硝酸钠用量的20%，反应溶液保温25~30℃，反应时间12h；
（5）反应后过滤反应液，使用盐酸将滤液pH调节至7.0~7.5；
（6）使用超滤膜对步骤（5）得到的溶液进行超滤，超滤至体积60L；
（7）加纯化水稀释，使总体积为100L，再次使用盐酸调节稀释后的肝素钠溶液pH=3.0，加入亚硝酸钠进行二次降解反应，亚硝酸用量为25g；
（8）二次降解反应后使用氢氧化钠调节降解反应液的pH至10.0，加入硼氢化钠用量为亚硝酸用量的20%，反应溶液保卫25~30℃，反应时间12h；
（9）反应后过滤反应液，使用盐酸将滤液pH调节至7.0~7.5，使用紫外灯照射溶液，照射时间0.5h，加入100L乙醇沉淀，沉淀温度控制15~25℃进行沉淀；
（10）将得到的沉淀物上柱层析去除多余分子量片段，层析填料采用DEAE琼脂糖凝胶，使用200mmol/l氯化钠溶液洗涤，在用1.5mol/L氯化钠溶液洗脱，洗脱液使用乙醇沉淀；
（11）沉淀后后得到的湿固体脱水，干燥，得到达肝素钠成品3.46kg。
经检测得到的产品的主要指标如下：
分子量分布：
| 分子量 | ﹤3000 | 3000~8000 | ﹥8000 |
| 6112 | 10.7% | 65.9% | 23.4% |
分子量分布完全符合药典要求，质量收率69.2%。
实施例2：
本实施例获得达肝素钠降解方法方法按照以下步骤进行：
1）称取10kg肝素钠，加入纯化水溶解至100L；
（2）用盐酸调节肝素钠溶液的pH成酸性，pH调节至3.5，反应时间4h；
（3）加入亚硝酸钠进行降解反应，亚硝酸钠用量为150g；
（4）使用氢氧化钠调节降解反应液的pH至10.5，加入硼氢化钠进行反应，硼氢化钠用量为亚硝酸钠用量的20%，反应溶液保温25~30℃，反应时间20h；
（5）反应后过滤反应液，使用盐酸将滤液pH调节至7.0~7.5；
（6）使用超滤膜对步骤（5）得到的溶液进行超滤，超滤至体积50L；
（7）加纯化水稀释，使总体积为100L，再次使用盐酸调节稀释后的肝素钠溶液pH=3.5，加入亚硝酸钠进行二次降解反应，亚硝酸用量为25g；
（8）二次降解反应后使用氢氧化钠调节降解反应液的pH至10.5，加入硼氢化钠用量为亚硝酸用量的20%，反应溶液保卫25~30℃，反应时间20h；
（9）反应后过滤反应液，使用盐酸将滤液pH调节至7.0~7.5，使用紫外灯照射溶液，照射时间0.5h，加入90L乙醇沉淀，沉淀温度控制15~25℃进行沉淀；
（10）将得到的沉淀物上柱层析去除多余分子量片段，层析填料采用DEAE琼脂糖凝胶，使用200mmol/l氯化钠溶液洗涤，在用1.5mol/L氯化钠溶液洗脱，洗脱液使用乙醇沉淀；
（11）沉淀后后得到的湿固体脱水，干燥，得到达肝素钠成品7.1kg。
经检测得到的产品的主要指标如下：
分子量分布：
| 分子量 | ﹤3000 | 3000~8000 | ﹥8000 |
| 6010 | 11.8% | 66.4% | 21.8% |
分子量分布完全符合药典要求，质量收率71.0%。
有以上具体实施例可知，通过本发明方法降解生成的达肝素钠，分子量分布完全符合药典要求，特别是分子量的各分布段比例适中，且收率较一般降解方法有很大提高。
在本发明的其它实施例中，步骤（6）中，使用3000Da的超滤膜超滤，总体积减少量可以是30%~70%之间的一个合适数值；
在本发明的其它实施例中，步骤（7）中，第二次降解，亚硝酸钠的加量可以是0.2%~0.5%（m/m）之间的一个合适数值。
Claims (10)
1.一种获得达肝素钠的降解方法，其特征在于，其包括以下步骤：
（1）用水将肝素钠溶解得到肝素钠溶液；
（2）用盐酸调节肝素钠溶液的pH成酸性；
（3）加入亚硝酸钠进行降解反应，亚硝酸钠用量为肝素钠的重量的1%~3%；
（4）使用氢氧化钠调节降解反应液的pH至碱性，加入硼氢化钠进行反应；
（5）步骤（4）中的反应后过滤反应液，使用盐酸将滤液pH调节至弱碱性或中性；
（6）使用超滤膜对步骤（5）得到的溶液进行超滤；
（7）加纯化水稀释，再次使用盐酸调节稀释后的肝素钠溶液的pH值为2.5～5.5，再加入亚硝酸钠进行二次降解反应，亚硝酸钠的使用量为肝素钠质量的0.25%~0.5%；
（8）二次降解反应后使用氢氧化钠调节降解反应液的pH至碱性，然后加入硼氢化钠进行反应；
（9）步骤（8）中的反应后过滤反应液，使用盐酸将滤液pH调节至弱碱性或中性，使用紫外灯照射溶液，再加入乙醇进行沉淀；
（10）将得到的沉淀物上柱层析去除多余分子量片段，得到的洗脱液使用乙醇沉淀，层析柱的层析填料采用DEAE琼脂糖凝胶；
（11）沉淀后得到的湿固体脱水，干燥，得到达肝素钠成品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）中的肝素钠溶液的质量浓度为5%~15%；步骤（2）中用盐酸调节肝素钠溶液的pH值为2.5～5.5，调节反应时间为2~6h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（3）中，反应时间为2～6h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（4）中，使用氢氧化钠调节降解反应液的pH值为9.0～11.0；硼氢化钠用量为步骤（3）中亚硝酸钠质量的20%~40%，加入硼氢化钠反应的温度为25~30℃，反应时间为12～20h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（5）中，使用盐酸将滤液pH调节至7.0~7.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（6）中，使用3000Da的超滤膜；超滤以后溶液的体积减少30%~70%。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（7）中，加纯化水稀释至步骤（1）的肝素钠溶液的体积，二次降解反应时间为2~6h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（8）中，使用氢氧化钠调节降解反应液的pH值为9.0～11.0；硼氢化钠用量为步骤（7）中亚硝酸钠质量的20%~40%，加入硼氢化钠反应的温度为25~30℃，反应时间为12～20h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（9）中，使用盐酸将滤液pH调节至7.0~7.5；使用紫外灯照射溶液0.2～1.0h；乙醇的加入量为溶液体积的0.9～1.1倍，沉淀温度控制在15~25℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤（10）中，使用200~500mmol/l氯化钠溶液洗涤，再用0.8~1.5mol/L氯化钠溶液洗脱；沉淀所需乙醇的加入量为洗脱液体积的0.9～1.1倍，沉淀温度控制在15~25℃。
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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Inventor after: Tang Yongqun Inventor after: Huang Xiwei Inventor after: Wang Chunhua Inventor after: Qin Chuan Inventor after: Tian Xinxin Inventor before: Tang Yongqun Inventor before: Huang Xiwei Inventor before: Wang Chunhua Inventor before: Gao Yuan |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
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Effective date of registration: 20180920 Address after: 210061 16 Xuefu Road, hi tech Zone, Nanjing, Jiangsu Applicant after: Nanjing King-friend Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd. Applicant after: Jian Jin Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 210032 16 Xuefu Road, hi tech Zone, Nanjing, Jiangsu Applicant before: Nanjing King-friend Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| GR01 | Patent grant | ||
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