CN104558250B - 一种由肝素钠粗品生产那屈肝素钙的方法 - Google Patents
一种由肝素钠粗品生产那屈肝素钙的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种由肝素钠粗品生产那屈肝素钙的方法。该方法以肝素钠粗品为原料,采用盐解工艺进行预处理,然后经氧化、离子交换树脂吸附、洗涤、洗脱,最后经超滤、冻干得肝素钠精品,肝素钠精品再经解聚、还原、分级醇沉、转钙、冻干处理得到那屈肝素钙。本发明优点在于从源头和工艺来控制那屈肝素钙质量、生产周期短、生产能耗低、产品质量高,适合于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于生化原料药生产技术领域,具体涉及一种由肝素钠粗品生产那屈肝素钙的方法。
背景技术
那屈肝素钙是一种低分子肝素钙盐,通过对猪肠粘膜来源的肝素进行亚硝酸解聚后分级,选择性的去除大部分分子量小于2000的糖链而获得。由一系列未被完全定性的复杂寡糖组成,非还原端主要由2-O-硫-α-L-艾杜糖醛酸组成,还原端主要由6-O-硫-2,5-脱水-D-甘露醇组成。其重均分子量应为3600~5000。按干燥品计算,抗Xa因子活性为95IU/mg~130IU/mg,抗Xa因子效价与抗IIa因子效价比为2.5~4.0。那曲肝素钙临床上可以用于预防静脉血栓栓塞性疾病,治疗已形成的深静脉血栓,在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。
目前,那屈肝素钙的通常生产方法是以精品肝素钠为原料,通过亚硝酸盐降解,再经还原、转钙、过滤等制成,难以从原料源头控制最终成品质量。在生产过程中,肝素钠的质量对那屈肝素钙终产品有很大影响。这是因为肝素钠分子结构异常复杂,分子量难以固定,不同工艺来源的肝素钠直接影响那屈肝素钙的产品质量。那屈肝素钙的结构与组成比较复杂,在结构确认和质量标准控制上存在一定的不确定性,因而起始原料和生产过程的研究与控制就必须严格,且原料对后期那屈肝素钙成品的分子量分布有直接影响。因此开发从肝素钠粗品直接生产那屈肝素钙的新工艺可以从源头和工艺控制原料质量,更有效保证产品质量,在此前提下,尽可能降低能耗、减少环保压力仍是本领域技术人员需要解决的问题。
CN104163878A提供了一种从肝素钠粗品生产那曲肝素钙的方法,通过离心、氯化钙盐析转钙、醋酸钙盐析转钙,所得肝素钠用于生产那曲肝素钙:经降解还原醇沉后,再经氯化钡除硫酸根、阴离子树脂吸附洗脱、氧化、醇沉,烘干得那曲肝素钙原料。该方法中的肝素钠除杂步骤不容易保证用于制备那曲肝素钙的肝素钠质量,且由肝素钠制备那曲肝素钙时还使用氯化钡,毒性大,若有残留,终产品安全性难以保证,而且增加环保压力。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处,提供一种从肝素钠粗品直接生产那屈肝素钙的制备工艺,生产周期短、生产耗能低、产品质量高的制备方法。本发明以肝素钠粗品为原料,采用盐解工艺进行预处理,然后经氧化、离子交换树脂吸附、洗涤、洗脱,最后经超滤、冻干得肝素钠精品,肝素钠精品再经解聚、还原、分级醇沉、转钙、冻干处理得到那屈肝素钙。工艺简单易行,适于工业化规模生产。
下面对本发明方法进行以下具体描述:
一种由肝素钠粗品生产那屈肝素钙的方法,该方法包括以下步骤:
1、一种由肝素钠粗品生产那屈肝素钙的方法,其特征在于该方法包括以下步骤:
1)肝素钠精品的制备:肝素钠粗品用纯化水溶解后加入氯化钠,同时调节pH值为8.5~9.0,进行盐解,盐解液离心,得肝素钠预处理液;所得肝素钠预处理液温度降至28~32℃,加入双氧水,然后加至强碱型阴离子交换树脂柱中吸附、洗涤、洗脱,收集肝素钠洗脱液;洗脱液调节pH值至5.5~6.0后经超滤、冻干得到肝素钠精品;
2)解聚:肝素钠精品用9~10倍水溶解,用盐酸调节pH值为2~3,加入亚硝酸钠反应,得肝素解聚液;
3)还原:用氢氧化钠溶液调节肝素解聚液的pH值为9~10,加入硼氢化钠反应。反应完成后,用盐酸调节溶液pH值为3~4,继续反应30分钟,得肝素还原液;
4)分级醇沉:用氢氧化钠溶液调节肝素还原液的pH值为6.5~7.0,然后加入乙醇,静置,分离沉淀,得分级醇沉品;
5)转钙:将分级醇沉品用水溶解,加入氯化钙,搅拌30分钟,然后用0.45um滤膜过滤,在滤液中加入乙醇,静置,分离沉淀,得到一次转钙沉淀;重复一次,得到二次转钙沉淀;
6)冻干:将二次转钙沉淀用水溶解,使其浓度达到10~20%,过0.22um滤
膜,所得滤液经冻干得那屈肝素钙。
其中步骤1)中所述纯化水,纯化水加入体积和肝素钠粗品重量的比为8~10ml/g;所述氯化钠加入量和纯化水用量体积的比为1/100~2/100g/ml;盐解温度为50℃~60℃,盐解时间为2~3小时。
其中步骤1)中所述双氧水,加入量为肝素钠预处理液体积的1%~2%,为体积与体积比。
其中步骤1)中所述强碱型阴离子交换树脂为OC1074或FPA-98。
其中步骤1)中所述吸附,吸附速度为每小时0.05~0.06倍树脂柱体积(0.05~0.06BV/h);所述洗涤,洗涤所用溶液为5.5%~6.0%的氯化钠溶液,洗涤速度为每小时0.5倍树脂柱体积(0.5BV/h);所述洗脱,洗脱所用溶液为12%的氯化钠溶液,洗脱速度为每小时0.05~0.06倍树脂柱体积(0.05~0.06BV/h)。
其中步骤1)中所述超滤使用的超滤膜为截留分子量1000的膜。
其中步骤2)中所述亚硝酸钠加入量为肝素钠精品重量的2%~3%,为重量与重量比;所述反应温度为20~25℃,反应时间为1~2小时。
其中步骤3)中所述硼氢化钠的加入量为肝素钠精品重量的1%,为重量与重量比;反应时间为15~18小时。
其中步骤4)中所述乙醇,其加入量为使乙醇浓度达到50%~55%,静置时间为48~56小时。
其中步骤5)中所述分级醇沉品用水溶解,水用量和分级醇沉品重量的比为9~10ml/g,为体积重量比,氯化钙加入量和分级醇沉品重量相等,乙醇加入量为使乙醇浓度达到70%~80%,静置时间为24小时。
本发明以肝素钠粗品为原料,首先通过步骤1)得到肝素钠精品。肝素钠粗品通过盐解使蛋白和肝素分离,离心去除杂质。获得的肝素钠预处理液中加入1%-2%的双氧水,在树脂吸附时同时氧化,在树脂纯化时同时脱色。在离子交换时采用梯度洗脱工艺,可以除去蛋白质、核酸、类肝素等杂质,且一步完成除杂脱色。与现有肝素钠精制工艺比较,可免除多次氧化、多次醇沉步骤,耗能低,不使用有机溶剂,经济环保。制备得到的肝素钠精品进一步用于那屈肝素钙的生产,可以有效保证那屈肝素钙的产品质量。
在从肝素钠精品制备那屈肝素钙的工艺部分,降解、还原、醇沉得到分级醇沉品后,只需两次转钙步骤,即可过滤冻干得到那屈肝素钙,产品质量符合欧洲药典标准。
本发明具有的有益效果:
1、肝素钠精品制备工艺简洁。离子交换步骤中,肝素钠预处理液中加入双氧水,在树脂吸附时同时氧化,在树脂纯化时同时脱色;在离子交换时采用梯度洗脱工艺,可以除去蛋白质、核酸、类肝素等杂质,且一步完成除杂脱色。与现有工艺比较,减少了多次氧化、多次醇沉步骤,耗能低,不使用有机溶剂,具有重要的经济价值。
2、制备得到的肝素钠精品进一步用于那屈肝素钙的生产,可以有效保证那屈肝素钙的产品质量。
3、由该肝素钠精品制备那屈肝素钙的工艺也相应简洁。得到分级醇沉品后,只需两次转钙,过滤冻干即可得那曲肝素钙。
4、制备得到的那屈肝素钙产品质量符合欧洲药典标准。
5、本发明以肝素钠粗品为原料,得到肝素钠精品,再用于生产那屈肝素钙,整个制备工艺简洁,节能降耗,生产周期缩短,且能从源头和工艺有效保证那屈肝素钙的产品质量。
具体实施例
下述实施例仅用于阐述实现本发明的方法,不应理解为对本发明的限制,所有基于本发明的思路作出的修改和变化都应归于本发明的保护范围。
本发明所使用的肝素钠粗品(效价为78U/mg)为华北制药华坤河北生物技术有限公司所制;氯化钠、双氧水、亚硝酸钠、氢氧化钠、硼氢化钠、盐酸、乙醇、氯化钙等为市售;离子交换树脂OC1074为德国朗盛公司产品、FPA-98为美国罗门哈斯产品。
实施例1
取肝素钠粗品1公斤,用8L纯化水溶解,加入80g氯化钠,升高温度至50℃,同时用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为8.5,在此条件下盐解2小时,盐解液离心得肝素钠预处理液。将肝素钠预处理液温度降至28℃,加入双氧水,其体积为肝素钠预处理液体积的1%,搅拌均匀后加至装有15L OC1074树脂的树脂柱中进行吸附,控制吸附速度为0.05BV/h,吸附完毕后的树脂先用5.5%氯化钠溶液洗涤,流速0.5BV/h,洗涤至吸光度A260nm≤0.20、A280nm≤0.20时,用12%氯化钠溶液洗脱,洗脱速度0.05BV/h,检测下柱液折光,当折光大于5.5时开始收集洗脱液,约收集1BV。收集的洗脱液用4mol/L盐酸溶液调节pH为5.5,再经1000分子量的超滤膜超滤、冻干得肝素钠精品335g。称取肝素钠精品150g,用10倍水溶解,用4mol/L盐酸溶液调节pH值为2~3,加入3g亚硝酸钠,在20℃下反应2小时得肝素解聚液;肝素解聚液用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为9,加入肝素钠重量1%的硼氢化钠反应15小时。反应完成后,用4mol/L盐酸溶液调节pH值为3~4,继续反应30分钟,得肝素还原液;用1mol/L氢氧化钠溶液调节肝素还原液的pH值为6.5~7.0,然后加入乙醇,使乙醇在溶液中浓度为50%,静置48小时,分离沉淀,得分级醇沉品;将分级醇沉品用9倍水溶解,加入与分级醇沉品相同重量的氯化钙,搅拌30分钟,然后用0.45um滤膜过滤,在滤液中加入乙醇,使乙醇在溶液中浓度为70%,静置24小时,分离沉淀,得到一次转钙沉淀;重复一次,得到二次转钙沉淀;将二次转钙沉淀用水溶解,使其浓度达到10%,过0.22um滤膜,所得滤液经冻干得那屈肝素钙108g。其检测结果见表1。
实施例2
取肝素钠粗品1公斤,用10L纯化水溶解,加入200g氯化钠,升高温度至60℃,同时用3mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为9.0,在此条件下盐解3小时,盐解液离心得肝素钠预处理液。将肝素钠预处理液温度降至32℃,加入双氧水,其体积为肝素钠预处理液体积的2%(,搅拌均匀后加至装有15L FPA98树脂的树脂柱中进行吸附,控制吸附速度为0.06BV/h,吸附完毕后的树脂先用6%氯化钠溶液洗涤,流速0.5BV/h,洗涤至吸光度A260nm≤0.20、A280nm≤0.20时,用12%氯化钠溶液洗脱,洗脱速度0.06BV/h,检测下柱液折光,当折光大于6时开始收集洗脱液,约收集1BV。收集的洗脱液用1mol/L盐酸溶液调节pH为6.0,再经1000分子量的超滤膜超滤、冻干得肝素钠精品315g。称取肝素钠精品150g,用9倍水溶解,用1mol/L盐酸溶液调节pH值为2~3,加入4.5g亚硝酸钠,在22℃下反应1.5小时得肝素解聚液;肝素解聚液用3mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为10,加入肝素钠重量1%的硼氢化钠反应18小时。反应完成后,用盐酸1mol/L盐酸溶液调节pH值为3~4,继续反应30分钟,得肝素还原液;用3mol/L的氢氧化钠溶液调节肝素还原液的pH值为6.5~7.0,然后加入乙醇,使乙醇在溶液中浓度为53%,静置52小时,分离沉淀,得分级醇沉品;将分级醇沉品用9倍水溶解,加入与分级醇沉品相同重量的氯化钙,搅拌30分钟,然后用0.45um滤膜过滤,在滤液中加入乙醇,使乙醇在溶液中浓度为70%,静置24小时,分离沉淀,得到一次转钙沉淀;重复一次,得到二次转钙沉淀;将二次转钙沉淀用水溶解,使其浓度达到15%,过0.22um滤膜,所得滤液经冻干得那屈肝素钙111g。其检测结果见表1。
实施例3
取肝素钠粗品1公斤,用10L纯化水溶解,加入200g氯化钠,升高温度至50℃,同时用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为8.5,在此条件下盐解2小时,盐解液离心得肝素钠预处理液。将肝素钠预处理液温度降至30℃,加入双氧水,其体积为肝素钠预处理液体积的1.5%,搅拌均匀后加至装有15L FPA98树脂的树脂柱中进行吸附,控制吸附速度为0.05BV/h,吸附完毕后的树脂先用5.5%氯化钠溶液洗涤,流速0.5BV/h,洗涤至吸光度A260nm≤0.20、A280nm≤0.20时,用12%氯化钠溶液洗脱,洗脱速度0.05BV/h,检测下柱液折光,当折光大于5.5时开始收集洗脱液,约收集1BV。收集的洗脱液用8mol/L盐酸溶液调节pH为5.5,再经1000分子量的超滤膜超滤、冻干得肝素钠精品336g。称取肝素钠精品150g,用9倍水溶解,用8mol/L盐酸溶液调节pH值为2~3,加入4g亚硝酸钠,在25℃下反应1小时得肝素解聚液;肝素解聚液用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为9.5,加入肝素钠重量1%的硼氢化钠反应16小时。反应完成后,用8mol/L盐酸溶液调节pH值为3~4,继续反应30分钟,得肝素还原液;用用6mol/L氢氧化钠溶液调节肝素还原液的pH值为6.5~7.0,然后加入乙醇,使乙醇在溶液中浓度为55%,静置56小时,分离沉淀,得分级醇沉品;将分级醇沉品用10倍水溶解,加入与分级醇沉品相同重量的氯化钙,搅拌30分钟,,然后用0.45um滤膜过滤,在滤液中加入乙醇,使乙醇在溶液中浓度为75%,静置24小时,分离沉淀,得到一次转钙沉淀;重复一次,得到二次转钙沉淀;将二次转钙沉淀用水溶解,使其浓度达到15%,过0.22um滤膜,所得滤液经冻干得那屈肝素钙116g。其检测结果见表1。
实施例4
取肝素钠粗品1公斤,用9L纯化水溶解,加入135g氯化钠,升高温度至55℃,同时用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为9.0,在此条件下盐解2.5小时,盐解液离心得肝素钠预处理液。将肝素钠预处理液温度降至30℃,加入双氧水,其体积为肝素钠预处理液体积的1%,搅拌均匀后加至装有15L OC1074树脂的树脂柱中进行吸附,控制吸附速度为0.06BV/h,吸附完毕后的树脂先用5.5%氯化钠溶液洗涤,流速0.5BV/h,洗涤至吸光度A260nm≤0.20、A280nm≤0.20时,用12%氯化钠溶液洗脱,洗脱速度0.06BV/h,检测下柱液折光,当折光大于5.5时开始收集洗脱液,约收集1BV。收集的洗脱液用10mol/L盐酸溶液调节pH为5.8,再经1000分子量的超滤膜超滤、冻干得肝素钠精品341g。称取肝素钠精品150g,用10倍水溶解,用10mol/L盐酸调节pH值为2~3,加入3.5g亚硝酸钠,在23℃下反应1.5小时得肝素解聚液;肝素解聚液用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为9.5,加入肝素钠重量1%的硼氢化钠反应15小时。反应完成后,用10mol/L盐酸调节溶液pH值为3~4,继续反应30分钟,得肝素还原液;用1mol/L氢氧化钠溶液调节肝素还原液的pH值为6.5~7.0,然后加入乙醇,使乙醇在溶液中浓度为52%,静置50小时,分离沉淀,得分级醇沉品;将分级醇沉品用10倍水溶解,加入与分级醇沉品相同重量的氯化钙,搅拌30分钟,然后用0.45um滤膜过滤,在滤液中加入乙醇,使乙醇在溶液中浓度为80%,静置24小时,分离沉淀,得到一次转钙沉淀;重复一次,得到二次转钙沉淀;将二次转钙沉淀用水溶解,使其浓度达到20%,过0.22um滤膜,所得滤液经冻干得那屈肝素钙113g。其检测结果见表1。
表1实施例1-4所得那屈肝素钙成品的检测结果
Claims (6)
1.一种由肝素钠粗品生产那屈肝素钙的方法,其特征在于该方法包括以下步骤:
1)肝素钠精品的制备:肝素钠粗品用纯化水溶解后加入氯化钠,同时调节pH值为8.5~9.0,进行盐解,盐解液离心,得肝素钠预处理液;所得肝素钠预处理液温度降至28~32℃,加入双氧水,然后加至强碱型阴离子交换树脂柱中吸附、洗涤、洗脱,收集肝素钠洗脱液,其中,在树脂吸附时同时氧化,在树脂纯化时同时脱色,一步完成除杂脱色;洗脱液调节pH值至5.5~6.0后经超滤、冻干得到肝素钠精品;
2)解聚:肝素钠精品用9~10倍水溶解,用盐酸调节pH值为2~3,加入亚硝酸钠反应,得肝素解聚液;
3)还原:用氢氧化钠溶液调节肝素解聚液的pH值为9~10,加入硼氢化钠反应,反应完成后,用盐酸调节溶液pH值为3~4,继续反应30分钟,得肝素还原液;
4)分级醇沉:用氢氧化钠溶液调节肝素还原液的pH值为6.5~7.0,然后加入乙醇,静置,分离沉淀,得分级醇沉品;
5)转钙:将分级醇沉品用水溶解,加入氯化钙,搅拌30分钟,然后用0.45um滤膜过滤,在滤液中加入乙醇,静置,分离沉淀,得到一次转钙沉淀;重复一次,得到二次转钙沉淀;
6)冻干:将二次转钙沉淀用水溶解,使其浓度达到10~20%,过0.22um滤膜,所得滤液经冻干得那屈肝素钙;
其中步骤1)中,所述纯化水,纯化水加入体积和肝素钠粗品重量的比为8~10ml/g;所述氯化钠加入量和纯化水用量体积的比为1/100~2/100g/ml;盐解温度为50℃~60℃,盐解时间为2~3小时;所述双氧水,加入量为肝素钠预处理液体积的1%~2%,为体积与体积比;所述强碱型阴离子交换树脂为OC1074或FPA-98;所述吸附,吸附速度为每小时0.05~0.06倍树脂柱体积;所述洗涤,洗涤所用溶液为5.5%~6.0%的氯化钠溶液,洗涤速度为每小时0.5倍树脂柱体积;所述洗脱,洗脱所用溶液为12%的氯化钠溶液,洗脱速度为每小时0.05~0.06倍树脂柱体积;
其中步骤1)中,所述洗涤,洗涤至吸光度A260nm≤0.20、A280nm≤0.20时,用12%氯化钠溶液洗脱,检测下柱液折光,当折光大于5.5时开始收集洗脱液。
2.根据权利要求1所述的方法,其中步骤1)中所述超滤使用的超滤膜为截留分子量1000的膜。
3.根据权利要求1所述的方法,其中步骤2)中所述亚硝酸钠加入量为肝素钠精品重量的2%~3%,为重量与重量比;所述反应温度为20~25℃,反应时间为1~2小时。
4.根据权利要求1所述的方法,其中步骤3)中所述硼氢化钠的加入量为肝素钠精品重量的1%,为重量与重量比;反应时间为15~18小时。
5.根据权利要求1所述的方法,其中步骤4)中所述乙醇,其加入量为使乙醇浓度达到50%~55%,静置时间为48~56小时。
6.根据权利要求1所述的方法,其中步骤5)中所述分级醇沉品用水溶解,水用量和分级醇沉品重量的比为9~10ml/g,为体积重量比,氯化钙加入量和分级醇沉品重量相等,乙醇加入量为使乙醇浓度达到70%~80%,静置时间为24小时。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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