CN103804523A - 制备高纯度伊诺肝素方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊诺肝素的提纯制备方法,属于生物工程领域。主要包括阴离子交换树脂,疏水层析树脂。此工艺操作简单,安全可控,成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物药用原料的制备方法,属于生物工程领域,具体是一种生产依诺肝素钠的工艺。
技术背景
依诺肝素钠(enoxaparin sodium,1)属于低分子肝素,本品抗血栓作用强、出血危险性小,是目前抗凝血、抗血栓形成的主要治疗药物之一,2006年的全球销售额达24、3ML欧元。曾经法国Aventis公司研发,并于1993年申请过制备工艺的专利。但该专利未涉及生产过程中酯化率、成环率及产物纯化等关键工艺。采用该专利方法生产的样品无法达到欧洲药典4、0版规定的标准。本工艺究通过控制上述反应条件,得到适于工业生产的工艺,所得依诺肝素钠成品均符合欧洲药典。
发明内容
本发明在于解决上述问题,提供一种纯度高,安全性好的依诺肝素钠的制备方法。
本发明的技术方案为:
1、将粗品一诺肝素钠溶于质量百分浓度1.2-1.8%氯化钠溶液中,得到伊诺肝素的溶液,向滤液中加碱液直至产生沉淀,静置,过滤去除不溶物,得滤液;
2、将步骤1中滤液用2-6mol/L盐酸调批pH到7.0-7.5,上疏水层析柱,收集洗脱液;
3、将步骤2中收集的洗脱液用纯化水稀释,将稀释的洗脱液上样到阴离子 交换柱,上样结束后,分别用0.005mol/L-0.02mol/L的和0.2mol/L-0.5mol/L的氯化钠溶液洗涤柱体直至钡盐检测无白色浑浊,最后以1mol/L-3mol/L的氯化钠溶液洗涤,收集洗脱液;
4、将步骤3中的洗脱液用纳滤膜孔径≤1000的纳滤脱盐浓缩,直至浓缩液中肝素钠的浓度为10wt%-25wt%;
5、将步骤4中得到的浓缩液沉淀,干燥即得到依诺肝素钠成品。
具体实施方式
实施例1
(1)将50g一诺肝素钠溶于质量百分浓度1.6%氯化钠溶液中,得到伊诺肝素的溶液,向滤液中加碱液直至产生沉淀,静置,过滤去除不溶物,得滤液;
(2)将滤液用2-6mol/L盐酸调批pH到7.3,上疏水层析柱,收集洗脱液;
(3)将收集的洗脱液用纯化水稀释,将稀释的洗脱液上样到阴离子交换柱,上样结束后,分别用0.01mol/L的和0.3mol/L的氯化钠溶液洗涤柱体直至钡盐检测无白色浑浊,最后以2mol/L的氯化钠溶液洗涤,收集洗脱液;
(4)洗脱液用纳滤膜孔径≤1000的纳滤脱盐浓缩,直至浓缩液中肝素钠的浓度为10wt%-25wt%;
(5)将得到的浓缩液沉淀,干燥即得到依诺肝素钠成品。最终得到的一诺肝素钠各项指标符合《欧洲药典7.0》。
Claims (4)
1.一种高纯度伊诺肝素的制备方法,其特征在于其工艺步骤如下:
(1)将粗品一诺肝素钠溶于氯化钠溶液中,得到伊诺肝素的溶液,向滤液中加碱液直至产生沉淀,,静置,过滤去除不溶物,得滤液;
(2)将步骤(1)中滤液用盐酸调批pH到7.0-7.5,上疏水层析柱,收集洗脱液;
(3)将步骤(2)中收集的洗脱液用纯化水稀释,将稀释的洗脱液上样到阴离子交换柱,上样结束后,分别用0.005mol/L-0.02mol/L的和0.2mol/L-0.5mol/L的氯化钠溶液洗涤柱体直至钡盐检测无白色浑浊,最后以1mol/L-3mol/L的氯化钠溶液洗涤,收集洗脱液;
(4)将步骤(3)中的洗脱液进行纳滤脱盐浓缩,直至浓缩液中肝素钠的浓度为10wt%-25wt%;
(5)将步骤(4)中得到的浓缩液沉淀,干燥即得到依诺肝素钠成品。
2.根据权利要求1所述的伊诺肝素钠的制备方法,其特征在于:步骤(1)中的氯化钠溶液的质量百分浓度为1.2-1.8%。
3.根据权利要求1所述的伊诺肝素钠的制备方法,其特征在于:步骤(2)中盐酸的浓度为2-6mol/L。
4.根据权利要求1所述的伊诺肝素钠的制备方法,其特征在于:步骤(4)中所述的纳滤采用的纳滤膜孔径截留分子量≤1000。
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