CN107207552A - N‑乙酰神经氨酸铵盐无水物的晶体及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
根据本发明，可以提供N‑乙酰神经氨酸铵盐无水物的晶体以及N‑乙酰神经氨酸铵盐无水物的晶体的制造法，该制造法的特征在于，通过向pH为3.0～9.0的含有含铵化合物的N‑乙酰神经氨酸的水溶液中添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂，使N‑乙酰神经氨酸铵盐无水物的晶体析出，从该水溶液中采集N‑乙酰神经氨酸铵盐无水物的晶体。
Description
技术领域
本发明涉及例如作为健康食品、药品、化妆品等的产品、原料或中间体等有用的N-乙酰神经氨酸的铵盐无水物的晶体及其制造方法。
背景技术
N-乙酰神经氨酸(以下称为NeuAc)是以唾液酸为统称的酸性氨基糖的一种，作为抗流感药等的药品原料或食品、化妆品、细胞培养培养基的成分得到广泛使用。
NeuAc可以利用发酵法、酶法、由天然物的提取法或化学合成法等来制造。作为已知的NeuAc的晶体，已知有二水合物(非专利文献1)和无水物(非专利文献2)的晶体，但该晶体的溶解液显示出强酸性，其溶解度在常温下比较小，为约100g/L。此外，该晶体及其溶解液会逐渐变色为棕褐色等，在保存稳定性方面也存在问题。
另一方面，作为NeuAc的铵盐的晶体，已知有一水合物的晶体(专利文献1)，但其熔点低至105℃附近，因此在高温条件下的稳定性存在问题。
在这种状况下，期望常温和高温条件下的保存稳定性高的NeuAc的铵盐的晶体。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭61-68418号公报
非专利文献
非专利文献1：Acta Crystallographica Section B:StructuralCrystallography and Crystal Chemistry(1973),29,p1881-1886
非专利文献2：Chemistry Letters(1984),6,p1003-1006
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于提供常温和高温条件下的保存稳定性高的NeuAc的铵盐的晶体，并且提供其制造方法。
用于解决问题的方法
本发明涉及下述(1)～(6)项。
(1)一种NeuAc铵盐无水物的晶体。
(2)如上述(1)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为12.3±0.2°、优选±0.1°；13.7±0.2°、优选±0.1°；14.2±0.2°、优选±0.1°；22.4±0.2°、优选±0.1°和22.6±0.2°、优选±0.1°处具有峰。
(3)如上述(2)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为17.1±0.2°、优选±0.1°；21.2±0.2°、优选±0.1°；21.6±0.2°、优选±0.1°；23.5±0.2°、优选±0.1°和24.8±0.2°、优选±0.1°处具有峰。
(4)如上述(3)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为27.7±0.2°、优选±0.1°；28.1±0.2°、优选±0.1°；28.4±0.2°、优选±0.1°；28.6±0.2°、优选±0.1°和42.3±0.2°、优选±0.1°处具有峰。
(5)一种NeuAc铵盐无水物的晶体的制造法，其特征在于，向pH为3.0～9.0的含有含铵化合物的NeuAc的水溶液中添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂，由此使NeuAc铵盐无水物的晶体析出，从该水溶液中采集NeuAc铵盐无水物的晶体。
(6)如上述(5)所述的制造法，其中，选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂为选自C1～C6的醇、以及丙酮、甲乙酮和二乙基酮中的溶剂。
发明效果
根据本发明，提供常温和高温条件下的保存稳定性高的NeuAc铵盐无水物的晶体及其制造方法。
附图说明
图1表示实施例1中得到的NeuAc铵盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图2表示实施例2中得到的NeuAc铵盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图3表示实施例3中得到的NeuAc铵盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图4示出实施例1中得到的NeuAc铵盐无水物的晶体的红外分光(IR)分析的结果。
图5示出实施例1中得到的NeuAc铵盐无水物的晶体和已知的NeuAc二水合物晶体的溶解度。纵轴表示换算成无水物的NeuAc的浓度(g/L)，横轴表示温度(℃)。
具体实施方式
1.本发明的NeuAc铵盐无水物的晶体
本发明涉及NeuAc铵盐无水物的晶体。
NeuAc的晶体为无水物的晶体这一点可以通过使用后述的分析例中记载的卡尔费休法测定的水分含量为1.0重量％以下、优选为0.95重量％以下、最优选为0.9重量％以下来确认。
NeuAc的晶体为铵盐的晶体这一点可以通过使用后述的分析例中记载的HPLC法测定该晶体中含有的铵离子的含量来确认。
例如，NeuAc的无水物的晶体为一铵盐的晶体这一点可以通过该晶体中的铵含量为5.2±1.0重量％、优选为5.2±0.5重量％、最优选为5.2±0.3重量％来确认。
作为本发明的晶体，可以列举使用CuKα作为X射线源而得到的粉末X射线衍射图案由图1～3以及表1、3和6所示的值规定的NeuAc铵盐无水物的晶体。需要说明的是，图1与表1、图2与表3、图3与表6对应于各NeuAc铵盐无水物的晶体的衍射结果。
另外，作为本发明的晶体，可以列举在进行后述的分析例中记载的红外分光(IR)分析的情况下显示出图4所示的红外吸收光谱的NeuAc铵盐无水物的晶体。
2.本发明的NeuAc铵盐无水物的晶体的制造法
本发明的NeuAc铵盐无水物的晶体的制造法为具有下述特征的方法：通过向pH为3.0～9.0、优选为4.5～8.5、最优选为5.5～8.0的含有含铵化合物的NeuAc的水溶液中添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂，使NeuAc铵盐无水物的晶体析出，从该水溶液中采集NeuAc铵盐无水物的晶体。
NeuAc的水溶液中含有的NeuAc可以是利用发酵法、酶法、由天然物的提取法、化学合成法等中的任意一种制造法制造的NeuAc。
在NeuAc的水溶液中含有妨碍结晶化的固体物质的情况下，可以使用离心分离、过滤或陶瓷过滤器等将固体物质除去。另外，在NeuAc的水溶液中含有妨碍结晶化的水溶性杂质或盐的情况下，可以通过从填充有离子交换树脂等的柱中通过等方法将水溶性杂质或盐除去。
该水溶液的NeuAc的浓度为200g/L以上，优选为300g/L以上，更优选为400g/L以上，进一步优选为500g/L以上，最优选为600g/L以上。为了使该水溶液的浓度为上述浓度，可以将该水溶液利用加热浓缩法或减压浓缩法等通常的浓缩方法进行浓缩。
作为含铵化合物，可以列举氨水溶液和氨气之类的碱性化合物；铵的碳酸化物、铵的硫酸化物、铵的硝酸化物、铵的氯化物之类的中性盐。作为中性盐，可以列举例如碳酸铵、硫酸铵、硝酸铵或氯化铵。
在使用碱性化合物作为含铵化合物的情况下，通过使用该碱性化合物对NeuAc的水溶液的pH进行调节，能够获得pH为3.0～9.0、优选为4.5～8.5、最优选为5.5～8.0的含有含铵化合物的NeuAc的水溶液。
作为醇类，可以列举C1～C6的醇类，更优选C1～C3的醇类，进一步优选选自由甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇组成的组中的醇类，最优选选自由甲醇和乙醇组成的组中的醇类。
作为酮类，可以列举选自丙酮、甲乙酮和二乙基酮中的酮类，优选丙酮。
作为添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂时的该水溶液的温度，只要是NeuAc不发生分解的温度均可，为了降低溶解度而提高NeuAc铵盐无水物的晶体的结晶率，可以列举80℃以下，优选70℃以下，更优选60℃以下，最优选50℃以下。
作为添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂的量，可以列举该水溶液的1～10倍量，优选列举2～8倍量，最优选列举3～6倍量。
作为添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂的时间，可以列举1～48小时，优选3～30小时，最优选5～20小时。
添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂的工序中，在NeuAc铵盐无水物的晶体析出之前，可以以该水溶液中的浓度为0.2～25g/L、优选为0.5～10g/L、最优选为2～5g/L的方式添加NeuAc铵盐无水物的晶体作为籽晶。
作为添加籽晶的时间，可以列举开始滴加或添加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂后1～5小时以内，优选1～4小时以内，最优选1～3小时以内。
如上所述使NeuAc铵盐无水物的晶体析出后，可以进一步使析出的晶体陈化1～48小时、优选1～24小时、最优选1～12小时。
陈化是指，暂时停止添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂的工序，使晶体生长。
使晶体陈化后，可以重新开始添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂的工序。
作为采集NeuAc铵盐无水物的晶体的方法，没有特别限定，可以列举加压过滤、抽吸过滤、离心分离等。为了进一步减少母液的附着、提高晶体的品质，可以适当对晶体进行清洗。晶体清洗所用的溶液没有特别限制，可以使用水、甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇、异丙醇中的一种或者将选自它们中的多种以任意的比例混合使用。
使如此得到的湿晶干燥，由此能够获得最终产品。作为干燥条件，只要是能够保持NeuAc铵盐无水物的形态的方法均可，可以应用减压干燥、流化床干燥、通风干燥等。作为干燥温度，只要是能够将附着水分除去的范围均可，可以列举：优选80℃以下，更优选60℃以下。
利用上述析晶条件，能够获得高纯度的NeuAc铵盐无水物的晶体。作为NeuAc铵盐无水物的晶体的纯度，可以列举97％以上，优选98％以上，更优选99％以上，最优选99.5％以上。
作为利用上述制造法能够制造的NeuAc铵盐无水物的晶体，可以列举例如使用CuKα作为X射线源而得到的粉末X射线衍射图案由图1～3以及表1、4和6所示的值规定的NeuAc铵盐无水物的晶体。
[分析例]
(1)粉末X射线衍射
使用粉末X射线衍射装置(XRD)Ultima IV(理学公司制造)，按照使用说明书进行测定。
(2)溶解度的测定
将NeuAc铵盐无水物的晶体或已知的NeuAc二水合物的晶体分别添加至调节为各温度的水中直至有溶解残留，搅拌保持充分的时间后，仅采集不含晶体的上清液，使用下述HPLC条件测定NeuAc浓度。
保护柱Shodex SUGAR SH-Gφ6.0×50mm
柱：SUGAR SH1011φ8.0×300mm×2根串联
柱温：60℃
缓冲液：0.005mol/L的硫酸水溶液
流速：0.6mL/分钟
检测器：UV检测器(波长210nm)
(3)利用卡尔费休法的晶体的水分含量的测定
使用自动水分测定装置AQV-2200(平沼产业公司制造)，按照使用说明书进行。
(4)铵含量的测定
将NeuAc铵盐无水物的晶体溶解于水，使用下述HPLC条件测定晶体中含有的铵离子的浓度。
柱：YMC-Pack ODS-AQφ6.0×150mm
柱温：40℃
缓冲液：将柠檬酸三钠二水合物(14.7g)、无水硫酸钠(7.1g)、十二烷基硫酸钠(15g)、1-丙醇(600mL)溶解于去离子水并制成5L，使用硫酸将pH调节为3.8。
反应液：将硼酸(18.5g)、氢氧化钠(10.7g)、N-乙酰半胱氨酸(4.6g)、邻苯二甲醛(0.6g)、Brij-35(4.1mL)溶解于去离子水并制成1L。
流速：1.2mL/分钟(流动相)、0.4mL/分钟(反应液)
检测器：激发波长：355nm、荧光波长：455nm
(5)熔点的测定
使用Melting Point M-565(BUCHI公司制造)，按照使用说明书进行。
(6)红外分光(IR)分析
使用FTIR-8400型(岛津制作所制造)，按照使用说明书进行。
[参考例1]
NeuAc铵盐的非晶态无定形物的获得
将NeuAc无水物的晶体519.4g溶解于水中，使用氨水将pH调节为6.80，制成含NeuAc铵盐水溶液650mL。将该水溶液的一部分进行冷冻干燥，由此得到白色的粉末。对该粉末进行粉末X射线衍射测定，结果未确认到X射线衍射峰，因此可知该粉末为非晶态无定形物。
以下示出实施例，但本发明不限于下述实施例。
[实施例1]
NeuAc铵盐无水物的晶体的获得-1
将换算成无水物为1546.7g的NeuAc溶解于水中，使用氨水将pH调节为7.67，制成3800mL。将该水溶液浓缩，制成1800mL，将所得到的浓缩溶液中的500mL用于下一工序。
使该500mL浓缩溶液维持于45℃，同时用3小时向其中滴加1500mL(3倍量)的甲醇，然后添加丙酮400mL。陈化1小时后，用3小时追加添加丙酮1100mL(最终添加量：3倍量)，使晶体析出。将晶体浆料冷却至5℃，陈化3小时后滤取该晶体，用80％甲醇水溶液清洗后，在25℃下减压干燥，由此得到430.8g的晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于表1。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。另外，相对强度比显示为5以上。
[表1]
利用HPLC法测定的该晶体的铵含量为5.3重量％，与一铵盐的理论值(5.2重量％)基本一致。另外，该晶体中含有的水分为1.0重量％以下。
由以上可知，该晶体为NeuAc铵盐无水物的晶体。
将该晶体的各种物性示于表2。作为pH，对NeuAc铵盐的100g/L的水溶液进行了测定。
[表2]
另外，将上述中得到的NeuAc铵盐无水物的晶体和NeuAc二水合物晶体对水的溶解度示于图5。
NeuAc铵盐无水物的晶体的溶解度比已知的NeuAc二水合物晶体的溶解度大，可知溶解性优良。
另外，NeuAc铵盐无水物的晶体的熔点高达166.2℃，比已知的NeuAc铵盐一水合物盐的105℃附近更高，因此可知，NeuAc铵盐无水物的晶体在高温条件下也稳定。
[实施例2]
NeuAc铵盐无水物的晶体的获得-2
将换算成无水物为1475.8g的NeuAc溶解于水中，使用氨水将pH调节为6.81，制成4000mL。将该水溶液浓缩，制成1810mL，将所得到的浓缩溶液中的40mL用于下一工序。
向该浓缩溶液40mL中添加10mL的水，制成50mL。使该50mL溶液维持于40℃，同时用1小时向其中滴加40mL的乙醇。添加实施例1中获得的晶体作为籽晶，使晶体析出。用9小时使该晶体陈化后，进一步用8小时滴加110mL(最终添加量：3倍量)的乙醇。将晶体浆料冷却至10℃，陈化3小时后滤取该晶体，用80％乙醇水溶液清洗后，在25℃下减压干燥，由此得到32.9g的晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于表3。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。另外，相对强度比显示为5以上。
[表3]
该晶体的粉末X射线衍射的图案和物性与实施例1中得到的NeuAc铵盐无水物的晶体的图案和物性实质上相同，因此可知，该晶体也为NeuAc铵盐无水物的晶体。
将该晶体的各种物性示于表4。作为pH，对NeuAc铵盐的100g/L的水溶液进行了测定。
[表4]
对于NeuAc铵盐无水物的晶体和参考例1中获得的NeuAc铵盐的非晶态无定形物，比较25℃、湿度60％的气氛下的重量变化，将所得到的结果示于表5。
[表5]
| 经过时间[小时] | 0 | 3 | 7 | 24 |
| 铵盐晶体 | 0.00 | -0.08 | -0.10 | -0.06 |
| 非晶态无定形物 | 0.00 | 6.58 | 10.4 | 13.5 |
(重量变化率[％])
NeuAc铵盐的非晶态无定形物显示出由吸湿导致的显著的重量增加，并且在24小时的时刻发生潮解。另一方面，NeuAc铵盐无水物的晶体未确认到重量增加，因此表明，通过结晶化能够抑制吸湿。
[实施例3]
NeuAc铵盐无水物的晶体的获得-3
使实施例2中制备的浓缩溶液50mL维持于40℃，同时用1小时向其中滴加25mL(0.5倍量)的甲醇。添加籽晶并陈化4小时后，用12小时滴加225mL(最终添加量：5倍量)的甲醇，由此使晶体析出。将晶体浆料冷却至10℃，陈化3小时后滤取该晶体，用80％甲醇水溶液清洗后，在25℃下减压干燥，由此得到40.6g的晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于表6所示。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。另外，相对强度比显示为5以上。
[表6]
该晶体的粉末X射线衍射的图案与实施例1和2中得到的NeuAc铵盐无水物的晶体的图案实质上相同，因此可知，该晶体也为NeuAc铵盐无水物的晶体。
将该晶体的各种物性示于表7。作为pH，对NeuAc铵盐的100g/L的水溶液进行了测定。
[表7]
对于NeuAc铵盐无水物的晶体和已知的NeuAc二水合物晶体，比较在60℃密闭体系中保存的情况下的着色度，将所得到的结果示于表8。着色度用将各个晶体以换算成NeuAc无水物为100g/L的方式进行溶解并测定的透射率T％430nm＝100×10-A(A＝Abs：430nm、1cm)来表示。
[表8]
| 经过时间[天] | 0 | 3 | 6 |
| 铵盐晶体 | 99.73 | 98.87 | 98.49 |
| 二水合物晶体 | 100.1 | 73.26 | 50.46 |
(透射率T％430nm)
可知与已知的NeuAc二水合物晶体相比，NeuAc铵盐无水物的晶体在保存中的着色显著低。
产业上的可利用性
根据本发明，提供例如作为健康食品、药品、化妆品等的产品、原料或中间体等有用的NeuAc铵盐无水物的晶体及其制造方法。
标号说明
图5中，◆表示NeuAc铵盐无水物的晶体，◇表示NeuAc二水合物晶体。
Claims (6)
1.一种N-乙酰神经氨酸铵盐无水物的晶体。
2.如权利要求1所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为12.3±0.2°、13.7±0.2°、14.2±0.2°、22.4±0.2°和22.6±0.2°处具有峰。
3.如权利要求2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为17.1±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、23.5±0.2°和24.8±0.2°处具有峰。
4.如权利要求3所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为27.7±0.2°、28.1±0.2°、28.4±0.2°、28.6±0.2°和42.3±0.2°处具有峰。
5.一种N-乙酰神经氨酸铵盐无水物的晶体的制造法，其特征在于，通过向pH为3.0～9.0的含有含铵化合物的N-乙酰神经氨酸的水溶液中添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂，使N-乙酰神经氨酸铵盐无水物的晶体析出，从该水溶液中采集N-乙酰神经氨酸铵盐无水物的晶体。
6.如权利要求5所述的制造法，其中，选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂为选自C1～C6的醇、以及丙酮、甲乙酮和二乙基酮的溶剂。
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