CN104804110B - 一种高纯度那屈肝素钙 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及肝素类药物技术领域,具体为一种高纯度那屈肝素钙。本发明通过脱钠、裂解、还原‑转钙、紫外光照射、萃取‑超滤、醇沉‑打浆、离心‑干燥制备高纯度的那屈肝素钙。向肝素钠溶液中加入强酸型阳离子交换树脂,一方面可使肝素钠溶液达到一定的pH范围,另一方面可以通过离子交换和过滤除去肝素钠溶液中约1/3的钠离子,从而降低后期转钙的负担。用氧化钙替代氢氧化钠来中和反应液,可减少反应液中钠离子的引入量,硼氢化钠与过量的氯化钙同时加入反应液中并进行适当时长的搅拌,可获得更好的转钙效果。用紫外光照射初料液,可去除绝大部分的N‑NO杂质,使N‑NO的含量达到最严格的EP要求。
Description
技术领域
本发明涉及肝素类药物技术领域,尤其涉及一种纯度高、分子量分布范围窄的那屈肝素钙。
背景技术
肝素是从哺乳动物组织(如小肠粘膜、肺、肝脏)中提取的一种硫酸化的糖胺聚糖类化合物,从发现至今已有近百年历史,其分子量从3KD-30KD不等,分子结构极其复杂,较长时间内无法人工合成,并且目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能用于临床治疗。
肝素系列药物主要用于预防和治疗深部静脉血栓和血液透析抗凝、手术后抗凝等,也用于急性冠状动脉综合症和缺血性脑血栓的预防与治疗,此外还广泛应用于妇产科、儿科、呼吸科、肿瘤和烧伤科等。
二十世纪八十年代中期,欧洲首先开发出低分子肝素(LMWH),低分子肝素比普通肝素具有更高的抗Xa因子/抗Ⅱa因子效价比,因而能大大减少抗血栓过程中造成的出血倾向。目前,低分子肝素在临床上得到了更广泛的应用,2012年全球肝素类药物的销售额约为97亿美元,其中75%以上是低分子肝素产品。低分子肝素产品包括钠盐和钙盐两种形式,不同的工艺所制备的低分子肝素,在临床上不可互相替代。
现今,国内已上市的低分子肝素基本没有分级,只能满足欧洲药典低分子肝素通则的要求,质量标准较低,其质量标准如下:重均分子量<8000,且分子量小于8000的级分不超过总量的60%;抗Xa因子效价≥70IU/mg,抗Xa因子和抗IIa因子效价比≥1.5,钙盐中的钙含量为9.5-11.5%,杂质含量如氯离子、游离硫酸盐、乙醇、亚硝酸盐、硼、N-NO等,均无明确要求。低分子肝素钙经过工艺改进、并参照EP进行质量标准提高后,可升级为那屈肝素钙。
发明内容
本发明针对现有的低分子肝素钙质量标准较低,且难于获得高纯度那屈肝素钙的问题,提供一种杂质少、纯度高,分子量分布范围窄,抗Xa因子/抗Ⅱa因子效价比高的那屈肝素钙。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案。
一种高纯度那屈肝素钙,所述高纯度那屈肝素钙的重均分子量为3800~4800,分子量小于2000的级分占≤13%,分子量2000-4000的级分占40-55%,分子量2000-8000的级分占80-95%,钙含量为10.0-11.0%;高纯度那屈肝素钙中的杂质,氯离子≤0.1%,钠≤0.1%,游离硫酸盐≤0.5%,乙醇≤0.5%,亚硝酸盐≤5ppm,硼≤1ppm,N-NO≤0.25ppm。
所述高纯度那屈肝素钙由以下步骤制备:
S1、向质量百分浓度为9-11%的肝素钠溶液中加入强酸型阳离子交换树脂,调节肝素钠水溶液的pH至2-2.5,然后过滤得到滤液。
优选的,使用800目的滤布进行过滤。
S2、向滤液中加入质量百分浓度为20-30%的亚硝酸钠溶液,然后在室温下搅拌1-4h,得到反应液;亚硝酸钠的质量为原肝素钠的质量的2-3%。
优选的,向滤液中加入亚硝酸钠溶液后在室温下搅拌1h,得到反应液。
S3、用氧化钙中和反应液,然后分别向反应液中加入硼氢化钠和氯化钙,在室温下搅拌15-20h,再用盐酸中和反应液,得到初料液;所述硼氢化钠的质量为原肝素钠的质量的1-2%,所述氯化钙的质量为原肝素钠的质量的2-3倍。
S4、然后用紫外光照射初料液10-60min。
优选的,用紫外光照射初料液60min。
S5、先用正丁醇萃取初料液,然后对初料液进行超滤直至透过液的电导率≤450μs/cm,得到超滤液;接着按肝素钠的投料量计算将超滤液浓缩至4.5-8L/Kg,得浓缩超滤液。
优选的,上述步骤S5,先向初料液中加入正丁醇并搅拌10min,静置后弃去上层清液,所述正丁醇的用量按肝素钠的投料量计算为2-3L/Kg;接着再用等量正丁醇萃取初料液2遍,静置后弃去上层清液,然后再超滤初料液。
优选的,使用截留分子量为3KD的超滤膜对初料液进行超滤,弃去透过液并持续补加质量百分浓度为4%的氯化钙溶液,持续超滤3-5h,然后静置2h,接着再持续补加纯化水进行超滤直至透过液的电导率≤450μs/cm。
S6、将浓缩超滤液加入到3.5-5倍体积的乙醇中沉淀,然后静置使固液分层并除去上层清液,得到料液;接着向料液中加入0.3-1倍体积的无水乙醇并搅拌0.5-5h,得到乙醇料液。
S7、对乙醇料液进行离心,使乙醇料液中的固液分离,所得固体物即为那屈肝素钙湿品,经干燥后制得那屈肝素钙成品。
优选的,先对乙醇料液离心使固液分离,接着用80-95%的乙醇淋洗固体物,然后再次离心,所得固体物即为那屈肝素钙湿品。
干燥那屈肝素钙湿品时,在真空度大于或等于-0.09MPa的条件下,在常温下干燥2-10h,然后再分别在30℃、45℃、60℃、80℃中干燥1-15h。
优选的,干燥那屈肝素钙湿品时,在常温下干燥2-10h,然后分别在30℃、45℃、60℃下干燥1-5h,接着再在80℃中干燥1-15h。更优选的,在常温下干燥2-10h,然后分别在30℃、45℃、60℃下干燥1-3h,接着再在80℃中干燥7-10h。
与现有低分子肝素钙相比,本发明的有益效果是得到一种高纯度那屈肝素钙:本发明通过脱钠、裂解、还原-转钙、紫外光照射、萃取-超滤、醇沉-打浆、离心-干燥制备高纯度的那屈肝素钙。向肝素钠溶液中加入强酸型阳离子交换树脂,一方面可使肝素钠溶液达到一定的pH范围,另一方面可以通过离子交换和过滤除去肝素钠溶液中约1/3的钠离子,从而降低后期转钙的负担。用氧化钙替代氢氧化钠来中和反应液,可减少反应液中钠离子的引入量,硼氢化钠与过量的氯化钙同时加入反应液中并进行适当时长的搅拌,可获得更好的转钙效果。用紫外光照射初料液,可去除绝大部分的N-NO杂质,使N-NO的含量达到最严格的EP要求。用正丁醇萃取初料液,可除去一些大分子杂质及一些分子量大于8000的未降解肝素钠,使分子量的分布范围更窄。初料液用截留分子量为3KD的超滤膜进行超滤并持续补加氯化钙,可使钠盐更彻底地转变成钙盐;接着持续补加纯化水,可以实现产品脱盐,去除过量的游离钙离子及其它无机离子,如氯离子、钠离子、亚硝酸根离子、硫酸根离子、偏硼酸根离子等,并且还可除去一些分子量小于2000的小分子肝素寡糖,使分子量的分布范围更窄。通过控制乙醇与料液的体积比、打浆乙醇的用量、淋洗乙醇的浓度和用量、干燥过程阶段升温等,可有效去除产品中残留的乙醇溶剂,使产品中的乙醇含量降至0.5%以下。
附图说明
图1为本发明所述的高纯度那屈肝素钙的制备流程图;
图2为实施例1-3制备的高纯度那屈肝素钙的二糖结构分析图;
图3为实施例1-3制备的高纯度那屈肝素钙的四糖结构分析图;
图4为实施例1-3制备的高纯度那屈肝素钙的六糖结构分析图;
图5为实施例1制备的高纯度那屈肝素钙的核磁共振碳谱;
图6为EP标准品(那屈肝素钙)的核磁共振碳谱。
具体实施方式
为了更充分理解本发明的技术内容,下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步介绍和说明。
本发明提供一种高纯度那屈肝素钙,所述高纯度那屈肝素钙的制备方法依次包括脱钠、裂解、还原-转钙、紫外光照射、萃取-超滤、醇沉-打浆、离心-干燥这几个步骤,如图1所示。具体的制备方法如下实施例1-3所述。
实施例1
本实施例提供一种高纯度那屈肝素钙,制备所述高纯度那屈肝素钙的具体步骤如下:
(1)脱钠
用8kg水溶解1kg肝素钠,形成质量百分浓度为11%的肝素钠溶液,然后向肝素钠溶液中加入强酸型阳离子交换树脂,通过强酸型阳离子交换树脂调节肝素钠溶液的pH至2.03,然后使用800目的滤布进行过滤,得到滤液。
(2)裂解
向上述滤液中加入质量百分浓度为21.2%的亚硝酸钠溶液(21.5g亚硝酸钠溶于80mL水中,所配制的亚硝酸钠溶液全部投入滤液中),然后在室温下搅拌4h,得到反应液。
(3)还原-转钙
将氧化钙加入上述反应液,中和反应液,然后分别向反应液中加入10g硼氢化钠和2kg氯化钙,在室温下搅拌15h,再用盐酸中和,得到初料液。
(4)紫外光照射
用蠕动泵将初料液打入管式紫外照射器中,用紫外光照射初料液10min。
(5)萃取-超滤
向上述初料液中加入2L正丁醇并搅拌10min,然后静置20min使水相-有机相分层,弃去上层清液。再分别用2L正丁醇萃取初料液2遍,弃去上层清液。
将经萃取后的初料液转入超滤罐中,使用截留分子量为3KD的超滤膜对初料液进行超滤,弃去透过液并持续补加质量百分浓度为4%的氯化钙溶液,持续超滤5h,然后静置2h,接着再持续补加纯化水进行超滤直至透过液的电导率≤450μs/cm,得超滤液。
接着将超滤液浓缩至8L(按肝素钠的投料量计算将超滤液浓缩至8L/Kg),得浓缩超滤液。
(6)醇沉-打浆
将上述的浓缩超滤液加入到3.5倍体积的无水乙醇(28L)中进行沉淀,然后静置使固液分层并除去上层清液,得到料液。
接着向料液中加入0.3倍体积的无水乙醇并搅拌0.5h,得到乙醇料液。
(7)离心-干燥
对上述的乙醇料液进行离心使固液分离,接着用2L、80%的乙醇淋洗固体物,然后再次离心,所得固体物即为那屈肝素钙湿品。
控制真空度≥-0.09MPa的条件下,先将上述那屈肝素钙湿品置于常温下干燥2h,再依次在30℃下干燥3h,在45℃下干燥2h,在60℃下干燥1h,在80℃下干燥10h,制得732g高纯度的那屈肝素钙。
实施例2
本实施例提供一种高纯度那屈肝素钙,制备所述高纯度那屈肝素钙的具体步骤如下:
(1)脱钠
用10kg水溶解1kg肝素钠,形成质量百分浓度为9%的肝素钠溶液,然后向肝素钠溶液中加入强酸型阳离子交换树脂,通过强酸型阳离子交换树脂调节肝素钠溶液的pH至2.5,然后使用800目的滤布进行过滤,得到滤液。
(2)裂解
向上述滤液中加入质量百分浓度为22.6%的亚硝酸钠溶液(29.2g亚硝酸钠溶于100mL水中,所配制的亚硝酸钠溶液全部投入滤液中),然后在室温下搅拌1h,得到反应液。
(3)还原-转钙
将氧化钙加入上述反应液中,中和反应液,然后分别向反应液中加入20g硼氢化钠和3kg氯化钙,在室温下搅拌20h,得到初料液。
(4)紫外光照射
用蠕动泵将初料液打入管式紫外照射器中,用紫外光照射初料液60min。
(5)萃取-超滤
向上述初料液加入3L正丁醇并搅拌10min,然后静置20min使水相-有机相分层,弃去上层清液。再分别用3L的正丁醇萃取初料液2遍,弃去上层清液。
将经萃取后的初料液转入超滤罐中,使用截留分子量为3KD的超滤膜对初料液进行超滤,弃去透过液并持续补加质量百分浓度为4%的氯化钙溶液,持续超滤3h,然后静置2h,接着再持续补加纯化水进行超滤直至透过液的电导率≤450μs/cm,得超滤液。
接着将超滤液浓缩至4.7L(按肝素钠的投料量计算将超滤液浓缩至4.7L/Kg),得浓缩超滤液。
(6)醇沉-打浆
将上述的浓缩超滤液加入到5倍体积的无水乙醇(23.5L)中进行沉淀,然后静置使固液分层并除去上层清液,得到料液。
接着向料液中加入1倍体积的无水乙醇并搅拌0.5h,得到乙醇料液。
(7)离心-干燥
对上述的乙醇料液进行离心使固液分离,接着用5L、95%的乙醇淋洗固体物,然后再次离心,所得固体物即为那屈肝素钙湿品。
控制真空度≥-0.09MPa的条件下,先将上述那屈肝素钙湿品置于常温下干燥4h,再依次在30℃下干燥3h,在45℃下干燥2h,在60℃下干燥2h,在80℃下干燥7h,制得667g高纯度的那屈肝素钙。
实施例3
本实施例提供一种高纯度那屈肝素钙,制备所述高纯度那屈肝素钙的具体步骤如下:
(1)脱钠
用27kg水溶解3kg肝素钠,形成质量百分浓度为10%的肝素钠溶液,然后向肝素钠溶液中加入强酸型阳离子交换树脂,通过强酸型阳离子交换树脂调节肝素钠溶液的pH至2.4,然后使用800目的滤布进行过滤,得到滤液。
(2)裂解
向上述滤液中加入质量百分浓度为20.2%的亚硝酸钠溶液(75.8g亚硝酸钠溶于300mL水中,所配制的亚硝酸钠溶液全部投入滤液中),然后在室温下搅拌2h,得到反应液。
(3)还原-转钙
将氧化钙加入上述反应液,中和反应液,然后分别向反应液中加入52g硼氢化钠和8kg氯化钙,在室温下搅拌15h,得到初料液。
(4)紫外光照射
用蠕动泵将初料液打入管式紫外照射器中,用紫外光照射初料液25min。
(5)萃取-超滤
向上述初料液加入9L正丁醇并搅拌10min,然后静置20min使水相-有机相分层,弃去上层清液。再分别用9L的正丁醇萃取初料液2遍,弃去上层清液。
将经萃取后的初料液转入超滤罐中,使用截留分子量为3KD的超滤膜对初料液进行超滤,弃去透过液并持续补加质量百分浓度为4%的氯化钙溶液,持续超滤5h,然后静置2h,接着再持续补加纯化水进行超滤直至透过液的电导率≤450μs/cm,得超滤液。
接着将超滤液浓缩至20.1L(按肝素钠的投料量计算将超滤液浓缩至6.7L/Kg),得浓缩超滤液。
(6)醇沉-打浆
将上述的浓缩超滤液加入到4倍体积的无水乙醇(80.4L)中进行沉淀,然后静置分层并除去上层清液,得到料液。
接着向料液中加入0.5倍体积的无水乙醇并搅拌5h,得到乙醇料液。
(7)离心-干燥
对上述的乙醇料液进行离心使固液分离,接着用10L、85%的乙醇淋洗固体物,然后再次离心,所得固体物即为那屈肝素钙湿品。
控制真空度≥-0.09MPa的条件下,将上述那屈肝素钙湿品先置于常温下干燥9h,再依次在30℃下干燥3h,在45℃下干燥3h,在60℃下干燥3h,在80℃下干燥8h,制得2063g高纯度的那屈素钙。
在其它实施方案中,进行裂解步骤时,向滤液中加入的亚硝酸钠溶液的质量百分浓度还可以是20-30%,所投加的亚硝酸钠的质量还可以是原肝素钠的质量的2-3%。对超滤液进行浓缩时,还可以按肝素钠的投料量计算将超滤液浓缩至4.5-8L/Kg。对那屈肝素钙湿品进行干燥的时间和温度还可以是:在常温下干燥2-10h,然后分别在30℃、45℃、60℃下干燥1-5h,接着再在80℃中干燥1-15h。
实验1(实施例一的对比实验)
本实验和实施例一进行了对比,肝素钠用量为100g,实验步骤和实施例一基本相同,依次包括脱钠、裂解、还原-转钙、紫外光照射、萃取-超滤、醇沉-打浆、离心-干燥这几个步骤。本实验不同之处在于,亚硝酸钠的用量为肝素钠的1.8%(1.8g亚硝酸钠溶于6.5mL水中,所配制的质量百分浓度为21.7%亚硝酸钠溶液全部投入滤液中)。
本实验制得的那屈肝素钙的质量是73.7g。经检验,重均分子量为4985,虽符合EP标准(3600-5000),但接近标准上限,有较大质量风险,而且不符合内控标准(3800-4800)。
实验2(实施例二的对比实验)
本实验和实施例二进行了对比,肝素钠用量为100g,实验步骤和实施例二基本相同,依次包括脱钠、裂解、还原-转钙、紫外光照射、萃取-超滤、醇沉-打浆、离心-干燥这几个步骤。本实验不同之处在于,还原-转钙时加入氯化钙的用量为100g。
本实验制得的那屈肝素钙的质量是62.5g。经检验,产品钙含量为9.7%,虽符合EP标准(9.5%-11.5%),但接近标准下限,有较大质量风险,而且不符合内控标准(10.0%-11.0%)。
实验3(实施例三的对比实验)
本实验和实施例三进行了对比,肝素钠用量为100g,实验步骤和实施例三基本相同,依次包括脱钠、裂解、还原-转钙、紫外光照射、萃取-超滤、醇沉-打浆、离心-干燥这几个步骤。本实验不同之处在于,紫外光照射时间为5min。
本实验制得的那屈肝素钙的质量是66.2g。经检验,产品N-NO含量为0.28ppm,不符合EP标准和内控标准。
以上述实施例1-3所制得的高纯度那屈肝素钙为样品,分别进行寡糖结构分析、重均分子量测定、抗Xa因子效价测定及其它关键项目的检测,检测结果如下表1所示。结果显示,实施例1-3所制得的那屈肝素钙的各项指标均符合高纯度那屈肝素钙的标准。实施例1-3所制得的高纯度那屈肝素钙的寡糖组成与EP标准品的寡糖组成相似,如图2-4所示,图2为二糖结构分析图,图3为四糖结构分析图,图4为六糖结构分析图,图2-4中的“1”指实施例1制备的高纯度那屈肝素钙,“2”指实施例2制备的高纯度那屈肝素钙,“3”指实施例3制备的高纯度那屈肝素钙,“对照品”指EP标准品,图中各曲线的形状基本一致。
并且,以实施例1-3所制得的高纯度那屈肝素钙为样品测核磁共振碳谱,实施例1-3制备的高纯度那屈肝素钙的核磁共振碳谱的谱图与EP标准品的核磁共振碳谱的谱图基本一致。图5是实施例1的高纯度那屈肝素钙的核磁共振碳谱,图6是EP标准品的核磁共振碳谱,图5和图6中,谱峰分布一致,各碳原子的化学位移也基本一致。
表1 实施例1-3所制得的那屈肝素钙与EP标准、内控标准对比
研究过程中,经过大量的实验证实,通过本发明方法可制备符合以下质量标准的那屈肝素钙:重均分子量3800~4800,分子量小于2000的级分占≤13%,分子量2000-4000的级分占40-55%,分子量2000-8000的级分占80-95%,抗Xa因子效价100-130IU/mg,抗Xa因子和抗IIa因子效价比为3.0-4.0,钙含量10.0-11.0%,硫酸根与羧酸根离子的摩尔比为1.8-4.0,氯离子≤0.1%,钠≤0.1%,游离硫酸盐≤0.5%,乙醇≤0.5%,亚硝酸盐≤5ppm,硼≤1ppm,N-NO≤0.25ppm。
以上仅列举三个实施例以用于说明本发明方法。
以上所述仅以实施例来进一步说明本发明的技术内容,以便于读者更容易理解,但不代表本发明的实施方式仅限于此,任何依本发明所做的技术延伸或再创造,均受本发明的保护。
Claims (6)
1.一种高纯度那屈肝素钙,其特征在于,所述高纯度那屈肝素钙的重均分子量为3800~4800,分子量小于2000的级分占≤13%,分子量2000-4000的级分占40-55%,分子量2000-8000的级分占80-95%,钙含量为10.0-11.0%;高纯度那屈肝素钙中的杂质,氯离子≤0.1%,钠≤0.1%,游离硫酸盐≤0.5%,乙醇≤0.5%,亚硝酸盐≤5ppm,硼≤1ppm,N-NO≤0.25ppm;
所述高纯度那屈肝素钙由以下步骤制备:
S1、向质量百分浓度为9-11%的肝素钠溶液中加入强酸型阳离子交换树脂,调节肝素钠水溶液的pH至2-2.5,然后过滤得到滤液;
S2、向滤液中加入质量百分浓度为20-30%的亚硝酸钠溶液,然后在室温下搅拌1-4h,得到反应液;亚硝酸钠的质量为原肝素钠的质量的2-3%;
S3、用氧化钙中和反应液,然后分别向反应液中加入硼氢化钠和氯化钙,在室温下搅拌15-20h,再用盐酸中和反应液,得到初料液;所述硼氢化钠的质量为原肝素钠的质量的1-2%,所述氯化钙的质量为原肝素钠的质量的2-3倍;
S4、然后用紫外光照射初料液10-60min;
S5、先用正丁醇萃取初料液,然后使用截留分子量为3KD的超滤膜对初料液进行超滤,弃去透过液并持续补加质量百分浓度为4%的氯化钙溶液,持续超滤3-5h,然后静置2h,接着再持续补加纯化水进行超滤直至透过液的电导率≤450μs/cm,得到超滤液;接着按肝素钠的投料量计算将超滤液浓缩至4.5-8L/Kg,得浓缩超滤液;
S6、将浓缩超滤液加入到3.5-5倍体积的乙醇中沉淀,然后静置使固液分层并除去上层清液,得到料液;接着向料液中加入0.3-1倍体积的无水乙醇并搅拌0.5-5h,得到乙醇料液;
S7、对乙醇料液进行离心,使乙醇料液中的固液分离,所得固体物即为那屈肝素钙湿品,那屈肝素钙湿品在真空度大于或等于-0.09MPa的条件下,先在常温下干燥2-10h,然后分别在30℃、45℃、60℃下干燥1-3h,接着再在80℃中干燥7-10h后制得那屈肝素钙成品。
2.根据权利要求1所述一种高纯度那屈肝素钙,其特征在于,步骤S7中,先对乙醇料液离心使固液分离,接着用80-95%的乙醇淋洗固体物,然后再次离心,所得固体物即为那屈肝素钙湿品。
3.根据权利要求1所述一种高纯度那屈肝素钙,其特征在于,步骤S5中,先向初料液中加入正丁醇并搅拌10min,静置后弃去上层清液,所述正丁醇的用量按肝素钠的投料量计算为2-3L/Kg;接着再用等量正丁醇萃取初料液2遍,静置后弃去上层清液,然后再超滤初料液。
4.根据权利要求1所述一种高纯度那屈肝素钙,其特征在于,步骤S1中,使用800目的滤布进行过滤。
5.根据权利要求1所述一种高纯度那屈肝素钙,其特征在于,步骤S2中,向滤液中加入亚硝酸钠溶液后在室温下搅拌1h,得到反应液。
6.根据权利要求1所述一种高纯度那屈肝素钙,其特征在于,步骤S4中,用紫外光照射初料液60min。
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