KR20170105522A - N-아세틸노이라민산암모늄염·무수화물의 결정 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따르면, N-아세틸노이라민산암모늄염·무수화물의 결정 및 pH가 3.0∼9.0인 암모늄 함유 화합물을 포함하는 N-아세틸노이라민산의 수용액에, 알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 첨가 또는 적하함으로써 N-아세틸노이라민산암모늄염·무수화물의 결정을 석출시키고, 상기 수용액으로부터 N-아세틸노이라민산암모늄염·무수화물의 결정을 채취하는 것을 특징으로 하는 N-아세틸노이라민산암모늄염·무수화물의 결정의 제조법을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은, 예컨대, 건강식품, 의약품, 화장품 등의 제품, 원료 혹은 중간체 등으로서 유용한 N-아세틸노이라민산의 암모늄염·무수화물의 결정 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
N-아세틸노이라민산(이하, NeuAc라고 함)은, 시알산을 총칭으로 하는 산성 아미노당의 1종이며, 항인플루엔자약 등의 의약품 원료나 식품, 화장품, 세포 배양 배지의 성분으로서 폭넓게 이용되고 있다.
NeuAc는 발효법, 효소법, 천연물로부터의 추출법, 또는 화학 합성법 등에 의해 제조할 수 있다. 기지의 NeuAc의 결정으로는, 2수화물(비특허문헌 1) 및 무수화물(비특허문헌 2)의 결정이 알려져 있지만, 상기 결정의 용해액은 강산성을 나타내고, 그 용해도는 상온에서 100 g/ℓ 정도로 비교적 작다. 또한 상기 결정 및 그 용해액이 점차 다갈색으로 변색되는 등, 보존 안정성에 대해서도 문제가 있었다.
한편, NeuAc 암모늄염의 결정으로는, 1수화물의 결정이 알려져 있지만(특허문헌 1), 그 융점은 105℃ 부근으로 낮기 때문에, 고온 조건 하에 있어서의 안정성에 문제가 있었다.
이러한 상황에 있어서, 상온 및 고온 조건 하에 있어서의 보존 안정성이 높은, NeuAc의 암모늄염의 결정이 요구되고 있었다.
비특허문헌 1: Acta Crystallographica Section B: Structural Crystallography and Crystal Chemistry(1973), 29, p 1881-1886
비특허문헌 2: Chemistry Letters(1984), 6, p 1003-1006
본 발명의 과제는, 상온 및 고온 조건 하에 있어서의 보존 안정성이 높은, NeuAc의 암모늄염의 결정을 제공하는 것 및 그 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 이하의 (1)∼(6)에 관한 것이다.
(1) NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정.
(2) 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ)이, 12.3±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°, 13.7±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°, 14.2±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°, 22.4±0.2°, 바람직하게는 ±0.1° 및 22.6±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°에 피크를 갖는 상기 (1)에 기재된 결정.
(3) 분말 X선 회절에 있어서 회절각(2θ)이, 17.1±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°, 21.2±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°, 21.6±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°, 23.5±0.2°, 바람직하게는 ±0.1° 및 24.8±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°에 피크를 더 갖는 상기 (2)에 기재된 결정.
(4) 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ)이, 27.7±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°, 28.1±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°, 28.4±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°, 28.6±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°, 및 42.3±0.2°, 바람직하게는 ±0.1°에 피크를 더 갖는 상기 (3)에 기재된 결정.
(5) pH가 3.0∼9.0인 암모늄 함유 화합물을 포함하는 NeuAc의 수용액에, 알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 첨가 또는 적하함으로써 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 석출시키고, 상기 수용액으로부터 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 채취하는 것을 특징으로 하는 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 제조법.
(6) 알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매가, C1∼C6의 알코올, 그리고 아세톤, 메틸에틸케톤, 및 디에틸케톤으로부터 선택되는 용매인 상기 (5)에 기재된 제조법.
본 발명에 의해, 상온 및 고온 조건 하에 있어서의 보존 안정성이 높은 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정 및 그 제조 방법이 제공된다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 1에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 적외 분광(IR) 분석의 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 1에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정과, 기지의 NeuAc 2수화물 결정의 용해도를 나타낸다. 종축은 무수화물 환산한 NeuAc의 농도(g/ℓ)를 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 1에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 적외 분광(IR) 분석의 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 1에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정과, 기지의 NeuAc 2수화물 결정의 용해도를 나타낸다. 종축은 무수화물 환산한 NeuAc의 농도(g/ℓ)를 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.
1. 본 발명의 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정
본 발명은, NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정에 관한 것이다.
NeuAc의 결정이 무수화물의 결정인 것은, 후술하는 분석예에 기재된 칼피셔법을 이용하여 측정한 수분 함량이, 1.0 중량% 이하, 바람직하게는 0.95 중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.9 중량% 이하인 것에 의해 확인할 수 있다.
NeuAc의 결정이 암모늄염의 결정인 것은, 상기 결정 중에 포함되는 암모늄 이온의 함량을, 후술하는 분석예에 기재된 HPLC법을 이용하여 측정함으로써 확인할 수 있다.
예컨대, NeuAc의 무수물의 결정이 1암모늄염의 결정인 것은, 상기 결정 중의 암모늄 함량이, 5.2±1.0 중량%, 바람직하게는 5.2±0.5 중량%, 가장 바람직하게는 5.2±0.3 중량%인 것에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 결정으로는, X선원으로서 CuKα를 이용한 분말 X선 회절 패턴이, 도 1∼3 및 표 1, 3 및 6에 나타내는 값으로 규정되는 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 들 수 있다. 또한, 도 1과 표 1, 도 2와 표 3, 및 도 3과 표 6이 각각의 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 회절 결과에 대응한다.
또한, 본 발명의 결정으로는, 후술하는 분석예에 기재된 적외 분광(IR) 분석에 제공한 경우, 도 4에 도시된 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 NeuAc 암모늄염·무수물의 결정을 들 수 있다.
2. 본 발명의 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 제조법
본 발명의 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 제조법은, pH가 3.0∼9.0, 바람직하게는 4.5∼8.5, 가장 바람직하게는 5.5∼8.0인 암모늄 함유 화합물을 포함하는 NeuAc의 수용액에, 알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 첨가 또는 적하함으로써 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 석출시키고, 상기 수용액으로부터 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 채취하는 것을 특징으로 하는 방법이다.
NeuAc의 수용액에 함유되는 NeuAc는, 발효법, 효소법, 천연물로부터의 추출법, 화학 합성법 등 중 어느 하나의 제조법에 의해 제조된 것이어도 좋다.
NeuAc의 수용액에, 결정화의 장해가 되는 고형물이 포함되는 경우에는, 원심 분리, 여과 또는 세라믹 필터 등을 이용하여 고형물을 제거할 수 있다. 또한, NeuAc의 수용액에, 결정화의 장해가 되는 수용성의 불순물이나 염이 포함되는 경우에는, 이온 교환 수지 등을 충전한 칼럼에 통과시키는 등에 의해, 수용성의 불순물이나 염을 제거할 수 있다.
상기 수용액은, NeuAc의 농도가 200 g/ℓ 이상, 바람직하게는 300 g/ℓ 이상, 보다 바람직하게는 400 g/ℓ 이상, 더욱 바람직하게는 500 g/ℓ 이상, 가장 바람직하게는 600 g/ℓ 이상이다. 상기 수용액의 농도를 상기한 농도로 하기 위해서, 상기 수용액을 가열 농축법 또는 감압 농축법 등의 일반적인 농축 방법에 의해 농축할 수 있다.
암모늄 함유 화합물로는, 암모니아 수용액 및 암모니아 가스와 같은 염기성 화합물이나, 암모늄의 탄산화물, 암모늄의 황산화물, 암모늄의 질산화물, 암모늄의 염화물과 같은 중성염을 들 수 있다. 중성염으로는, 예컨대, 탄산암모늄, 황산암모늄, 질산암모늄, 또는 염화암모늄을 들 수 있다.
암모늄 함유 화합물로서 염기성 화합물을 이용하는 경우, 상기 염기성 화합물을 사용하여 NeuAc의 수용액의 pH를 조정함으로써, pH가 3.0∼9.0, 바람직하게는 4.5∼8.5, 가장 바람직하게는 5.5∼8.0인 암모늄 함유 화합물을 포함하는 NeuAc의 수용액을 취득할 수 있다.
알코올류로는, C1∼C6의 알코올류를, 보다 바람직하게는, C1∼C3의 알코올류를, 더욱 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로필알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올류를, 가장 바람직하게는, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올류를 들 수 있다.
케톤류로는, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 디에틸케톤으로부터 선택되는 케톤류를 들 수 있고, 바람직하게는 아세톤을 들 수 있다.
알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 첨가 또는 적하할 때의 상기 수용액의 온도로는, NeuAc가 분해되지 않는 온도라면 어느 것이라도 좋지만, 용해도를 낮추어 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 결정화율을 향상시키기 위해서, 80℃ 이하, 바람직하게는 70℃ 이하, 보다 바람직하게는 60℃ 이하, 가장 바람직하게는 50℃ 이하를 들 수 있다.
알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 첨가 또는 적하하는 양으로는, 상기 수용액의 1∼10배량, 바람직하게는 2∼8배량, 가장 바람직하게는 3∼6배량을 들 수 있다.
알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 첨가 또는 적하하는 시간으로는, 1∼48시간, 바람직하게는 3∼30시간, 가장 바람직하게는 5∼20시간을 들 수 있다.
알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 첨가 또는 적하하는 공정에서는, NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정이 석출되기 전에, 상기 수용액 중의 농도가 0.2∼25 g/ℓ, 바람직하게는 0.5∼10 g/ℓ, 가장 바람직하게는 2∼5 g/ℓ가 되도록, NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 종정(種晶)으로서 첨가하여도 좋다.
종정을 첨가하는 시간으로는, 알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매의 적하 또는 첨가를 시작하고 나서, 1∼5시간 이내, 바람직하게는 1∼4시간 이내, 가장 바람직하게는 1∼3시간 이내를 들 수 있다.
상기한 바와 같이 하여 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 석출시킨 후에는, 석출된 결정을 1∼48시간, 바람직하게는 1∼24시간, 가장 바람직하게는 1∼12시간 더 숙성시킬 수 있다.
숙성시킨다고 하는 것은, 알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 첨가 또는 적하하는 공정을 일단 정지하여, 결정을 성장시키는 것을 말한다.
결정을 숙성시킨 후에는, 알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 첨가 또는 적하하는 공정을 재개하여도 좋다.
NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 채취하는 방법으로는, 특별히 한정되지 않지만, 가압 여과, 흡인 여과, 원심 분리 등을 들 수 있다. 모액의 부착을 더 저감하고, 결정의 품질을 향상시키기 위해서, 적절하게, 결정을 세정할 수 있다. 결정 세정에 이용하는 용액에 특별히 제한은 없지만, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, n-프로판올, 이소프로필알코올 및 이들로부터 선택되는 1종류 또는 복수 종류를 임의의 비율로 혼합한 것을 이용할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 습정(濕晶)을 건조시킴으로써, 최종적인 제품을 취득할 수 있다. 건조 조건으로는, NeuAc 암모늄염·무수화물의 형태를 유지할 수 있는 방법이라면 어느 것이라도 좋고, 감압 건조, 유동층 건조, 통풍 건조 등을 적용할 수 있다. 건조 온도로는, 부착 수분을 제거할 수 있는 범위라면 어느 것이라도 좋지만, 바람직하게는 80℃ 이하, 보다 바람직하게는 60℃ 이하를 들 수 있다.
상기한 정석 조건에 의해, 고순도의 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 취득할 수 있다. NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 순도로는, 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 보다 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 99.5% 이상을 들 수 있다.
상기한 제조법에 의해 제조할 수 있는 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정으로는, 예컨대, X선원으로서 CuKα를 이용한 분말 X선 회절 패턴이, 도 1∼3 그리고 표 1, 4 및 6에 나타내는 값으로 규정되는 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 들 수 있다.
[분석예]
(1) 분말 X선 회절
분말 X선 회절 장치(XRD) Ultima IV(리가쿠사 제조)를 이용하고, 측정은 사용설명서에 따라 행하였다.
(2) 용해도의 측정
NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정, 또는 기지인 NeuAc 2수화물 결정을, 각 온도로 조절한 물에 녹아남을 때까지 각각 첨가하여, 충분한 시간, 교반 유지한 후, 결정을 포함하지 않는 상청액을 채취하고, 이하의 HPLC 조건을 이용하여 NeuAc 농도를 측정하였다.
가드 칼럼 Shodex SUGAR SH-G φ6.0×50 ㎜
칼럼: SUGAR SH1011 φ8.0×300 ㎜×2개 직렬
칼럼 온도: 60℃
완충액: 0.005 mol/ℓ의 황산 수용액
유속: 0.6 ㎖/min
검출기: UV 검출기(파장 210 ㎚)
(3) 칼피셔법에 의한 결정의 수분 함량의 측정
자동 수분 측정 장치 AQV-2200(히라누마산교사 제조)을 이용하여, 사용설명서에 따라 행하였다.
(4) 암모늄 함량의 측정
NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 물에 용해하고, 이하의 HPLC 조건을 이용하여, 결정 중에 포함되는 암모늄 이온의 농도를 측정하였다.
칼럼: YMC-Pack ODS-AQ φ6.0×150 ㎜
칼럼 온도: 40℃
완충액: 시트르산삼나트륨2수화물(14.7 g), 무수황산나트륨(7.1 g), 라우릴황산나트륨(15 g), 1-프로판올(600 ㎖)을 탈이온수에 용해하여 5 ℓ로 하고, 황산을 이용하여 pH를 3.8로 조정한다.
반응액: 붕산(18.5 g), 수산화나트륨(10.7 g), N-아세틸시스테인(4.6 g), o-프탈산알데히드(0.6 g), Brij-35(4.1 ㎖)를 탈이온수에 용해하여 1 ℓ로 한다.
유속: 1.2 ㎖/min(이동상), 0.4 ㎖/min(반응액)
검출기: 여기 파장: 355 ㎚, 형광 파장: 455 ㎚
(5) 융점의 측정
Melting Point M-565(BUCHI사 제조)를 이용하여, 사용설명서에 따라 행하였다.
(6) 적외 분광(IR) 분석
FTIR-8400형(시마즈세이사쿠쇼 제조)을 이용하여, 사용설명서에 따라 행하였다.
[참고예 1]
NeuAc 암모늄염의 비결정성 아모퍼스(amorphous)의 취득
NeuAc 무수화물의 결정 519.4 g을 물에 용해시키고, 암모니아수를 이용하여 pH를 6.80으로 조정하여, NeuAc 암모늄염 함유 수용액 650 ㎖로 하였다. 이 수용액의 일부를 동결 건조시킴으로써, 백색 분말을 얻었다. 상기 분말의 분말 X선 회절을 측정한 결과, X선 회절 피크가 확인되지 않았기 때문에, 상기 분말은 비결정성 아모퍼스인 것을 알 수 있었다.
이하에 실시예를 나타내지만, 본 발명은 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 취득-1
무수화물 환산으로 1546.7 g의 NeuAc를 물에 용해하고, 암모니아수를 이용하여 pH를 7.67로 조정하여, 3800 ㎖로 하였다. 이 수용액을 농축하여 1800 ㎖로 하고, 얻어진 농축 용액 중 500 ㎖를 다음 공정에 제공하였다.
상기 500 ㎖의 농축 용액을 45℃로 유지하면서, 이것에 1500 ㎖(3배량)의 메탄올을 3시간에 걸쳐 적하 첨가한 후, 아세톤 400 ㎖를 첨가하였다. 1시간 동안 숙성시킨 후, 아세톤 1100 ㎖(최종 첨가량: 3배량)를 3시간에 걸쳐 추가 첨가하고, 결정을 석출시켰다. 결정 슬러리를 5℃까지 냉각시켜 3시간 동안 숙성시킨 후에 상기 결정을 여과하여 취하고, 80% 메탄올 수용액으로 세정한 후, 25℃에서 감압 건조시킴으로써, 430.8 g의 결정을 얻었다.
상기 결정의 분말 X선 회절의 결과를 표 1에 나타낸다. 표에서, 「2θ」는 회절각(2θ°)을 나타내고, 「상대 강도」는 상대 강도비(I/I0)를 나타낸다. 또한, 상대 강도비가 5 이상을 표시하였다.
HPLC법에 의해 측정한 상기 결정은, 암모늄 함량이 5.3 중량%이고, 1암모늄염의 이론값(5.2 중량%)과 거의 일치하였다. 또한, 상기 결정에 포함되는 수분은, 1.0 중량% 이하였다.
이상으로부터, 상기 결정은, NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정인 것을 알 수 있었다.
상기 결정의 각종 물성을 표 2에 나타낸다. pH는 NeuAc 암모늄염으로서 100 g/ℓ의 수용액을 측정하였다.
또한, 상기에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정 및 NeuAc·2수화물 결정의 물에 대한 용해도를 도 5에 나타낸다.
NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 용해도는 기지의 NeuAc·2수화물 결정의 용해도에 비하여 커서, 용해성이 우수한 것을 나타내었다.
또한, NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 융점이 166.2℃로, 기지의 NeuAc 암모늄염·1수화물염의 105℃ 부근보다도 높기 때문에, NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정은, 고온 조건 하에 있어서도 안정적임을 나타내었다.
실시예 2
NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 취득-2
무수화물 환산으로 1475.8 g의 NeuAc를 물에 용해하고, 암모니아수를 이용하여 pH를 6.81로 조정하여, 4000 ㎖로 하였다. 이 수용액을 농축하여 1810 ㎖로 하고, 얻어진 농축 용액 중 40 ㎖를 다음 공정에 제공하였다.
상기 농축 용액 40 ㎖에 10 ㎖의 물을 첨가하여 50 ㎖로 하였다. 상기 50 ㎖의 용액을 40℃로 유지하면서, 이것에 40 ㎖의 에탄올을 1시간에 걸쳐 적하 첨가하였다. 실시예 1에서 취득한 결정을 종정으로서 첨가하여, 결정을 석출시켰다. 상기 결정을 9시간에 걸쳐 숙성시킨 후, 추가로 110 ㎖(최종 첨가량: 3배량)의 에탄올을 8시간에 걸쳐 적하 첨가하였다. 결정 슬러리를 10℃까지 냉각시켜 3시간 동안 숙성시킨 후에 상기 결정을 여과하여 취하고, 80% 에탄올 수용액으로 세정한 후, 25℃에서 감압 건조시킴으로써, 32.9 g의 결정을 얻었다.
상기 결정의 분말 X선 회절의 결과를 표 3에 나타낸다. 표에서, 「2θ」는 회절각(2θ°)을 나타내고, 「상대 강도」는 상대 강도비(I/I0)를 나타낸다. 또한, 상대 강도비가 5 이상을 표시하였다.
상기 결정의 분말 X선 회절의 패턴 및 물성은, 실시예 1에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 것과 실질적으로 동일하였기 때문에, 상기 결정도 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정인 것을 알 수 있었다.
상기 결정의 각종 물성을 표 4에 나타낸다. pH는 NeuAc 암모늄염으로서 100 g/ℓ의 수용액을 측정하였다.
NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정과, 참고예 1에서 취득한 NeuAc 암모늄염의 비결정성 아모퍼스에 대해서, 25℃, 습도 60% 분위기 하에 있어서의 중량 변화를 비교한 결과를 표 5에 나타낸다.
NeuAc 암모늄염의 비결정성 아모퍼스는, 흡습에 의한 현저한 중량 증가를 보임과 더불어, 24시간 시점에서 조해되기에 이르렀다. 한편, NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정에서는 중량 증가를 확인할 수 없었기 때문에, 결정화에 따라 흡습을 억제할 수 있는 것을 나타내었다.
실시예 3
NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 취득-3
실시예 2에서 조정한 농축 용액 50 ㎖를 40℃로 유지하면서, 이것에 25 ㎖(0.5배량)의 메탄올을 1시간에 걸쳐 적하 첨가하였다. 종정을 첨가하여 4시간 동안 숙성시킨 후, 225 ㎖(최종 첨가량: 5배량)의 메탄올을 12시간에 걸쳐 적하 첨가함으로써 결정을 석출시켰다. 결정 슬러리를 10℃까지 냉각시켜 3시간 동안 숙성시킨 후에 상기 결정을 여과하여 취하고, 80% 메탄올 수용액으로 세정한 후, 25℃에서 감압 건조시킴으로써, 40.6 g의 결정을 얻었다.
상기 결정의 분말 X선 회절의 결과를 표 6에 나타낸다. 표에서, 「2θ」는 회절각(2θ°)을 나타내고, 「상대 강도」는 상대 강도비(I/I0)를 나타낸다. 또한, 상대 강도비가 5 이상을 표시하였다.
상기 결정의 분말 X선 회절의 패턴은, 실시예 1 및 2에서 얻어진 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정의 것과 실질적으로 동일하였기 때문에, 상기 결정도 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정인 것을 알 수 있었다.
상기 결정의 각종 물성을 표 7에 나타낸다. pH는 NeuAc 암모늄염으로서 100 g/ℓ의 수용액을 측정하였다.
NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정 및 기지의 NeuAc·2수화물 결정에 대해서, 60℃ 밀폐계에서 보존한 경우의 착색도를 비교한 결과를 표 8에 나타낸다. 착색도는, 각각의 결정을 NeuAc 무수화물 환산으로 100 g/ℓ가 되도록 용해하여 측정한 투과율 T% 430 ㎚=100×10-A(A=Abs: 430 ㎚, 1 ㎝)로 나타내었다.
NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정 쪽이, 기지의 NeuAc·2수화물 결정에 비하여, 보존 중의 착색이 현저히 낮은 것을 알 수 있었다.
산업상 이용가능성
본 발명에 의해, 예컨대, 건강식품, 의약품, 화장품 등의 제품, 원료 혹은 중간체 등으로서 유용한 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정 및 그 제조 방법이 제공된다.
도 5에 있어서, ◆는 NeuAc 암모늄염·무수화물의 결정을 나타내고, ◇는 NeuAc·2수화물 결정을 나타낸다.
Claims (6)
- N-아세틸노이라민산암모늄염·무수화물의 결정.
- 제1항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ)이, 12.3±0.2°, 13.7±0.2°, 14.2±0.2°, 22.4±0.2° 및 22.6±0.2°에 피크를 갖는 결정.
- 제2항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ)이, 17.1±0.2°, 21.2±0.2°, 21.6±0.2°, 23.5±0.2° 및 24.8±0.2°에 피크를 더 갖는 결정.
- 제3항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ)이, 27.7±0.2°, 28.1±0.2°, 28.4±0.2°, 28.6±0.2° 및 42.3±0.2°에 피크를 더 갖는 결정.
- pH가 3.0∼9.0인 암모늄 함유 화합물을 포함하는 N-아세틸노이라민산의 수용액에, 알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 첨가 또는 적하함으로써 N-아세틸노이라민산암모늄염·무수화물의 결정을 석출시키고, 상기 수용액으로부터 N-아세틸노이라민산암모늄염·무수화물의 결정을 채취하는 것을 특징으로 하는 N-아세틸노이라민산암모늄염·무수화물의 결정의 제조법.
- 제5항에 있어서, 알코올류 및 케톤류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매가, C1∼C6의 알코올, 그리고 아세톤, 메틸에틸케톤, 및 디에틸케톤으로부터 선택되는 용매인 제조법.
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| 비특허문헌 1: Acta Crystallographica Section B: Structural Crystallography and Crystal Chemistry(1973), 29, p 1881-1886 |
| 비특허문헌 2: Chemistry Letters(1984), 6, p 1003-1006 |
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