CN104448051A - 一种高纯度低分子肝素的制备方法 - Google Patents
一种高纯度低分子肝素的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高纯度低分子肝素的制备方法，属于生物工程领域。主要包括阴离子交换树脂，疏水层析树脂。此工艺操作简单，安全可控，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物药用原料的制备方法，属于生物工程领域，具体是一种生产依诺肝素钠的工艺。
技术背景
依诺肝素钠属于低分子肝素，本品抗血栓作用强、出血危险性小， 是目前抗凝血、抗血栓形成的主要治疗药物之一， ２００６年的全球销售额达２４、３ＭＬ欧元。曾经法国Ａｖｅｎｔｉｓ公司研发，并于１９９３年申请过制备工艺的专利。但该专利未涉及生产过程中酯化率、成环率 及产物纯化等关键工艺。采用该专利方法生产的样品无法达到欧洲药典４．０版规定的标准。本工艺究通过控制上述反应条件，得到适于工业生产的工艺，所得依诺肝素钠成品均符合欧洲药典。
发明内容
本发明在于解决上述问题，提供一种纯度高，安全性好的依诺肝素钠的制备方法。
本发明的技术方案为：
（1）将粗品一诺肝素钠溶于质量百分浓度1.2-1.8%氯化钠溶液中，得到低分子肝素的溶液，向滤液中加碱液直至产生沉淀，，静置，过滤去除不溶物，得滤液；
（2）将步骤（1）中滤液用2-6mol/L盐酸调批pH到7.0-7.5，上疏水层析柱，收集洗脱液；
（3）将步骤（2）中收集的洗脱液用纯化水稀释，将稀释的洗脱液上样到阴离子交换柱，上样结束后，分别用0.005mol/L-0.02mol/L的和0.2mol/L-0.5mol/L的氯化钠溶液洗涤柱体直至钡盐检测无白色浑浊，最后以1mol/L-3mol/L的氯化钠溶液洗涤，收集洗脱液；
（4）将步骤（3）中的洗脱液用纳滤膜孔径≤1000的纳滤脱盐浓缩，直至浓缩液中肝素钠的浓度为10wt%-25wt%；
（5）将步骤（4）中得到的浓缩液沉淀，干燥即得到依诺肝素钠成品。
具体实施方式
实施例1
将50g一诺肝素钠溶于质量百分浓度1.6%氯化钠溶液中，得到伊诺
肝素的溶液，向滤液中加碱液直至产生沉淀，，静置，过滤去除不溶物，得滤液；
将滤液用2-6mol/L盐酸调批pH到7.3，上疏水层析柱，收集洗脱液；将收集的洗脱液用纯化水稀释，将稀释的洗脱液上样到阴离子交换柱，上样结束后，分别用0.01mol/L的和0.3mol/L的氯化钠溶液洗涤柱体直至钡盐检测无白色浑浊，最后以2mol/L的氯化钠溶液洗涤，收集洗脱液；洗脱液用纳滤膜孔径≤1000的纳滤脱盐浓缩，直至浓缩液中肝素钠的浓度为10wt%-25wt%；将得到的浓缩液沉淀，干燥即得到依诺肝素钠成品。最终得到的一诺肝素钠各项指标符合《欧洲药典7.0》。
Claims (4)
1.一种高纯度低分子肝素的制备方法，其特征在于其工艺步骤如下：
将粗品一诺肝素钠溶于氯化钠溶液中，得到低分子肝素的溶液，向滤液中加碱液直至产生沉淀，，静置，过滤去除不溶物，得滤液；
将步骤（1）中滤液用盐酸调批pH到7.0-7.5，上疏水层析柱，收集洗脱液；
将步骤（2）中收集的洗脱液用纯化水稀释，将稀释的洗脱液上样到阴离子交换柱，上样结束后，分别用0.005mol/L-0.02mol/L的和0.2mol/L-0.5mol/L的氯化钠溶液洗涤柱体直至钡盐检测无白色浑浊，最后以1mol/L-3mol/L的氯化钠溶液洗涤，收集洗脱液；
将步骤（3）中的洗脱液进行纳滤脱盐浓缩，直至浓缩液中肝素钠的浓度为10wt%-25wt%；
将步骤（4）中得到的浓缩液沉淀，干燥即得到依诺肝素钠成品。
2.根据权利要求1所述的低分子肝素钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中的氯化钠溶液的质量百分浓度为1.2-1.8%。
3. 根据权利要求1所述的低分子肝素钠的制备方法，其特征在于：步骤（2）中盐酸的浓度为2-6mol/L。
4.根据权利要求1所述的低分子肝素钠的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述的纳滤采用的纳滤膜孔径截留分子量≤1000。
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|---|---|---|---|---|
| CN104817651A (zh) * | 2015-05-26 | 2015-08-05 | 苏州鸿洋医药科技有限公司 | 肝素钠的精制工艺 |
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| CN103772529A (zh) * | 2013-12-20 | 2014-05-07 | 河北常山生化药业股份有限公司 | 一种膜分离制备肝素钠工艺 |
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- 2014-12-29 CN CN201410833262.6A patent/CN104448051A/zh active Pending
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Application publication date: 20150325 |
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