CN107108905B - 水溶性超分子复合物 - Google Patents

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Abstract

由水溶性嵌段共聚物和至少一种关联凝胶佐剂形成水溶性超分子复合物。所述共聚物包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段。所述佐剂其在20℃的水溶解度小于0.5g/100ml。当与水结合时，所述复合物形成透明的逆向温敏可逆水凝胶或溶液，其可以重复地水合或脱水。所述水凝胶显示改进的凝胶功效和对于微溶或不溶的医药药剂显示提高的溶解性和/或稳定性。所述复合物在多种医药和化妆品产品和应用中有益，且可以与有效量的固体剂型的化妆品、药剂或诊断剂结合。

Description

水溶性超分子复合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年11月20日提交的序列号为No.14/548,851题目为“水溶性超分子复合物”的美国非临时专利申请的利益，所述美国非临时专利申请的内容在此通过引用并入本申请。
技术领域
本发明涉及用于医药制剂或化妆品活性成分输送的水溶性超分子复合物，具体地，当水合能够形成透明水凝胶或溶液的以固体形式的水溶性超分子复合物。
背景技术
当然，应用于人和动物的活性成分应用领域范围广泛，包含例如，药品及化妆品用活性成分的输送和应用。一种特别理想的状况是提供这样的组合物，其能够在水中溶解和稳定水不溶性或微水溶性活性成分。
超分子化学扩张了化学的范围，使得智能和功能材料得以设计和开发。传统的合成分子是共价连接的分子或大分子，而超分子复合物在两个或更多个嵌段结合中包含非共价键合，这些嵌段通过分子间键合保持在一起，所述分子间键合例如氢键、偶极-偶极作用、范德华力、离子-pi作用、pi-pi键、CH/pi作用或者疏水效应等等，所述超分子复合物显示包容性、选择性和其它功能性。
被称之为逆向温敏可逆水凝胶系统的溶液粘度是分别随着温度的上升而增加，温度的降低而降低。随着温度的上升，这种系统具有从溶液到凝胶(sol-gel)转变过程，这种转变过程将一种低粘度的溶液转变成一种高粘度的凝胶形式；在继续升温的情况下，凝胶系统然后经历一种从凝胶到溶液(gel-sol)的转换过程，胶凝系统恢复到液体状态。这种逆向温敏可逆水凝胶系统适用于无论是在理想的液体状态下处理组合物，和/或在凝胶状态下利用组合物性能。
已知具有这些特性的材料是一种使用聚环氧乙烷和聚环氧丙烷水溶性嵌段共聚物的逆向温敏可逆水凝胶，该市售的普朗尼克并统称为泊洛沙姆(Poloxamer)而知名的水溶性嵌段共聚物可从巴斯夫(路德维希港，德国)获得。一般来说，约20％重量百分比的普朗尼克F127的水溶液在大约25℃或低于大约25℃时，或加热到温度超过70℃时是液体，但在30-60℃度温度范围转变成凝胶形态并显示出最高粘度(见2006年巴斯夫技术简报“普朗尼克F127表面活性剂粘度随温度和浓度的函数关系”以及2010年4月“/>L和F等级”)。通常情况下，普朗尼克F127聚合物的浓度至少需要在18-20％重量百分比时，才能产生约25℃左右室温下的溶液到凝胶转变温度。为了达到理想的低于25℃温度的溶液到凝胶转变温度，必须使用较高浓度的泊洛沙姆聚合物，这反过来增加了溶液的粘度并导致使用过程中不良的生理作用。不使用高浓度泊洛沙姆聚合物，在约25℃温度以下产生具有可调节的溶液到凝胶转变温度的自由度是有限的。
美国专利4,188,373，4,478,822和4,474,751号公开了泊洛沙姆非离子型嵌段共聚物聚环氧乙烷和聚环氧丙烷药物水溶液组合物的使用。在这些系统中，通过调节聚合物浓度来达到调节所需的溶液到凝胶的转变温度。然而，至少需要18-20％重量百分比的泊洛沙姆聚合物浓度才能产生具有在商业上或生理上有用温度范围内的这种转变温度的组合物。此外，在理想的溶液至凝胶转变温度下，含有超过18-20％按重量计浓度的嵌段共聚物溶液，即使在“流动”状态，通常也很粘稠。此外，高浓度的聚合物可能会造成与目标组织在使用过程中不利的生理相互作用。
美国专利5,256,396授予Piechota等人公开了一种使用普朗尼克F127的水分散型活性成分口腔组合物。这些组合物在82°F(27.8℃)以下具有流动性，但加热至82°F(27.8℃)时凝胶化。
美国专利5,252,318号授予乔希等人公开了一种可逆凝胶组合物，其包含一种pH敏感凝胶聚合物和一种温敏凝胶聚合物共混物，如普朗尼克F127。在相对较低的普朗尼克F127高分子浓度下，通过同时改变温度和pH值达到了调整凝胶转变温度的目的。
美国专利6,316,011号授予罗恩等人公开了一种逆向温敏水凝胶组合物，其包含一种端基改性的聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段共聚物；和该组合物可逆凝胶转变温度在22℃至40℃的范围内的。
上面引用的文献一般涉及逆向温敏可逆水凝胶组合物，其在室温或室温以下是液体状态，当应用后升温到体温时转变为凝胶形态，而且不得不采用高浓度聚合物。可是，对于许多医药和化妆品产品和应用，在使用条件下，凝胶形态的水凝胶组合物是更优的选择，即在室温为凝胶形态。此外，在室温下呈现液体状态的这种体系，会给微溶性或不溶性的活性成分在这种水溶液中的溶解性和/或稳定性带来许多挑战。例如，利用水杨酸及其衍生物治疗头皮屑，粉刺，皮肤皱纹，皮肤色素沉着，疣，雀斑或皮肤有关问题在皮肤病和化妆品配方的制备上是众所周知的。水杨酸及其衍生物通常是以晶体的形式存在，不充分溶于水或传统上用作制备皮肤科和化妆品中使用的油类。在使用水杨酸及其衍生物制备皮肤科和化妆品产品时，产生的典型问题是水杨酸及其衍生物往往倾向于从各种组合物中析出晶体，从而大大降低了用来治疗或防止上述皮肤问题的水杨酸及其衍生物的生物利用率。此外，从消费者的角度来看，放置时在溶液中析出晶体和沉淀物的含有水杨酸及其衍生物的配方，这种质地和外观是令人不快的。
Lu等人的U.S.8,865,143公开了在4-45℃的逆向温敏可逆水凝胶组合物，其包含聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的水溶性嵌段共聚物以及至少一种关联凝胶佐剂。在该文献中披露的所述水凝胶组合物具有大量的水分含量，这使得运输和处理困难并且昂贵，并且如何克服这种缺陷尚不可知。
因此，存在这样的需要，即改善输送组合物，所述组合物包含聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的水溶性嵌段共聚物，其用于溶解水不溶性或微水溶性活性成分。特别是逆向温敏可逆水凝胶或溶液组合物，其包含这样的聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的嵌段共聚物，其在使用条件下具有扩展的凝胶形态，尤其是在低于室温的温度条件下，并且在相对较低的聚合物浓度下，对微溶性或不溶性活性成分具有可以接受的或改进的溶解度和/或稳定性，可应用于药品和化妆品产品和应用。
发明内容
根据本发明的一个具体实施方式，提供一种组合物，所述组合物包含水溶性超分子复合物，当水合时所述超分子复合物能够形成逆向温敏可逆水凝胶组合物或溶液，所述组合物具有生物粘附性或黏膜粘附性。在一个具体实施例中，所述复合物以固体、类蜡材料、凝胶或溶液提供，所述溶液在与皮肤或粘膜组织接触后能够凝胶化。
在另一个具体实施例中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含水溶性超分子复合物，所述水溶性超分子复合物包含：
(a)水溶性嵌段共聚物，其包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，其中所述共聚物选自：
(i)三嵌段共聚物，其具有通式HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H，其中50≤a≤150和35≤b≤70；
(ii)线性多嵌段共聚物，其具有通式HO-[(PO)b(EO)a]m(PO)c[(EO)a(PO)b]m-H，其中50≤a≤150，35≤b≤70，35≤c≤70，且m>0；
(iii)式为{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m的链延伸、超支链、或星形嵌段共聚物，其中A是单体，其选自酯、羟基酸酯、碳酸酯、醚、硅氧烷以及酰胺，且E是链延伸剂或交联剂，50≤a≤150，35≤b≤70，0≤n≤50，且m≥2；
(iv)式R-G-(EO)a(PO)b(EO)a-G-R的端基改性嵌段共聚物，其中G选自C-C，C-O，C(O)NH，S-C，C(O)-O或Si-O，R为具有烷基链长C8-C36的烷基或芳烷基，50≤a≤150，35≤b≤70；且
(v)接枝嵌段共聚物，其包含接枝侧链，其包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，并且具有式[A(EO)a(PO)b(EO)a]m，50≤a≤150，50≤b≤150，A选自乙烯基、酯、酰胺、酰亚胺、醚和硅氧烷键，m≥2；
其中(EO)是聚环氧乙烷嵌段，且(PO)是聚环氧丙烷嵌段；和
(b)至少一种关联凝胶佐剂，在20℃水中的溶解度小于0.5克/100毫升。
其中所述复合物能够重复地水合和脱水以形成溶液或透明的逆向温敏可逆水凝胶，且其中所述组合物以固体形式。所述溶液或所述透明逆向温敏可逆水凝胶可以在4-45℃形成。另外，所述透明逆向温敏可逆水凝胶可以具有在约4-40℃的可调节的溶液-凝胶转变温度。
在另一个具体实施例中，本发明提供了一种组合物，其基本由如下构成：
(a)水溶性嵌段共聚物，其包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，其中所述共聚物选自：
(1)三嵌段共聚物，其具有通式HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H，其中50≤a≤150和35≤b≤70；
(2)线性多嵌段共聚物，其具有通式HO-[(PO)b(EO)a]m(PO)c[(EO)a(PO)b]m-H，其中50≤a≤150，35≤b≤70，35≤c≤70，且m>0；
(3)式为{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m的链延伸、超支链、或星形嵌段共聚物，其中A是单体，其选自酯、羟基酸酯、碳酸酯、醚、硅氧烷以及酰胺，且E是链延伸剂或交联剂，50≤a≤150，35≤b≤70，0≤n≤50，且m≥2；
(4)式R-G-(EO)a(PO)b(EO)a-G-R的端基改性嵌段共聚物，其中G选自C-C，C-O，C(O)NH，S-C，C(O)-O或Si-O，R为具有烷基链长C8-C36的烷基或芳烷基，50≤a≤150，35≤b≤70；且
(5)接枝嵌段共聚物，其包含接枝侧链，其包含至少两个聚环氧乙烷嵌段，和至少一个聚环氧丙烷嵌段，并且具有式[A(EO)a(PO)b(EO)a]m，50≤a≤150，50≤b≤150，A选自乙烯基、酯、酰胺、酰亚胺、醚和硅氧烷键，m≥2；
其中(EO)是聚环氧乙烷嵌段，且(PO)是聚环氧丙烷嵌段；和
(b)至少一种关联凝胶佐剂，在20℃水中的溶解度小于0.5克/100毫升；
其中所述水溶性嵌段共聚物和所述至少一种关联凝胶佐剂形成水溶性超分子复合物，所述水溶性超分子复合物能够重复地水合和脱水以形成至少一种水溶液和透明的逆向温敏可逆水凝胶，且其中所述组合物以固体形式。使用“基本上由……构成”是指根据本发明不要求有额外的添加剂去溶解所述组合物中的关联凝胶佐剂或活性成分。
根据本发明的另一个具体实施方式，形成包含水溶性超分子复合物的组合物的湿法包含在水中低于20℃溶解水溶性嵌段共聚物，用至少一种关联凝胶佐剂在适合的温度下混合所述溶解的共聚物以形成透明凝胶或溶液，和干燥所述透明凝胶或溶液直至从所述透明凝胶或溶液中除去至少45％的水以提供固体形式。
根据本发明的另一个具体实施方式，形成包含水溶性超分子复合物的组合物的热熔处理法包含加热水溶性嵌段共聚物至55至120℃，将所述加热的共聚物与至少一种关联凝胶佐剂在55至120℃混合以形成混合物，并冷却所述混合物。
本文所用，“至少一种”、“一种或多种”以及“和/或”是开放式表达，其在使用中是连续的也是分隔的。值得注意的是术语“一个(a)”或“一个(an)”事物指一种或多种所述事物。同样地，术语“一个(a)”(或“一个(an)”)、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可以互换使用。还应当注意，术语“包含(comprising)”、“包含(including)”和“具有(having)”也可以互换使用。
具体说明
在一个具体实施方式中，本发明提供水溶性超分子复合物，其包含水溶性嵌段共聚物，所述水溶性嵌段共聚物包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，以及至少一种关联凝胶佐剂，其在20摄氏度水中的溶解度小于0.5克/100毫升，优选小于0.3克/100毫升，更优选小于0.1克/100毫升,且当所述复合物与水结合的时候能够形成逆向温敏可逆水凝胶。所述逆向温敏可逆水凝胶可以具有约4-45℃的可调节的溶液-凝胶转变温度，优选约8-40℃，且作为化妆品活性成分或有效量的至少一种医药药剂的输送工具。
不希望被任何特定的理论约束，本文提出，在所述关联凝胶佐剂和水溶性嵌段共聚物之间的分子间相互作用(例如氢键相互作用)导致包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性超分子复合物的形成，所述水溶性超分子复合物其关系到组合物改进的凝胶效率和根据本发明制成的水不溶性或微溶性药物进一步提升的溶解性和/或稳定性。
本文以及在所附权利要求中所用“水溶性超分子复合物”是指分子自组装，其中两个或更多个化合物之间通过各种弱的分子间相互作用而在彼此之间进行作用，所述分子间相互作用，例如,氢键、偶极-偶极相互作用,范德华力,阳离子-pi相互作用,pi-pi键合,CH/pi相互作用,或疏水作用,导致与每个单个分子相比具有增强或不同功能(如水溶性)的分子间复合物的形成。
根据本发明不同的具体实施方式，发现无水水溶性超分子复合物或具有低水含量的复合物依赖于剂型的浓度可以水合以形成透明的水凝胶或溶液，即，单一相的水凝胶或液体。温度或最终剂型的固体含量可以提高或降低以形成逆向温敏可逆凝胶或溶液，其是透明的且能够溶解一般不溶于水的活性成分。已发现，根据本发明的包含水溶性超分子复合物的逆向温敏可逆凝胶或溶液可以重复地脱水和再水合而不会降低它们的溶解功能或其它有利性能。在不同组合物中水溶性嵌段共聚物与至少一种关联凝胶佐剂的比率可以是0.5:1至15:1，更优选1:1至10:1，且最优选2:1至5:1。
根据本发明的组合物可以包含水溶性超分子复合物和具有低水含量，相对于复合物的总重量优选小于55wt.％，更优选小于25wt.％，且最优选小于5wt.％的水。不含水的组合物可以以蜡状固体或糊的形式提供。所述蜡状材料具有10至60℃的软化点。
根据本发明一个具体实施方式的组合物基本上由水溶性嵌段共聚合物和关联凝胶佐剂，以及任选地，活性成分构成。不要求有另外的溶剂或添加剂与形成水溶性超分子复合物的水溶性嵌段共聚物和关联凝胶佐剂一起提高活性成分的水溶性。
关于本文中水凝胶组合物时，本文中和所附的权利要求书中所使用的术语“凝胶”是指组合物是一种固态，胶状物质，它可以具有从弱和软到硬和坚韧的属性。凝胶是一种稀释体系，在稳态状态下，表现为无流动性。
关于本文中水凝胶组合物时，本文中和所附的权利要求书中所使用的术语“逆向温敏可逆”是指随着温度的升高而不是温度的降低而发生的凝胶化过程。这是违反常理的，因为通常溶液粘度随温度的增加而降低。
溶液到凝胶或凝胶到溶液的转变温度可以经由将小瓶倒置方法通过目测确定凝胶熔融温度。样品瓶被倒置浸在温度缓慢上升或下降的水浴中。凝胶熔融温度被取作为凝胶开始流动的温度。
用于本文的术语“使用条件”是指复合物或水凝胶组合物在使用时所有可能被暴露的条件下，包含运输和储存以及治疗或个人护理使用期间。
本文中和/或所附的权利要求书中所使用的术语“药学上可接受的”“生理学上可以接受的”和“美容学上可接受的”和文法变体等，是指电解质(如盐)，碱，稀释剂，防腐剂，缓冲剂和其他辅料可以互换使用，并是指该材料可用于人体皮肤，食道，耳，阴道，直肠，眼局部使用，不会产生不良的生理效应，如刺激性，瘙痒，刺痛，或全身性副作用，如恶心，头晕，等等。
本文中和/或所附的权利要求书中所使用的术语“留置”类产品是指在使用时留置于皮肤上。产品的例子包括抗衰老霜、润肤露/霜、除臭剂以及护手露/霜。本文中和/或所附的权利要求书中所使用的术语“冲洗”类产品是指短暂施用和使用之后要被冲洗掉的产品。冲洗类产品是例如洗发水、护发素和洗面乳之类的产品。
本文提及的所有百分比均为重量百分比，除非另有说明。
包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物
术语“聚环氧乙烷”，“PEO”，“EO”，“聚乙二醇”和“PEG”是可以用来互换的，且指下列化学结构表示的环氧乙烷合成聚合物：
其中a是整数，表示单体重复单元的平均数目。
术语“聚环氧丙烷”，“PPO”，“PO”，“聚丙二醇”和“PPG”是可以用来互换的，指下列化学结构表示的环氧丙烷合成聚合物：
其中b是整数，表示单体重复单元的平均数目。
聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段共聚物是指各种不同分子量，不同类型的聚环氧乙烷嵌段(式1)和聚环氧丙烷嵌段(式2)的合成共聚物，从线性多嵌段共聚物，侧链接枝嵌段共聚物，和超支嵌段共聚物和到星形嵌段共聚物。聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段共聚物还包含各类端基改性和链延伸嵌段共聚物。
可以并入本发明不同具体实施方式的水溶性嵌段共聚物是包含至少两个如式-[CH2CH2O]a-所示的聚环氧乙烷嵌段和至少一个如式-[CH2CH(CH3)O]b-所示的聚环氧丙烷嵌段的嵌段共聚物，其中a和b各自为约10-150的整数，代表聚合物中单体重复单元的平均数目。
可以用于本发明的包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的所述水溶性嵌段共聚物的例子是三嵌段共聚物，其市售商品名为普朗尼克，也被称为泊洛沙姆，可从巴斯夫公司(橄榄山，新泽西州)获得。优选的泊洛沙姆聚合物是如通式HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H所示的普朗尼克F127嵌段共聚物(也称为泊洛沙姆407)，相应地，a的平均值约为101，及b的平均值约为56，和普朗尼克/>F108(也称为泊洛沙姆338)，相应地，a的平均值约为141，及b平均值约为44。
其它示范性的包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的所述水溶性嵌段共聚物包含通式为HO-[(PO)b(EO)a]m(PO)c[(EO)a(PO)b]m-H的线性多嵌段共聚物，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b和(PO)c是聚环氧丙烷嵌段，a，b和c各自为约10-150范围内的整数，并且m是大于0的整数。
其它水溶性多嵌段共聚物包含式为{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m的链延伸、超支链、或星形链嵌段共聚物，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，A是一种单体重复单元，E是一个链延伸或交联剂，n是一个从0到50，优选是1到20(0到20为非生物降解材料)，更优选是2到16(0到16如果是非生物降解材料的情况下)范围内的整数，和m是聚合物分子中重复单元数目，是一个等于或大于2的整数(在实用范围内，高达约100,000或更高)，优选是从约2至约500，更优选为约3至约100。因此，如果n为0，本发明设想的聚合物结构式为{[(EO)a(PO)b(EO)a]E}m。
用于本发明的水溶性嵌段共聚物也可以包含端基改性嵌段共聚物，具有通式R-G-(EO)a(PO)b(EO)a-G-R，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，G系选自C-C，C-O，C(O)NH，S-C，C(O)-O，Si-O，R为具有一种烷基链长C8-C36的烷基和芳烷基，a是50到150的整数，b是35到70的整数。
示范性的端基改性的水溶性端基改性嵌段共聚物具有烷基或芳烷基端基改性，其包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，该端基改性嵌段共聚物是一个与端烷基或芳烷基醇缩合反应的产物。该烷基可以有如丁基，正己基之类的疏水基团。烷基泊洛沙姆可能具有通式R-[(EO)a(PO)b(EO)a]m-R’,其中其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，R和R'是非极性侧基，如具有链长C6-C36烷基和芳烷基，以及m是在1-10的整数。
其它可用于本发明的示范性的水溶性嵌段共聚物是接枝嵌段共聚物，其包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的接枝侧链，其通式为[A(EO)a(PO)b(EO)a]m，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，a和b各自为约10-150的整数，“A”可以选自乙烯，酯，酰胺，酰亚胺，聚醚，硅氧烷键等等，且m是共聚物分子重复单元数目，是一个等于或大于2的整数。
可以用于本发明的水溶性多嵌段共聚物包含式为{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m的聚酯链延伸嵌段共聚物，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，A是一种单体重复单元，如前定义，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，E是一个链延伸或交联剂，n是一个0到50，优选1到20(0到20为非生物降解材料)，更优选2到16(0到16如果是非生物降解材料的情况下)的整数，和m是聚合物分子重复单元数目，是一个等于或大于2的整数，优选约2至500，更优选约3至100。
单体重复单元可能是来源于脂肪族羟基羧酸或相关酯，内酯，二聚酯，碳酸脂，酸酐，二氧环己酮，酰胺，或相关单体，优选脂肪族α-羟基羧酸或相关酯类。这些单元的例子包含乳酸，乳酸酯，乙醇酸，乙醇酸酯，或相关的脂肪族羟基羧酸，酯(内酯)，二聚酸或相关的化合物，例如β-丙内酯，ε-己内酯，δ-戊二内酯，δ-戊内酯，β-丁内酯，新戊内酯，α，α-二乙基丙内酯，碳酸乙烯酯，三亚甲基碳酸酯，γ-丁内酯，p-二氧环己酮，1,4-二氧杂环庚烷-2-酮，三甲基-1,4-二氧-2,5-二酮，3,3，-二甲基-1-4-二氧-2,5-二酮，α-羟丁酸、α-羟戊酸、α-羟异戊酸，α-羟己酸、α-羟基-α-乙基丁酸，α-羟异己酸，α-羟基-α-甲基戊酸，α-羟庚酸，α-羟基硬脂酸酸，α-羟廿四酸，水杨酸酸的环酯及其混合物等等。在本发明中对α-羟基酸及其相应环状二聚体酯，尤其是丙交酯，乙交酯和己内酯的使用是优选的。值得注意的是在使用根据本发明所描述的单体时，所产生的单体单元并不特指酯类，而可能包含像碳酸酯(聚碳酸酯)，氨基酸类(用来生产聚酰胺)及源自上面描述的单体或包含亲核基团和亲电基团可聚合相关基团。不言而喻，术语聚酯应包含由所有上述这些单体派生的共聚物，这些实际上产生酯单元为优选。
术语“聚(羟基羧酸)”或“聚(α-羟基羧酸)”是用来描述用于本发明不同具体实施方式中的{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m多嵌段共聚物中某些聚酯A嵌段，其中A是来源于羟基羧酸或相关的酯，或二聚体酯，优选是源自脂肪族α-羟基羧酸或相关的酯，包含一种环状二聚酯，例如，像乳酸，丙交酯，乙醇酸，甘醇酸，或相关的脂肪族羟基酸或酯(内酯)，例如，像ε-己内酯，δ-戊二内酯，δ-戊内酯，γ-丁内酯和混合物及其混合物，其中，许多其它的在此处所述规定。使用α-羟基羧类及其相应环状二聚酯，特别是乳酸和乙醇酸酯是首选。
其他合适的端基改性组分可能包含，但不仅限于，离子型聚合物。用于本发明的离子型聚合物可以包含线性，分支和/或交联型聚合物，例如羧基乙烯基聚合物单体如丙烯酸，甲基丙烯酸，乙基丙烯酸，苯基丙烯酸，戊烯酸等等。聚(丙烯酸)及其盐类是优选的羧基乙烯基聚合物。一个或多个聚(羧基乙烯基)聚合物可用于聚乙二醇组合物中。如仅举例，丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物也可以考虑。
所述逆向温敏可逆水凝胶组合物通过在水中形成复合物，或通过水合脱水的水凝胶，或水合通过热熔处理法制备的复合物来获得，其可以包含约5％至205，优选8至18％，更优选10至15％，按重量计的包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物。
关联凝胶佐剂
术语“关联凝胶佐剂”是指可改性其它胶凝剂的凝胶作用，同时，当其添加到组合物中时，对水溶液的粘度几乎没有任何直接影响的佐剂。从本质上讲，关联凝胶佐剂自身在水中具有非常有限的溶解度，且通常在20℃水中的溶解度小于0.5克/100毫升，优选是小于0.3克/100毫升，并且它自身在水中并没有增稠或凝胶的能力。
用目前市售泊洛沙姆聚合物，在相对较低的聚合物浓度下获得低于室温的溶液到凝胶转变温度的能力是有限的。还期望具有低固含量的凝胶组合物能够承载并稳定有效量的活性成分，可用于控释和缓释的活性成分。
例如，在水中需要约20％重量百分比的普朗尼克F127才能具有在约25℃左右的溶液至凝胶转变温度。为了扩展至远低于25℃的溶液至凝胶转变温度，可以使用高浓度的嵌段共聚物。高达35％重量百分比的普朗尼克F127可能需要具有约8℃左右的溶液至凝胶转变温度。相反地，仅仅可能需要约18.5％的普朗尼克F127结合约8％重量百分比的月桂醇聚醚-4，就具有相同的溶液至凝胶转变温度。由于聚合物浓度大大减少，溶液粘度低得多，以及由此产生的水凝胶是不发粘的，并显示了更少残留物，更好的剪切敏感特性和美容效果。
根据本发明，已经发现，通过添加少量至少一种水溶性关联凝胶佐剂，包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段组成的水溶性嵌段共聚物的胶凝效率大大提高。已经发现，虽然用来形成理想温度的逆向温敏可逆水凝胶的聚合物的相对用量已大大减少，由此产生的水凝胶组合物在溶解和/或稳定有效剂量的微水溶性或非水溶性医药药剂和化妆品活性成分的能力却得以改进。
已经发现还有，根据本发明不同的具体实施方式的包含具有至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的嵌段共聚物的逆向温敏可逆水凝胶组合物的溶液到凝胶转变温度是可以通过添加有效剂量的至少一种水溶性关联凝胶佐剂或在相对较大的使用温度范围内来调控。这种在相对较低高分子浓度，宽的温度范围使用条件下，调控水凝胶组合物溶液到凝胶转变温度的能力，克服了水凝胶组合物目前发展水平的限制，并且，由于生产者基于所述组合物所期望的性能或处理性能在液态或凝胶态选择中具有更大的灵活性，其是有利的。特别是，本发明提供药品，化妆品和个人护理用品组合物，具有以上提出的性能，用来控释或缓释有效剂量的活性成分。
如上所述，已经发现，所述水凝胶组合物的有益性能可以通过如下保持：在脱水后再水合包含水溶性超分子复合物的组合物，或者水合通过热熔处理法形成的所述复合物。基于上述相同的原因，这是有利的，根据本发明所述水溶性超分子复合物由于水分重量的减少可以更加廉价的制造和运输。所述水溶性超分子复合物可以由最终使用者将其与水混合以获得具有期望浓度的凝胶或溶液。
根据本发明的众多方面，已经公开超分子复合物的形成，所述超分子复合物包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段水溶性嵌段以及至少一个关联凝胶佐剂，其具有对有效量的微水溶性或不水溶性医药药剂和化妆品活性成分改进的溶解能力和/或稳定能力。
关联凝胶佐剂的例子包含，但不仅限于，烷氧基化脂肪醇，烷氧基化脂肪醇酯，烷氧基化烷基醇，烷氧基化烷基醇酯；烷氧基化芳烷基醇，脂肪族羟基羧酸，脂肪族羟基羧酸酯，芳香族羟基羧酸，聚(羟基羧酸)，烷氧基化山梨醇酯，烷氧基化甘油三酯，烷氧基化甘油基酯，烷氧基化山梨醇酯，多元醇酯，失水山梨醇酯，及类似品。
本文使用的适合的关联凝胶佐剂包含，但不仅限于，月桂醇聚醚-2，月桂醇聚醚-3，月桂醇聚醚-4，月桂醇聚醚-5，月桂醇聚醚-6，及类似品；油醇聚醚-2，油醇聚醚-5，油醇聚醚-10，及类似品；C12-13链烷醇聚醚-2，C12-13链烷醇聚醚-3，C12-13链烷醇聚醚-4，C12-13链烷醇聚醚-5，C12-13链烷醇聚醚-6，及类似品；二聚丙二醇-2肉豆蔻醇聚醚-9己二酸酯，二聚丙二醇-2肉豆蔻醇聚醚-10己二酸酯，二聚丙二醇-2肉豆蔻醇聚醚-11己二酸酯，及类似品；水杨酸及其衍生物；尼泊金甲基，尼泊金乙基，尼泊金丙基，尼泊金丁酯，及类似品。
本发明的一个方面是，包含水溶性超分子复合物的水凝胶组合物的溶液至凝胶相转变温度在相对较低的高分子浓度下通过调节水溶性嵌段共聚物与关联凝胶佐剂的相对比例在约4-45℃，优选是在约8-40℃的温度范围内控制。如上所述，这种调节水凝胶组合物溶液至凝胶相转变温度的能力克服了现有技术的限制，无论是从性能或操作需要液体或凝胶状态的角度来说是重要和非常有益的。
当水合以形成逆向温敏可逆水凝胶或溶液组合物时，根据本发明不同具体实施方式的水溶性超分子和复合物可以包含约0.1％至12％，优选0.5％至10％，更优选1％至8％按重量计的至少一种关联凝胶佐剂，所述关联凝胶佐剂的水溶解度小于0.5克/100毫升，优选是小于0.3克/100毫升，更优选小于0.1克/100毫升，并且能够与水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物。
在一个具体实施方式中，水凝胶组合物可以是以一种凝胶或一种液体形态。最优选是，水凝胶组合物以一种凝胶经与皮肤或粘膜组织接触后具有胶凝化能力的凝胶或液体存在。
对于某些应用，这种逆向温敏可逆水凝胶组合物的实际好处是，配方可在常温下作为流动液体实施。经与人体组织接触后形成胶体，从而改变其流动性，更重要的是，从敷用位置清除并不容易。
对于某些其它应用，这种逆向温敏可逆水凝胶组合物的实际好处是，配方可在常温下作为凝胶态实施。根据本发明的不同具体实施方式制成的包含水溶性超分子复合物的低固含量水凝胶组合物导致一种剪切敏感特性以及可以方便地应用于皮肤或粘膜组织，保持在敷用位置一长段时间作为有效活性成分的控制或缓释。
根据本发明的具体实施方式制成的所述水溶性超分子复合物，不仅方便了在一些需要应用配方中的实施，而且也有助于溶解和/或稳定微水溶性或非水溶性的活性成分。由于其无水形式和改进的溶解和/或稳定水不溶或微溶活性成分的能力，已经发现更多类有用的一般不溶于水的医药药剂和化妆品活性成分能够在本发明的超分子复合物中溶解和/或稳定。例如，利用水杨酸及其衍生物治疗头皮屑，粉刺，皮肤皱纹，皮肤色素沉着，疣，雀斑或皮肤有关问题在皮肤病和化妆品配方的制备上是众所周知的。水杨酸及其衍生物通常是以晶体的形式存在，不充分溶于水或传统上用作制备皮肤科和化妆品中使用的油类。在使用水杨酸及其衍生物制备皮肤科和化妆品产品时，产生的典型问题是水杨酸及其衍生物往往倾向于从各种组合物中析出晶体，从而大大降低了用来治疗或防止上述皮肤问题的水杨酸及其衍生物的生物利用率。根据本发明制成的包含水溶性超分子复合物的溶液或水凝胶组合物不仅帮助溶解微水溶性水杨酸及其衍生物，而且防止了水杨酸及其衍生物从组合物中结晶出来，这可能大大提高了用于治疗或预防上述皮肤问题的水杨酸及其衍生物的生物利用度。
根据本发明制成的包含水溶性超分子复合物的水凝胶组合物表现出很多优点。由于在相对较低的聚合物浓度条件下改进了较宽范围生理适宜使用温度范围内的凝胶效率，形成的该水凝胶组合物清澈和透明并且在较低固体含量下具备有适当稠度，滋润和美容效果。水凝胶组合物包含本发明水溶性超分子复合物，所述水凝胶组合物在转变凝胶状态的前后保持清澈和透明。此外，施用脱水后很少有残留物形成，这对某些应用可能非常重要。此外，水凝胶组合物对其他不溶性活性成分的溶解和/或稳定的能力得以提高。现已发现许多通常不溶于水的药物和化妆品有效成分其实可以被溶解和/或稳定和/或分散和/或悬浮在本发明水凝胶组合物中。由于本发明包含水溶性超分子复合物的水凝胶组合物增强的溶解性和/或稳定性能力，在许多情况下，可配制无酒精水凝胶组合物。在某些情况下，如果所需的溶液到凝胶转变温度得以维持，添加一些其它辅助增溶剂/相容剂可以是有帮助的。
根据本发明另外的具体实施方式，提供湿法制备包含水溶性超分子复合物的固体组合物，包含以下步骤：
(a)在低于20℃温度下，将包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
(b)在合适温度下混合至少一种关联凝胶佐剂，以形成透明水凝胶或溶液，且
(c)干燥所述透明水凝胶或溶液直至至少45％，更优选至少75％，且最优选至少95％的水被从所述透明水凝胶或溶液除去。
所采用的对透明水凝胶脱水的方法可以是不会不利影响水溶性超分子复合物性质的任何方法。这样的干燥技术的例子包含热干燥、真空干燥、喷涂干燥以及冷冻干燥法或其结合。
根据本发明另外的具体实施方式，提供用于制备包含水溶性超分子复合物的固体组合物的热熔处理法。所述热熔处理法不要求水的存在以形成复合物，且包含：
(a)加热所述水溶性嵌段共聚物至55-120℃，
(b)将所述加热的共聚物与至少一种交联凝胶佐剂在55-120℃的温度下混合以形成混合物，以及
(c)冷却所述混合物。
通过湿法或热熔处理法获得的部分或全部的无水固体材料可以溶解在水中取决于浓度以形成干净的且透明的溶液或凝胶而没有不溶材料的沉淀。
医药药剂
所属领域的技术人员应理解，本发明水溶性超分子复合物可以作为许多医药药物和诊断化合物给药的药物输送载体。包含水溶性超分子复合物的固体组合物可以与有效量的医药药物或诊断化合物结合以提供不同的剂型，例如固体剂型、凝胶型或溶液型。
适用于纳入根据本发明的水溶性超分子复合物给药组合物的医药药物和诊断化合物可以是水溶性的，在水中微溶和非水溶性的医药化合物。可以由根据本发明水溶性超分子复合物给药的示范性医药药物，治疗药物或诊断试剂，包含，但不仅限于：
1)抗菌物质，如β-内酰胺类抗生素，如头孢西丁，n-亚胺甲基硫霉素和其他硫霉素衍生物，四环素，氯霉素，新霉素，羧苄青霉素，多粘菌素，青霉素G，多粘菌素B，万古霉素，头孢唑啉，先锋霉素II，利福霉素SV钠，短杆菌肽，杆菌肽，磺胺类，氨基糖甙类抗生素，如庆大霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素，西索米星和妥布霉素；萘啶酸和类似物如诺氟沙星和flucalanine/戊齐酮(戊胺唑酮)抗菌组合物；喹赛多，及类似品；
2)抗组胺药，如拉明，扑尔敏，四氢唑啉，安他唑啉减充血剂，以及类似药品；
3)抗炎药，如可的松，氢化可的松，醋酸氢化可的松，倍他米松，地塞米松，地塞米松磷酸钠，强的松，甲基强的松龙，甲羟松，艾氟，氟可龙，波尼松龙，波尼松龙磷酸钠，曲，吲哚美辛，舒林酸，其盐及其相应的硫化物，及类似品；
4)缩瞳剂，如乙膦硫胆碱，毛果芸香碱，水杨酸毒扁豆碱，二异丙基氟磷酸，肾上腺素，dipivolyl epinephraine，新斯的明，依可碘酯，地美溴铵，卡巴，胆碱，胆碱抗胆碱药物，及类似品；
5)扩瞳剂，如阿托品，后马托品，东莨菪碱，羟基苯丙胺，麻黄素，可卡因，托，福林，环喷托酯，奥芬铵，尤卡托品，及类似品；其他用于治疗眼疾或患病的药品，如：
6)抗青光眼药物，例如，betaxalol，匹罗卡品，噻吗洛尔，尤其是在马来酸盐和R-噻吗洛尔和一种噻吗洛尔或R-噻吗洛尔和匹罗卡品的组合。还包含肾上腺素和肾上腺素复合物或药物前体，如酒石酸，硼酸，酸地匹福林衍生物和高渗剂如甘油，甘露醇和尿素；
7)抗寄生虫化合物和/或抗原虫性化合物如伊维菌素反原虫化合物；乙胺嘧啶，三重磺胺嘧啶，克林霉素和皮质类固醇制剂；
8)抗病毒有效成分，如阿昔洛韦，5-碘-2'-脱氧尿苷(IDU)，阿糖腺苷(阿糖胞苷-A)，三氟胸苷，和干扰素及干扰素诱导剂如多聚肌苷酸；
9)碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺，双氯非那胺，2-(对羟基苯基)硫代-5-噻吩磺酰胺，6-羟基-2-苯并噻唑次磺酰胺和6-特戊酰氧-2-苯并噻唑次磺酰胺；
10)抗真菌剂，如两性霉素B，制霉菌素，氟胞嘧啶，纳他霉素，和咪康唑；
11)麻醉剂，如依替卡因可卡因，henoxinate，盐酸辛可卡因，盐酸达克罗宁，纳依卡因，非那卡因，皮珀罗卡因，盐酸丙美卡因，盐酸丁卡因，海克卡因，丁哌卡因，利多卡因，马比佛卡因和丙胺卡因；
12)眼科诊断试剂，例如：(a)那些用于检查视网膜和氯化物钠荧光素；(b)那些用于检查结膜，角膜和泪腺仪器如荧光素和玫瑰红泪器，以及(c)那些使用审查瞳孔异常反应如醋甲胆碱，可卡因，肾上腺素，阿托品，羟基苯丙胺和匹鲁卡品；
13)用于眼科手术辅助制剂，如alpha糜蛋白酶和透明质酸酶；
14)螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)和去铁敏；
15)免疫抑制剂和抗代谢物，如甲氨蝶呤，环磷酰胺，6巯基嘌呤，和咪唑硫嘌呤；
16)肽和蛋白质，如心钠素，降钙素基因相关因子，产生黄体的激素，释放激素，neuroterisin，血管活性肠肽，抗利尿激素，环孢素，肉毒杆菌毒素，干扰素，P物质脑啡肽，表皮生长因子，眼源性生长因子，纤维连接蛋白，胰岛素类生长因子和中胚层生长因子；
17)治疗痤疮药物，如水杨酸及其衍生物，硫，乳酸，甘醇酸，丙酮酸，壬酸，尿素，间苯二酚和N-乙酰半胱氨酸，维生素A和维生素A酸等，及其衍生物，抗生素及类似品；
18)润滑剂，如透明质酸钠或聚乙烯醇；及
19)以上所述组合如抗生素/抗炎在如硫酸新霉素-地塞米松磷酸钠中，如伴随抗青光眼治疗噻吗洛尔马来酸醋克利定。
所属领域的技术人员应理解，上述列出的药物化合物仅是示范。因为根据本发明的包含所述水溶性超分子复合物的药物给药组合物特别适合用于被利用在各种各样生理学应用上如眼，口腔，鼻腔，直肠或药物化合物的皮下注射等，种类繁多医药药剂可以被纳入其中。相应地，上述本发明所列出的制药药物并不仅限于此范围，这里仅仅是示范。
根据本发明的水溶性超分子复合物最适合这些已知生物利用度差，如左布诺洛尔，匹鲁卡品，地匹福林及其它的药物。
优选地，根据本发明的所述水溶性超分子复合物可以包含大约0.01％至70％，优选0.05％至50％，且更优选0.1％至30％的医药药物和诊断化合物的重量。为了制备包含医药药物和诊断化合物的水溶性超分子复合物，有效量的医药药物和诊断化合物的选择可以通过湿法过程并且紧随其后脱水或通过热熔处理引入。优选地，当作为固体剂型或水凝胶给药载体用于局部应用、滴注、口服或注射，根据本发明的包含水溶性分子间复合物的组合物可以被改性为包含由约0.01％至70％，优选是0.05％至50％，且更优选0.1至30％，按重量计的医药药物或诊断试剂。要制备根据本发明的给药载体，在组合物配方温度和pH值下，将选择的适当有效剂量医药化合物简单地添加到组合物中。最好是，选择的化合物在溶液中会溶解或被均匀地分散。水溶性药物化合物可能会被很容易地溶于组合物中，但对不溶性化合物，最好可能将其粉碎均匀分散在组合物中。按照这种思路，还设想在本发明的范围内，将那些在所属领域已知的不溶性或侵蚀微型颗粒给药系统纳入组合物，例如那些本领域已知的。在这种方式下，控释给药系统可纳入本发明包含水溶性分子间复合物的组合物中并且能够保留滴剂或注射剂在原位。
在一些实施方案中，根据本发明的包含水溶性分子间复合物的组合物可能包含传统的中草药或中草药提取液。传统的中草药可被粉碎，均匀地被分散和/或被悬浮在水凝胶组合物中。水凝胶组合物不仅可能作为药物给药载体的有效分散和/或悬浮介质，而且有提取各种传统中草药药物活性成分的能力。
根据本发明的包含水溶性超分子复合物的药物水凝胶组合物可以包含药学上可接受的辅料，包含，但不仅限于，如生理上能承受的表面活性剂，溶剂，保湿剂，润肤剂，促渗剂，着色剂，香料，等等，这些都是在该领域众所周知的。水凝胶组合物具有一个优选的约1到约12范围内的pH值。其他优选实施例可能在约3.5到约10的pH值范围内。
特别的医药应用和配方可以包含如下内容。
食道，口腔和口的应用：根据本发明所述包含水溶性超分子复合物的组合物为食道内层提供了合适的给药载体；眼科应用：水凝胶配方，可作为滴剂在接触病人眼部凝胶化或作为一种剪切敏感凝胶应用。由于凝胶化可以在低浓度的聚合物下完成，可以尽量减少在滴剂滴加后眼睛的模糊；鼻应用：水凝胶配方组合物可以很容易地在低温下以液态喷洒；且凝胶随后在施用配方后，并仅在施用部位发生；阴道/直肠应用：组合物可以增加配方的滞留时间，防止像现有配方那样典型的回漏不良影响。
兽医应用：根据本发明的包含水溶性超分子复合物的组合物也可能在不只是人类疾病治疗，也可能提供有益的动物保健治疗。兽医产品，水凝胶组合物被用于皮肤外用产品，如抗菌，抗真菌，止痒，和抗皮脂溢，抗气味和防腐/伤口愈合的药物制备。耳朵产品将包含含或不含活性成分的耳清洁剂，如抗真菌活性。眼科产品将包含眼睛保湿剂或抗菌制剂。
片剂或凝胶胶囊：根据本发明的包含活性药物成分的所述水溶性超分子复合物可能会随其它成分以粉末状被引入口服片剂。包含水溶性超分子复合物的固体组合物也可以随活性成分及其它成分被形成或封装。
注射液：可制备一种根据本发明的包含水溶性超分子复合物的贮库制剂，并且在低粘度下进行皮下或肌肉注射，该贮库制剂将持续缓慢或长时间的释放活性成分；另外，根据本发明的包含水溶性超分子复合物的水凝胶组合物和活性成分可能会被制备成凝胶形态以悬浮配方中的微球或颗粒。然后可以利用水凝胶组合物剪切变稀的配方性能优势。因此，注射时，配方受到剪切应力而降低粘度，并允许在常态下粘稠的配方被注射进病人。剪切应力的终止导致配方高粘度凝胶的重新形成，从而使活性剂，可由此缓慢释放。
制备的药用组合物，可通过参照任何制药行业可以获取的制药配方指南和行业期刊来实现。这些参考资料提供可供通过增加或替代的根据本发明的包含水溶性超分子复合物的组合物标准配方。适用的指南包含制药和化妆品杂志，卷111(1996年3月)；处方集：个人护理理念；和大公司，帕西帕尼市，新泽西州(1993年)；和Pharmaceuticon：制药处方集，巴斯夫，现予其全部纳入参考。
该药物组合物可以是任何形式。适当形式将部分取决于旨在模式和应用部位。眼科，耳配方优选是以液滴或液体形式给药；鼻腔制剂优选是以液滴或喷雾形式，或以粉末(作为鼻烟)给药；阴道和直肠制剂优选是以凝胶、粘稠液体、或栓剂形式给药；口服配方优选以片、胶囊或液体形式；兽医制剂，可作为一种凝胶体，液体，霜，乳液，或喷雾；食道和口/口腔应用，优选是以溶液、作为固体剂型或粉末给药；成膜应用或经皮的应用可能是作为液体，霜，乳液，软凝胶，硬凝胶棒，滚珠剂型，或垫应用配方。
示范性药物或疗法给药传递系统可使用根据本发明的包含水溶性超分子复合物的组合物其包含，但不仅限于，黏膜疗法，如食道，耳，直肠，口腔，口，阴道和泌尿系统的应用；局部治疗，如伤口护理，皮肤护理和乳头倾角疗法；静脉/皮下注射治疗，如肌注，内骨(如关节)，脊柱和皮下治疗，组织补充，粘连预防和静脉给药。此外，进一步应用包含透皮给药和药物注射后形成的贮库。所述医药药剂最合适的是能够通过皮肤或黏膜吸收。
上面描述的湿法和热处理法也可以通过在凝胶助剂加入之前、同时和/或之后引入医药药剂或诊断化合物，用于制备固体、液体或凝胶形式的医药组合物。通过湿法获得剂型，所述组合物可以任选地被干燥后用于固体剂型或随后再水合以用于液体或凝胶剂型。所述热处理方法将会被用于固体剂型或简单地要求加入水以形成凝胶或液体形式。
化妆品活性成分
所属领域的技术人员应理解，根据本发明的包含水溶性超分子复合物的固体形式、水凝胶或溶液组合物可能会进一步包含由约0.01-70％，优选是约0.1-50％，组成的化妆品活性成分，按总组成重量计。化妆品可能是护肤产品，如面部凝胶，护手和护脚水凝胶；治疗痤疮水凝胶，剃须水凝胶，清洁水凝胶；粉末，止汗剂；脱毛水凝胶，牙齿美白水凝胶，彩妆化妆品如粉底，粉底霜水凝胶，眼影，眼线，腮红，防晒水凝胶，驱虫剂，等等。
用于纳入固体形式、水凝胶或溶液组合物的适用化妆品活性成分包含精油，保湿剂，皮肤美容剂，防晒剂，止汗剂，维生素，氨基酸，抗粉刺剂，防腐剂或抗菌剂，锌盐，牙齿美白剂，脱毛剂，香精油，驱虫剂，抗氧化剂，螯合剂，凉爽剂，抗炎药物，盐，着色剂，以及颗粒填充物。用于纳入水凝胶组合物的化妆品活性成分例子包含，但不仅限于：
1)精油包含，但不仅限于，杏仁油，依兰油，橙花油，檀香油，乳香油，薄荷油，薰衣草油，茉莉绝对油，波旁天竺葵油，绿薄荷油，丁香油，香茅油，雪松木油，香脂油，茶树油和橘子油。另外，可以采用精油中发现的活性成分例如，但不仅限于，1-香茅醇，α-戊基肉桂醛，新铃兰醛，香叶醇，金合欢醇，羟基香予醛，异丁香酚，丁香酚，尤加利精油和桉树脑，柠檬油，芳樟醇，和柠檬醛。除了作为香味或调味剂，这些化合物还可以用在组合物中作为抗菌剂用。精油或精油分离出的成分浓度可能在约0.3和1％之间或约0.1和0.5％之间或约0.5和2％之间，按重量计。
2)保湿性剂包含甘油，山梨醇，丙二醇，二丙二醇，1,3丁二醇，戊基乙二醇，葡萄糖，木糖醇，麦芽糖醇，聚乙二醇，透明质酸，硫酸软骨素，吡咯烷酮羧酸酯，聚氧乙烯苷和聚氧丙烯甲基糖苷，及类似品；
3)护肤美容剂包含美白剂，如胎盘提取物，熊果苷，谷胱甘肽和木下优提取物，曲酸，胎盘提取物，硫，鞣花酸，亚油酸，氨甲环酸，细胞活化剂，如蜂王浆，光敏剂，胆固醇衍生物，小牛血提取物，α-羟基酸和β-羟基酸；粗糙和干燥皮肤改良剂，血液循环改良剂，如香草酰胺壬基酸，烟酸苄酯，烟酸丁氧基乙酯，辣椒素，姜酮，斑蝥酊，鱼石脂，咖啡因，单宁酸，α-冰片，维生素E烟酸酯，烟酸肌醇酯，环扁桃酯，桂利嗪，苄唑啉，乙酰胆碱，维拉帕米，千金藤素和γ-谷维素，皮肤收敛剂，如氧化锌和单宁酸，和抗脂溢性剂，如硫和二甲硫蒽；和皮肤着色剂，如α-羟基丙酮，及类似品；
4)防晒剂包含苯甲酸酯(盐)类紫外线吸收剂，如P-氨基苯甲酸，乙基二羟基P-氨基苯甲酸酯，甘油基P-氨基苯甲酸酯，和辛基P-二甲基氨基苯甲酸酯和邻氨基苯甲酸类紫外线吸收剂，如对甲氧基肉桂酸辛酯，对甲氧基肉桂酸二乙基氨盐，二甲氧基肉桂酸甘油酯/异辛酸甘油酯，二苯甲酮类紫外线吸收剂，如2，4-二羟基二苯甲酮，2，2’，4，4’-四羟基二苯甲酮，2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮，2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮5-磺酸，2，2-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮，和2-羟基-4-N-辛氧基二苯甲酮；咪唑丙烯酸类紫外线吸收剂，如乙基咪唑丙烯酸；二苯甲酰甲烷紫外线吸收剂，如4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷，4-异丙基二苯甲酰甲烷，3-(对甲苯基亚甲基)樟脑，辛基三嗪酮，2-氰基－3，3－二苯基丙烯酸－2－乙基己基酯，二苯基苯并咪唑-5-硫酸盐,4-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-2,5-二氧-1-咪唑烷，和2-乙基己基丙酸酯。上述紫外线吸收剂，可被包裹在一种聚合物粉末中。其中吸收或散射紫外线的上述粉末可能被使用，例如，二氧化钛超细粉末，含铁二氧化钛超细粉末，氧化锌微粉，氧化铈细粉及这些超细粉的混合物，及类似品；
5)止汗剂包含碱式氯化铝，氯化铝，倍半羟基氯化铝，羟基氯化锆，羟基氯化铝锆及甘氨酸铝锆，及类似品；
6)维生素包含维生素A如维生素A油，视黄醇，视黄醇乙酸酯和视黄醇棕榈酸酯，维生素B2如核黄素，核黄素四丁酸酯和黃素腺核苷酸，维生素B6如盐酸吡哆醇，吡哆醇二己酸脂，吡哆醇三棕榈酸酯等，维生素B12及其衍生物，维生素B15及其衍生物；维生素C如L-抗坏血酸酸，L-抗坏血酸二棕榈酸酯，钠(L-抗坏血酸)-2-硫酸脂和二钾L-抗坏血酸二磷酸脂；维生素D，如钙化醇和维生素D，维生素E，如α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚和DL-α-维生素E醋酸酯和DL-α-维生素E烟酸和DL-α-维生素E琥珀酸酯，维生素H，维生素P，烟碱酸，如烟酸，烟酸苄酯和烟酸苄酰胺；泛酸酸，如泛酸钙，d-泛醇，泛醇乙醚及乙酰泛醇乙醚；生物素，及类似品；
7)氨基酸包含甘氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，苯基阿拉明，藻蛋白碱，赖氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸和色氨酸；核酸的例子包含脱氧核糖核酸；以及荷尔蒙的例子包含雌二醇和乙烯基雌二醇，等等；
8)抗粉刺药物，如水杨酸及其衍生物，硫，乳酸，甘醇酸，丙酮酸，壬二酸，尿素，茶树油，间苯二酚和N-乙酰半胱氨酸，类视黄醇如维生素A酸，及其衍生工具，及类似品；
9)防腐剂或抗菌剂包含对烷基苯甲酸酯(盐)，苯甲酸，苯甲酸钠，山梨酸，山梨酸钾和苯氧基乙醇也可使用。对于抗菌剂，苯甲酸，过氧化苯甲酰，水杨酸及其衍生物，石炭酸，山梨酸，对烷基苯甲酸酯，对氯甲基酚，六氯酚，苯扎氯铵，氯己二炔氯，三氯碳酰替苯胺，三氯生，光敏剂，苯氧乙醇，等等；
10)作为抗病毒和抗菌剂的锌盐，也可用于减少或防止皮肤过敏。锌盐的例子包含醋酸锌，乳酸锌，丙酸锌，葡萄糖酸锌和美国专利号5,208,031所描述的氧化锌，其披露以引用的方式并入本文中。锌盐的浓度可以是0.5-25％。
11)牙齿美白剂包含，但不仅限于，双氧水，过氧化异氰酸脂，过氧化钙，过碳酸盐，过碳酸钠，过硼酸，过硫酸盐，及其混合物。草酸，丙二酸，酒石酸及其盐。适合的二羧酸盐包含，但不仅限于，钠，钾，锌，铁，钙，镁，铜的盐，如草酸，丙二酸和酒石酸。
12)脱毛剂包含，但不仅限于，硫醇基类脱毛剂如一个或多个硫醇酸(如巯基，硫代乳酸和β-巯基丙酸)或碱和/或这些酸的碱土金属盐类。此外，其他活性硫醇剂都可以使用。这包含β-巯基乙醇，硫代甘油，1,3-二硫代-2-丙醇，1,4二硫代-2-丁醇，1,4二巯-2,3-丁二醇，1,3-二硫杂环乙烷-2-甲丙醚，1,3二巯-2-丙胺，1,4二巯-2,3-丁二胺，氨基乙硫醇，及相关硫醇有效活性成分，及类似品；
13)香精油包含源自合成，天然，及其二者混合物。香水水凝胶组合物可用于无论是一种涂抹式水凝胶或是一种喷雾式，在有酒精或无酒精存在的情况下，用作清香气味的缓释。
14)驱虫剂包含丁基乙酰氨基丙酸乙酯(避蚊脂)，N，N-二乙基间甲苯酰胺(避蚊胺)，N，N-二乙基苯甲酰胺，二甲基植酸，驱蚊醇，避蚊酮，二环庚烯二羰基，四氢糠醛，等等。
15)抗氧化剂包含维生素E，丁基羟基茴香醚和植酸；
16)螯合剂的例子包含丙氨酸，依地酸二钠，多聚磷酸钠，偏磷酸钠和磷酸；
17)凉爽剂的例子包含L-薄荷脑和樟脑；
18)抗炎药物的例子包含尿囊素，甘草酸及其盐，甘草次酸和硬脂醇甘草亭酸酯，氨甲环酸，甘菊环烃，等等；
19)盐类如无机盐，有机酸盐，胺盐和氨基酸盐。无机盐的例子包含钠，钾，镁，钙，铝，锆，和锌的盐酸盐，硫酸盐，碳酸酸盐和硝酸盐。有机酸盐的例子包含醋酸盐，脱氢乙酸，柠檬酸，马来酸，琥珀酸，抗坏血酸，和硬脂酸。胺盐的例子是三乙醇胺盐及氨基酸盐是谷氨酸盐。其他的例子是透明质酸盐，硫酸软骨素盐，铝锆甘氨酸复合物和被允许加入化妆品中的酸碱反应制成的盐。
20)着色剂包含各种染料，有机和无机颜料。染料的例子包含偶氮，靛，三苯甲烷类，蒽醌，和黄嘌呤染料，其被指定为D&C和FD&C蓝色，棕色，绿色，橙色，红色，黄色，等。有机颜料一般由认证的不溶性金属盐类颜色添加剂组成，简称为色淀，特别是D&C和FD&C颜色；和碳黑。无机颜料包含铁的氧化物，群青色料，铬，铬氢氧化色彩，及其混合物。合适的无机颜料包含氧化铁。
还可以提到具有某种效果的着色剂，包含如天然或人工合成，有机或矿物基片颗粒，如玻璃，丙烯酸树脂，聚酯，聚氨酯，聚对苯二甲酸乙二醇酯，陶瓷或氧化铝，该基片可以是无金属物镀层或有金属物镀层，例如铝，金，银，铂，铜或青铜，或被金属氧化物，例如二氧化钛，氧化铁或铬氧化物，及其混合物。干涉颜料，尤其是液晶或多层干涉颜料也可使用。
水溶性染料，例如，甜菜根果汁或亚甲基蓝。
其它着色剂可能是被水溶性或不溶于水的材料包裹着。产品如由Sunjin化工公司提供SUNSIL用有机硅包裹的材料。Sunjin化工公司也提供尼龙或聚甲基丙烯酸甲酯包裹的其他染料。
21)微粒填料可能是有色彩的是无色彩的(无色彩涵义为无色或白色)，颗粒填料的微粒尺寸优选是0.02至100，优选是0.5至50微米。合适的微粒填料包含氯氧化铋，镀钛云母，白炭黑，球形硅胶，硅胶粉，聚甲基丙烯酸甲酯，微粉化的聚四氟乙烯，氮化硼，丙烯酸酯共聚物，铝硅酸盐，铝辛烯基琥珀酸淀粉，膨润土，硅酸钙，纤维素，白垩，玉米淀粉，硅藻土，漂白土，甘油淀粉，锂皂石，白炭黑，高岭土，镁铝硅酸盐，三硅酸镁，麦芽糊精，蒙脱石，微晶纤维素，米淀粉，蚕丝粉，硅石，滑石，云母，二氧化钛，月桂酸锌，肉豆蔻锌，松脂酸锌，氧化铝，硅镁土，碳酸钙，硅酸钙，葡聚糖，高岭土，尼龙，甲硅烷基化硅石，绢云母，大豆粉，氧化锡，氢氧化钛，三碱磷酸镁，核桃壳粉，或他们的混合物。
22)上述颜料和填料的颗粒可用卵磷脂，氨基酸，矿物油，硅油或其他各种制剂单独或组合对颗粒表面进行处理。用于表面处理所使用的涂料可以是亲油性或亲水性质。
所属领域的技术人员应理解，上述列出的化妆品活性成分仅是示范。根据本发明的包含水溶性超分子复合物的化妆品组合物特别适合用于各种各样美容化妆品和个人护理用品产品及应用。
在一些实施例中，包含水溶性超分子复合物的组合物可以包含药学上和/或生理学上可以接受的保湿剂，其浓度优选是在从约0.01％到40％，更优选是从约0.1％到30％，最优选是从约0.5％到25％的水平上。优选保湿剂化合物包含，但不仅限于，选自多元醇，山梨醇，甘油，尿素，甜菜碱，D-泛醇，DL-泛醇，泛酸钙，蜂王浆，双泛酰硫乙胺，泛酰巯基乙胺，泛醇基乙基醚，泮加酸，吡哆醇，泛酰乳糖复合维生素B，吡咯烷酮羧酸钠，己烷-1，2，6，-三醇，胍或它的衍生物，及其混合物。
适合此处使用的多元醇包含，但不仅限于聚亚烷基二醇，优选是烯多元醇及其衍生物，包含丙二醇，二丙二醇，聚丙二醇，聚乙二醇及其衍生物，山梨糖醇，羟丙基山梨醇，赤藓，苏糖醇，季戊四醇，木糖醇，山梨醇，甘露醇，戊二醇，乙二醇，丁二醇(如1，3-丁二醇)，己烷三醇(例如，1，2，6-乙三醇)，三羟甲基丙烷，新戊二醇，甘油，乙氧基甘油，1，3-丙二醇，丙氧基甘油及其混合物。上述多元醇烷氧基衍生物也适合此处使用。首选的多元醇可以选自甘油，丁二醇，丙二醇，戊二醇，乙二醇，二丙二醇，聚乙二醇，己三醇，甘油和丙氧基甘油及其混合物。
适合此处使用的保湿剂还包含钠2-吡咯烷酮-5-羧酸(NaPCA)，胍；乙醇酸及乙醇酸盐(如铵和季铵盐烷基铵)，乳酸和乳酸盐(如铵和季铵盐烷基铵)；各种形式的(如，芦荟凝胶)；透明质酸及其衍生物(如盐衍生物，如透明质酸钠)；乳酸胺乙醇胺，乙醇胺乙酰胺，尿素，甜菜碱，泛醇及其衍生物；及其混合物。
在一些实施例中，根据本发明的包含水溶性超分子复合物的组合物可以包含药学上和/或生理学上可以接受的润肤剂，其浓度优选是约0.01％到20％，优选是约0.1％到15％，优选是约0.5％到10％的水平。润肤剂的例子有羊毛脂，蓖麻油，矿物油，硅产品和凡士林。其他润肤剂包含高油酸葵花籽油及其衍生物，澳洲坚果油及其衍生物，葡萄籽油，榛果油，橄榄油，芝麻油等天然种子和坚果油，如霍霍巴油，及其衍生物。最后，作为润肤剂使用的其他成分包含玉米油，棉籽油，玫瑰水膏，杏仁油，鳄梨油，可可油，杏仁油，肉豆寇醇。此外，一些从植物或动物来源的脂肪酸被用作润肤剂。用于化妆品配方中的脂肪酸包含硬脂酸，油酸，肉豆蔻酸和棕榈酸。其他典型的脂肪酸包含亚油酸，辣木子油酸，棕榈油酸。脂肪醇也被用作润肤剂。作为润肤剂使用的脂肪醇的例子是月桂醇，鲸蜡醇，硬脂醇，霍霍巴醇和油醇。此外，脂肪酯用作润肤剂。脂肪酯的例子包含棕榈酸异丙酯，肉豆蔻酸异丙酯和硬脂酸甘油酯。此外，非生物降解的润肤剂如碳氢化合物或有机硅(如甲基硅)是众所周知，并在化妆品和个人护理中用作润肤剂使用。
在一些实施例中，根据本发明的包含水溶性超分子复合物的组合物可以进一步包含表面活性剂，其浓度优选是约0.01％到15％，优选是约0.1％到10％的水平。表面活性剂可能是一种阴离子，或阳离子，或两性，或非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的例子包含多元醇脂肪酸酯，例如山梨醇或甘油单，双，三或四油酸盐或硬脂酸，甘油和聚乙二醇月桂酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯(聚乙二醇单硬脂酸酯或单月桂酸酯)；聚氧乙烯醚化山梨醇脂肪酸脂(硬脂酸脂或油酸脂)；聚氧乙烯醚化烷基醚(十二烷基，十六，十八烷基或辛烷基)。阴离子表面活性剂的例子包含羧酸脂(盐)(钠2-(2-羟烷氧基)醋酸盐)，氨基酸衍生物(N-酰基谷氨酸，N-乙酰甘氨酸或酰基氨基酸)，烷基硫酸盐，烷基醚硫酸盐及氧乙烯醚醚化衍生物，磺酸盐，羟基乙磺酸盐和N-酰基羟乙磺酸盐，牛磺酸盐和N-酰基N–甲基牛磺酸盐，磺基琥珀酸酯，烷基磺基乙酸盐，磷酸盐和烷基磷酸盐。多肽，烷基多糖苷(酰基D-半乳糖苷糖醛酸脂)，和脂肪酸肥皂，及其混合物。两性和两性离子的例子包含甜菜碱，N-烷基酰胺甜菜碱及其衍生物，甘氨酸衍生物，烷基酰氨基丙基羟基磺基，烷基聚氨基羧酸和烷基苯丙胺醋酸酯，及其混合物。
在一些实施例中，根据本发明的包含水溶性超分子复合物的组合物可以进一步包含流变学改性剂，其浓度优选是从约0.01％到约6％的水平，流变学改性剂的例子包含，但不仅限于，卡波姆，丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酰胺，多糖，天然树胶，黏土如南粘土制品公司(冈萨雷斯，德克萨斯州)出品的等等。
在一些实施例中，根据本发明的包含水溶性超分子复合物的组合物还进一步包含一个或多个成分，其作用是促进通过上层角质层屏障到皮肤下层的渗透。皮肤渗透促进剂的例子包含，但不仅限于，丙二醇，氮酮，乙氧基化二丙二醇，二硝酸异山梨，尿素，乙醇，二甲基亚砜，等等。
在一些实施例中，根据本发明包含所述水溶性超分子复合物的组合物可以包含水溶性成膜聚合物并且可以包含，但不仅限于，两性，阴离子，阳离子，和非离子型聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮类聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；醋酸乙烯醚型酸性聚合物，如甲基乙烯基醚/烷基马来酸酐半酯共聚物；醋酸乙烯等酸性聚合物如聚醋酸乙烯酯/巴豆酸的共聚物；甲基丙烯酸酸性聚合物如(甲基)丙烯酸/烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物，(甲基)丙烯酸/烷基(甲基)丙烯酸脂/烷基丙烯酰胺共聚物,及两性丙烯酸聚合物，如N-甲(基)丙烯酰基乙基-N,N-二甲铵,α-N-甲基羧基内铵盐/烷基丙烯酸脂共聚物，羟丙基(甲基)丙烯酸酯/丁氨乙基丙烯酸甲酯/辛基酰胺丙烯酸共聚物。适合水溶性聚合物也优选选自蛋白质，比如植物蛋白质来源，如小麦和大豆蛋白；动物性蛋白质，如角蛋白，角蛋白水解物和磺酸角蛋白，阴离子，阳离子，两性或非离子型甲壳素或壳聚糖聚合物；纤维素聚合物，如羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，乙基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素，以及季铵盐纤维素衍生物；天然来源的聚合物，其可选择性地改性，如：卡拉牙胶，藻酸盐和卡拉胶；多糖，透明质酸及其衍生物；虫胶，香松树胶，达玛树脂，榄香脂胶和柯巴树脂；脱氧核糖核酸；粘多糖如透明质酸和硫酸软骨素，及其混合物。
在一些实施例中，本发明组合物可以包含防腐剂。生理学上耐受的防腐剂例子包含，但不仅限于，抑菌剂，防腐剂，抑制剂，以及类似品；如对羟基苯甲酸(尼泊金类)甲酯，乙酯，丙酯和丁酯；五倍子酸丙酯，山梨酸及其钠和钾盐；丙酸及其钙和钠盐类；6-乙酰-2，4-二甲基-邻-二恶烷；2-溴-2-硝基-1,3-二醇；水杨酰如二溴水杨酰和三溴水杨酰；六氯酚；钠苯甲酸；乙二胺四乙酸(EDTA)，柠檬酸，其碱金属盐类，酚类化合物如叔丁基对羟基茴香醚，丁基羟基甲苯，氯和溴甲酚，和氯和溴oxylenols；季铵盐如苯扎氯铵；如2-苯乙醇和苯甲醇；氯丁醇；喹啉衍生物如氯碘喹(啉)；等等。
在一些实施例中，根据本发明包含所述水溶性超分子复合物的组合物可以包含pH调节剂，如乳酸，柠檬酸，乙醇酸，琥珀酸，酒石酸，DL-苹果酸，碳酸钾，碳酸氢钠和碳酸氢铵；根据需要，酸或碱也可用于调整这些配方的pH值。不同pH值的调节剂和pH值调节手段都可以使用，只要由此产生的制备产物是药学上和美容上可以接受的。水凝胶组合物的pH值优选在约1到12的范围内。其他首选实施例可能在约3.5到10的范围内。
在一些实施例中，所述组合物可以包含头发染色剂，其可以包含，但不仅限于，氧化染料，摄影染料，酸性染料，中性染料，活性染料，阳离子染料，还原染料，及混合物，正如美国专利发表编号：2004/0158941号中所描述的，其披露以引用的方式并入本文中。此处优选头发染色剂是氧化染色剂。根据本发明，水凝胶组合物中氧化染色剂的总浓度约0.001％至5％左右，优选约0.01％到4％，更优选约0.1％至3％左右，最优选约0.1％到1％，按重量计。
根据本发明包含所述水溶性超分子复合物的所述染发组合物可以最好还包含至少一种氧化剂，这可以是无机或有机氧化剂，正如美国专利公开号：2004/0158941号中所描述的，其披露以引用的方式并入本文中。含有的氧化剂可以优选浓度约0.01％到10％，优选约0.1％至6％左右，更优选约1％至4％，按所述组合物的重量计。
不同实施例还可能包含各种额外的添加剂，包含，但不仅限于，如硅油(如二甲基硅氧烷或环甲基硅油)，水溶性聚二甲基硅氧烷共聚醇，硅弹性体，和自乳化硅弹性体，及类似品。合适的有机硅弹性体的例子包含由信越销售商品名为KSG，道康宁的Trefil E-505C，Trefil E-506C，DC9506或DC9701，和那些在美国专利5，266，321号描述的，其披露以引用的方式并入本文中。自乳化硅弹性体可以包含由信越销售冠以KSG-210，KSG-30，KSG-31，KSG-32，KSG-33，KSG-40，KSG-41，KSG-42，KSG-43，KSG-44和KSG-710名称，或带涂层的弹性体，例如由信越销售冠以KSP名称的产品(如，KSP-100，KSP-200，KSP-300)和/或在美国专利5，538，793号中所描述的，其披露以引用的方式并入本文中。这些商业产品的混合物也可使用。如果使用的话，弹性体化合物优选在0.01％至15％，优选是从0.1％至10％范围内使用。
还有一些本发明实施例中，包含所述水溶性超分子复合物的组合物可以被制备成和被用作固体材料、软或硬的凝胶，液体，喷雾，气溶胶，滚搽式配方，垫用配方，和成膜配方。
如上所述的对于医药组合物的所述湿法和热处理法通过在凝胶佐剂添加之前、同时和/或之后引入一种或多种化妆品活性成分和/或添加剂，可以用于制备包含化妆品活性成分的组合物。
还有一些实施例中，为制备和提供逆向温敏可逆医药和本发明的包含所述水溶性超分子复合物的化妆品组合物的一种方法和套件，其局部、黏膜、和/或口服应用可以包含制备步骤和提供医药和化妆品组合物作为水凝胶或溶液或固体组合物，其水合以形成水凝胶载体；并且应用水凝胶组合物或溶液到黏膜。水凝胶组合物或溶液可以被应用到局部和/或黏膜部位，其用量足以提供一种无毒，药理药剂有效的医药药剂和/或化妆品活性成分到需要治疗和/或护理和/或美容的部位，用作控释或缓释各种医药药剂和/或化妆品有效成分。
示范的化妆品及个人护理应用，所述组合物可能会用于此。所述示范的化妆品及个人护理应用包含，但不仅限于，婴儿用品，如婴儿洗发水，乳液，和霜；沐浴用品，如沐浴油，片剂和盐，泡泡浴，沐浴香水和沐浴胶囊；眼部化妆品，如眉笔，眼线笔，眼影，眼露，眼部卸妆液和睫毛膏；香水用品，如古龙水和花露水，粉末和袋装；非染色头发用品，如护发素，发胶，头发拉直，永久烫发，冲洗洗发水，生发水，敷料和其他梳洗用品；彩色化妆品；染发用品如染发剂，头发染色，洗发香波，发色喷雾剂，染发剂美白和头发漂白剂；化妆品，如粉底霜，粉末，腿和身体涂抹霜，口红，粉底，胭脂和定妆用品；口腔卫生用品如牙膏和漱口水；个人清洁，如沐浴肥皂和洗涤剂，除臭剂，灌洗和女性卫生用品；剃须用品如须后乳液，胡子软化剂，剃须膏，剃须皂和预剃须乳液；护肤用品如清洁制剂，皮肤消毒剂，脱毛，面部和颈部清洁剂，身体和手清洁剂，保湿剂；贴面具，皮肤清爽剂；和晒黑用品如晒黑霜，凝胶和乳液，室内晒黑用品。
制备上述化妆品及其它组合物，可通过参照任何化妆品行业可以获取的化妆品配方指南和行业期刊来实现。这些参考资料提供可供通过增加或替代的本发明的水溶性超分子复合物标准配方。适用的指南包含化妆品和化妆用具杂志，卷111(1996年3月)；处方集：个人护理理念；和大公司，帕西帕尼市，新泽西州(1993年)；和Cosmeticon：化妆品处方集，巴斯夫，现予其全部纳入参考。该化妆品组合物可以任何形式。适合的形式包含，但不仅限于，固体剂型，液体，凝胶，乳液，膏霜，硬凝胶棒，滚珠配方，摩丝，喷雾剂，垫应用配方，和成膜配方。
除另有注明外，所有数字表达的成分数量，反应条件，等等用在说明和权利要求书中，在所有情况下，被修改定义的这个词的理解都被视为是“约”。因此，除非有相反的表示，数值参数中规定的下列规范和所附的权力要求是近似，这可能因本发明设法获得所需的属性而定。
实施例
以下提供非限制性的例子是为了对本发明示范组合物的属性说明。在下面的例子中，浓度均以重量百分比(wt.％)表示，去离子水用来制备配方。除非另有说明，配方制备温度为约22℃的室温。
具有表1的组合物的澄清透明水凝胶通过以下湿法加工方法来制备。
表1水凝胶包含3％水杨酸
编号 成分 Wt.％ Wt.(g)
1 泊洛沙姆407 12.5 25.0
2 去离子水 81.0 162.0
3 水杨酸 3.0 6.0
4 月桂醇聚醚-4 3.5 7.0
在低于10℃的温度搅拌的同时，首先将泊洛沙姆407溶解在水中。在形成均一均质溶液后，将溶液温度升至约60℃。加入水杨酸同时在此温度混合。水杨酸完全溶解后，然后向所述溶液逐滴加入月桂醇聚醚-4，同时在约60℃混合。冷却到室温后，得到澄清透明凝胶。
然后将凝胶进行热风干燥过程以除去水。得到的无水物质在室温为白色蜡状固体物质，能够溶解在水中以形成澄清透明凝胶或溶液而不形成任何沉淀，这取决于在水中的浓度。
具有表2的组合物的白色蜡状固体通过以下热熔处理法来制备。
表2熔融处理组合物
编号 成分 Wt.％ Wt.(g)
1 泊洛沙姆407 65.8 25.0
2 去离子水 0.00 -----
3 水杨酸 15.8 6.0
4 月桂醇聚醚-4 18.4 7.0
热熔处理方法包含以下：
在搅拌的同时，首先将泊洛沙姆407加热到约55-120℃。然后加入水杨酸，同时搅拌约60分钟。最后，加入月桂醇聚醚-4同时在相同温度搅拌约60分钟。冷却组合物后，得到白色蜡状固体。
对于热熔处理方法不加入水，因此，所得蜡状产物为无水的或至少为水含量低的物质。发现通过热熔方法得到的蜡状物质会再溶解于水中从而形成澄清透明溶液或凝胶而不形成任何看得见的沉淀，这取决于溶液的浓度。
制备两种单独的澄清透明水凝胶，其具有表3的组合物，其中一种根据溶液方法制备和另一种根据热熔处理方法制备。
表3输送系统的溶液和热熔加工
所述溶液方法包含以下：
在低于10℃的温度搅拌的同时，首先将泊洛沙姆407溶解在水中。形成均质溶液后，将溶液加热到约60℃。然后向聚合物溶液加入关联凝胶佐剂月桂醇聚醚-4，同时在约60℃的温度搅拌。得到的水凝胶具有约24℃的溶胶-凝胶转变温度。
所述热熔方法包含以下：
搅拌的同时，将泊洛沙姆407在约55-120℃的温度在烧杯中加热40-60分钟。然后在此温度加入月桂醇聚醚-4并且搅拌另外60分钟。冷却到室温后，得到白色蜡状固体物质。
搅拌的同时，将约2.04g蜡状物质在60-65℃溶解于约10.3g水中，从而制备具有与根据溶液方法制备的水凝胶相同的泊洛沙姆407浓度的溶液。完全溶解后，允许混合物冷却至室温，得到溶胶-凝胶转变温度为约24℃的水凝胶，其与溶液方法得到的水凝胶相同。
令人感兴趣地观察到，根据热熔处理方法制备的蜡状物质容易溶解在水中，同时加热和形成澄清透明溶液或凝胶。因此超分子复合物本身不同于泊洛沙姆407，其已知更容易溶解在低于20℃温度的冷水中。
制备两种单独的澄清透明水凝胶，其包含盐酸特比萘芬和具有表4的组合物，其中一种根据溶液方法制备，另一种根据热熔处理方法、然后溶解在水中制备。
表4
溶液方法：
搅拌的同时，在低于10℃的温度混合泊洛沙姆407、水、丙二醇和PEG-400以形成均质溶液。然后温度升至55-60℃，搅拌的同时加入水杨酸直到水杨酸完全溶解。在55-60℃加入盐酸特比萘芬，同时搅拌直到其溶解。然后类似地在55-60℃加入薄荷醇，同时搅拌直到完全溶解。最后，在55-60℃加入月桂醇聚醚-4，同时搅拌直到得到澄清透明溶液。允许溶液冷却至室温，得到透明凝胶。
热熔方法：
搅拌的同时，在约55-120℃将泊洛沙姆407、丙二醇和PEG-400的混合物在烧杯中混合60分钟。然后在保持相同温度的同时加入水杨酸，搅拌50分钟。然后在55-120℃加入盐酸特比萘芬并且搅拌50分钟，然后在55-120℃加入薄荷醇，同时保持搅拌约10分钟。最后，在约55-120℃加入月桂醇聚醚-4并且搅拌40分钟。冷却至室温时，得到软的白色蜡状物质。
搅拌的同时，在约55-60℃加热时使得由热熔方法得到的物质溶解在水中，从而得到澄清透明水凝胶，其类似于溶液方法得到的水凝胶。观察到溶液方法和热熔方法得到具有相同特性的水凝胶；因此，超分子复合物可能通过任一方法形成。
从以上实施例的结果和观察表明，通过热熔方法或从包含复合物的溶液或凝胶组合物中除去水后，可以得到无水形式的含有活性成分的超分子复合物。所述无水形式可以再溶解于水中以形成澄清透明溶液或凝胶，这取决于溶液的浓度。因此，超分子复合物的水合和脱水可以是完全可逆的过程。
结果进一步表明，超分子复合物或分子间复合物通过非共价键的自组装通过嵌段共聚物(例如泊洛沙姆407)、关联凝胶佐剂(例如月桂醇聚醚-4)和活性成分(例如水杨酸)中的超分子化学形成。复合物可以为软的蜡状物质或糊状物至硬的蜡状物质的无水形式，然后可以容易地再溶解于水中以形成澄清透明溶液或凝胶。

Claims (2)

1.制备一种无水的组合物的方法，所述无水的组合物包含水溶性的无水超分子复合物，其中所述无水超分子复合物包含：
(A)水溶性嵌段共聚物，所述水溶性嵌段共聚物包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，其中所述共聚物选自：
(i)三嵌段共聚物，其具有通式为HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H，其中50≤a≤150和35≤b≤70；
(ii)线性多嵌段共聚物，其具有通式为HO-[(PO)b(EO)a]m(PO)c[(EO)a(PO)b]m-H，其中50≤a≤150，35≤b≤70，35≤c≤70，和m>0；
(iii)链延伸、超支化或星形嵌段共聚物，其具有式{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m，其中A为单体，所述单体选自酯、羟基酸酯、碳酸酯、醚、硅氧烷和酰胺，且E为链延伸剂或交联剂，50≤a≤150，35≤b≤70，0≤n≤50，和m≥2；
(iv)端基改性嵌段共聚物，其具有式R-G-(EO)a(PO)b(EO)a-G-R，其中G选自C-C、C-O、C(O)NH、S-C、C(O)-O或Si-O，R为烷基链长为C8-C36的烷基或芳烷基，50≤a≤150，35≤b≤70；和
(v)接枝嵌段共聚物，其包含接枝侧链，包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，且具有式[A(EO)a(PO)b(EO)a]m，50≤a≤150，50≤b≤150，A选自乙烯基、酯、酰胺、酰亚胺、醚和硅氧烷键，m≥2；
其中(EO)为聚环氧乙烷嵌段和(PO)为聚环氧丙烷嵌段；和
(B)至少一种关联凝胶佐剂，其在20℃的水溶解度小于0.5g/100ml，其中所述至少一种关联凝胶佐剂选自烷氧基化脂肪醇，烷氧基化脂肪醇酯，烷氧基化烷基醇，烷氧基化烷基醇酯，烷氧基化芳烷基醇，脂肪族羟基羧酸，脂肪族羟基羧酸酯，芳香族羟基羧酸，芳香族羟基羧酸酯，聚(羟基羧酸)，烷氧基化失水山梨醇酯，烷氧基化甘油三酯，烷氧基化甘油基酯，烷氧基化山梨醇酯，多元醇酯，失水山梨醇酯，及其混合物；
其中所述无水超分子复合物具有10至60℃的软化点，能够重复与水进行水合和脱水从而形成溶液或透明逆向温敏可逆水凝胶，由此在水合之后形成溶液或清澈透明的逆向温敏可逆水凝胶和在脱水之后形成蜡状固体或糊形式的固体，和
其中所述组合物为固体形式；
所述方法包含以下步骤：
(a)将所述水溶性嵌段共聚物加热到55至120℃的温度，
(b)在55至120℃的温度将加热的共聚物与至少一种关联凝胶佐剂混合以形成混合物，和
(c)冷却所述混合物，从而得到固体形式。
2.制备一种无水的超分子复合物的方法，所述无水的超分子复合物包含：
(A)水溶性嵌段共聚物，所述水溶性嵌段共聚物包含至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，其中所述水溶性嵌段共聚物是具有通式为HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H的三嵌段共聚物，其中(EO)a是所述聚环氧乙烷嵌段，(PO)b是所述聚环氧丙烷嵌段，a的范围为50至150，b的范围为35至70，和
(B)至少一种关联凝胶佐剂，其在20℃的水溶解度小于0.5g/100ml，其中所述至少一种关联凝胶佐剂选自烷氧基化脂肪醇，烷氧基化脂肪醇酯，烷氧基化烷基醇，烷氧基化烷基醇酯，烷氧基化芳烷基醇，脂肪族羟基羧酸，脂肪族羟基羧酸酯，芳香族羟基羧酸，芳香族羟基羧酸酯，聚(羟基羧酸)，烷氧基化失水山梨醇酯，烷氧基化甘油三酯，烷氧基化甘油基酯，烷氧基化山梨醇酯，多元醇酯，失水山梨醇酯，及其混合物；
其中所述复合物可溶于水并且具有10至60℃的软化点，并且其中所述复合物在水合之后形成澄清透明凝胶；
所述方法包含以下步骤：
(a)将所述水溶性嵌段共聚物加热到55至120℃的温度，
(b)在55至120℃的温度将加热的共聚物与至少一种关联凝胶佐剂混合以形成混合物，和
(c)冷却所述混合物，从而得到无水形式。
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