UA115857C2

UA115857C2 - Спосіб одержання гідрогелю метилкремнієвої кислоти з властивостями супрамолекулярних структур і гідрогель, одержаний цим способом

Info

Publication number: UA115857C2
Application number: UAA201708754A
Authority: UA
Inventors: Олександр Михайлович Мартиненко; Олександр Вікторович Чигирик
Original assignee: Олександр Михайлович Мартиненко; Олександр Вікторович Чигирик
Priority date: 2017-08-30
Filing date: 2017-08-30
Publication date: 2017-12-26
Also published as: RU2756828C2; CN111194295B; RU2020111213A; GB2579005A; EP3677545B1; PL244824B1; CN111194295A; US20200308199A1; RU2020111213A3; US11104694B2; EP3677545A4; CZ2020101A3; EA202000102A1; CZ309566B6; GB202003007D0; EP3677545A1; PL434215A1; GB2579005B; WO2019045667A1; US20220119423A1

Abstract

Винахід стосується одержання поліметилсилоксанів (гідрогелей метилкремнієвої кислоти) і може бути використаний в медицині і ветеринарії як сорбент, що має селективні властивості, у якому згідно зі способом через розчин метилсиліконату натрію, завантаженого до реактора, пропускають газоподібний кислий агент для здійснення барботажу, утворений продукт флотують у горловини реактора, після закінчення процесу продукт вивантажують з реактора, вакуумують для видалення залишкового газу та відмивають водою, очищеною до значень рН - 6,5-7,0 і без залишкових кількостей аніонів, при цьому одержують гідрогель метилкремнієвої кислоти з властивостями супрамолекулярних структур, що описується формулою: , де .

Description

Винахід належить до галузі хімії, зокрема синтезу хімічних сполук - поліметилсилоксанів (гідрогелей метилкремнієвої кислоти), і може бути використаний в медицині і ветеринарії як сорбент, що має селективні властивості. підем поліметилоесквіоксани загальної хімічної формули: зів описують ряд речовин, у тому числі і гідрогель метилкремнієвої кислоти, що пре вдядться загальною формулою:

АЕН в Но де пП-30-46,

Дані сполуки представляють собою сітчасті полімери складної топології, оточені гідратною оболонкою. Основним способом їх отримання є проведення поліконденсації з лужної фази.

Виходячи із структурного представлення цих полімерів, слід врахувати, що вони містять залишкові несконденсовані гідроксогрупи (ОН-групи) та узагальнююча брутто-формула полі інійній,формі (без урахування гідратної оболонки) має вигляд: (СН Ви ерю, по мірі проходження поліконденсації відбувається розгалуження полімеру з утворенням проміжної структури вигляду: чеРіз пет кю УА те) (1) 1 З 1 !

О«ках-- (п ---(-17) 2 2 2 І

Очевудно, що: при 7" полімер являє собою форму з переважно лінійною топологією. Існування полімеру в даній фермннайбільше притаманне лужним розчинам;

К--(п------1) при 2 2 е полімер являє собою форму з циклічною топологією, повністю сконденсовану, без вмісту ОН-груп. Дана форма полімеру притаманна ксерогелям метилкремнієвої кислоти; 41

Ока -- (п ---(-7) при 2 2 г полімер являє собою форму з проміжною, між лінійною та циклічною, топологією. Власне, дана форма і притаманна групі сполук під загальною назвою гідрогель метилкремнієвої кислоти. к-о

Поліконденсація ОН-груп граничної лінійної структури (7) описується хімічним рівн игдяду: : во ДОИ опо Ніпг) 5 (СНзвдпО(-нюОНіно-ою яКНгО

Приведена реакція являє собою процес внутрішньомолекулярної поліконденсації та супроводжується циклізацією молекули.

Ріст ланцюгу полімеру на прикладі поліконденсаційної взаємодії двох молекул із

ОК --(п----(-1)) структурами проміжних топологій (ТП та 2 2 е ; 1 З 1 оса (тини С) : в ться у вигляді хімічного рівняння: (СНззі)вО(п-лноОНуі(піо- гк) РАЗ Ві нате ов) щ- - (СнНззі)(пнт) О(тап-2-кчан)ОНу(пнтя--2к-2д- гр) 7 РНгО де: 1

Іхрх-.(т-в2- 29) 2 .

Відомо спосіб одержання гідрогелю метилкремнієвої кислоти, який включає виготовлення робочої суміші з метилтриєетоксисилану та органічного розчинника, виготовлення гідролізуючої суміші із хлористоводневої кислоти та води очищеної, виготовлення лужного розчину, гідроліз метилтриєтоксисилану у присутності кислотного каталізатора з наступною лужною обробкою, витримкою реакційної маси, подрібнення одержаного алкогелю метилкремнієвої кислоти, його наступне відмивання водою, очищеною до утворення гідрогелю метилкремнієвої кислоти. При виготовленні робочої суміші як органічний розчинник застосовують водний розчин етанолу з об'ємною часткою спирту етилового від бО до 96,5 95, а кількісне об'ємне співвідношення метилтриетоксисилану та органічного розчинника у вигляді водного розчину етанолу складає (1- 1,2):2-2,7) відповідно, при цьому метилтриетоксисилан застосовують з масовою часткою основної речовини не менше ніж 98 95, а гідроліз метилтриетоксисилану здійснюють при об'ємному співвідношенні робочої суміші та гідролізуючої суміші (3-3,5):(0,7-1,5) відповідно, при цьому термін введення гідролізуючої суміші в реакційну масу складає 30-40 хвилин, а витримку одержаної реакційної маси здійснюють протягом 3-3,5 годин при значенні рН не менше ніж 3, і після закінчення гідролізу метилтриетоксисилану в одержану реакційну масу вводять лужний розчин, який має температуру 16-30 "С, після чого одержаний алкогідрогель метилкремнієвої кислоти витримують для визрівання протягом не менше ніж 7,5 годин, при цьому процес визрівання алкогідрогелю метилкремнієвої кислоти проводять до одержання напівпродукту безкольорового з легкою опалесценцією, а відмивання подрібненого алкогідрогелю метилкремнієвої кислоти здійснюють шляхом введення в нього води, очищеної зі швидкістю 2-4 л за годину (ША Мо 90988, Сов 77/00, 20101.

Відомий спосіб має такі недоліки.

Для повного відщеплення етоксигруп необхідною умовою є наявність сильно лужного середовища (для повного перебігу реакції омилення концентрація лугу повинна бути не менше 5 моль/л) та підвищена температура реакційної суміші (не менше 60 "С). Застосування кислот на стадії проведення поліконденсації для спиртових розчинів призводить до утворення побічного продукту - діетилового ефіру. Через те, що продукт має адсорбційні властивості, він адсорбує як продукти реакцій, так і спирт етиловий із середовища розчинника. Кінцевий продукт, отриманий за цим способом, містить у складі домішки: спирт етиловий, діетиловий ефір та неомилений етоксисилан. Видалення цих домішок з продукту потребує великих витрат води очищеної та не може бути проведене повністю за приведених у способі одержання умов.

Відомо, сресід дере дорбенту на основі гідрогелю метилкремнікері, КІелоти еГадрної формули , ,де т - кількість молекул води в ланці й ну; ще (СНавіОгв) тНьО), ! Ше ! - кількість ланок , в гідрогелі, при якому з вихідної речовини в присутності сильної кислоти в середовищі спирту отримують гідрогель шляхом гідролізу з наступною поліконденсацією в лужному середовищі, який витримують та подрібнюють, і промивають отриманий продукт до нейтральної реакції при цьому сильну кислоту використовують в концентрації від 0,5 95 до 1,2 9Уо, а лужний реагент для здійснення реакції поліконденсації використовують в концентрації від 20 9о до 27 95 |ОА Мо 72402, СО8О 77/04, 2012).

Так, як і у попередньому випадку, застосування кислот на стадії проведення поліконденсації для спиртових розчинів призводить до утворення побічного продукту - діетилового ефіру. Через те, що продукт має адсорбційні властивості, він адсорбує як продукти реакцій, так і спирт етиловий із середовища розчинника. Кінцевий продукт, отриманий за цим способом, містить у складі домішки: спирт етиловий та діетиловий ефір. Видалення цих домішок з продукту також потребує великих витрат води очищеної та не може бути проведене повністю за приведених у способі одержання умов.

Відомо спосіб одержання гідрогелю метилкремнієвої кислоти, згідно з яким проводять процес поліконденсації розчину метилсиліконат натрію (або калію) концентрації від 1,75 до 2,30 моль/л шляхом додавання до нього розчину сильної кислоти до утворення гідрогелю, який після витримування протягом 30-90 хв (дозрівання) подрібнюють і потім активують дією розведеного розчину сильної кислоти концентрації від 0,04 до 0,15 г-екв/л з подальшим відмиванням водою до нейтральної реакції (КО Мо 94 008 432 АТ, СО8О 77/02. 19951.

Сформований гель обробляють розведеними розчинами сильних кислот (стадія активації), що призводить до остаточної конденсації гідроксогруп і, тим самим, призводить до втрати властивостей супрамолекулярних структур і втрати конформаційної рухливості.

Найближчим до винаходу, що заявляється, є спосіб седавцення прреденту на основі гідрогелю метилкремнієвої кислоти загальної формули: З З 2 о, що включає додавання до розчину метилсиліконату натрію або калію розчину сильної кислоти до утворення продукту з наступним витримуванням, подрібнюванням, активуванням продукту шляхом додавання розведеного розчину сильної кислоти і відмиванням продукту до нейтральної реакції, при цьому використовують розчин метилсиліконату натрію або калію у концентрації 2,35-2,95 моль/л і, варіюючи значення коефіцієнта п до 495, одержують різні кінцеві форми сорбенту з вибірковими сорбційними властивостями стосовно високомолекулярних речовин з молекулярною масою 10000-500000 Д і більше (ОА Мо 82774, СО8О 77/00, 20081.

Зазначений спосіб має наступні недоліки.

Через те, що одним з компонентів суміші є сильна кислота, а іншим - лужний розчин метилсиліконату натрію, утворюється сіль сильного лугу та сильної кислоти, яка не справляє протекційного впливу на ОН-групи (розчини таких солей мають близьку до нейтральної кислотність). У цьому випадку перетворення у системі цілюом залежать від співвідношення лужної складової, що зменшується по мірі проведення синтезу та сильнокислотної складової.

Проведення реакції за приведених умов унеможливлює керування її перебігом та призводить до отримання продукту, який неоднорідний за фізичними та хімічними показниками, що ускладнює його стандартизацію.

Застосування на стадіях отримання продукту розведених розчинів сильних кислот призводить до утворення низькомолекулярних фракцій продукту, які сприяють зменшенню адсорбційної здатності, що позиціонується для нього як основна характеристика. Згідно з вимогами належних практик фармацевтичних виробництв, утворення низькомолекулярних фракцій слід розглядати як супутні домішки з позицій цілісності складу активного фармацевтичного інгредієнту, яким є гідрогель метилкремнієвої кислоти.

У масштабах промислового виробництва утворювані стічні води містять розчинені та зважені речовини на рівнях багаторазового перевищення гранично допустимих концентрацій, що потребує створення окремих комплексів очистки та створює проблеми подальшої утилізації.

Відомо гідрогель метилкремнієвої кислоти з високою сорбційною ємністю і селективністю віднов середньому ледулярних токсичних метаболітів (ентерогель-супер) формули: де п-44-49 що характеризуються сорбційною ємністю по конго-ч-ервоному 3,3-4,6 мг/г

ІКО Мо 94 008 432 А1, СО8О 77/02, 19951.

Такий гідрогель має суто сорбційні властивості з низькою селективністю.

Найближчим до гідрогелю, що заявляється, є гідрогель метилкремнієвої кислоти як сорбент сере К иж метаболітів формули

Кен ву де "7 -44-49. що характеризуються сорбційною ємністю по Конго- червоному 3,3-4,6 мг/г (КИ Мо 2 111 979 С1, СОо8О 77/02,19981.

Зазначений гідрогель, як і попередній аналог, має суто сорбційні властивості з низькою селективністю, неоднорідний за фізичними і хімічними показниками, що ускладнює його стандартизацію. Крім того, застосування розведених розчинів сильних кислот призводить до утворення низькомолекулярних фракцій продукту (супутніх домішок), які сприяють зменшенню адсорбційної здатності, що позиціонується для нього як основна характеристика.

Зо В основу винаходу поставлено задачу створення способу одержання гідрогелю метилкремнієвої кислоти з властивостями супрамолекулярних структур, який би був високотехнологічним, економічно вигідним і екологічним.

Друга задача, яку поставлено в основу винаходу, - це одержання гідрогелю, який би мав розвинені селективні адсорбційні властивості і додатково - властивості супрамолекулярних структур для можливості його використання в медицині і ветеринарії як індивідуальної речовини з терапевтичними властивостями, а також як матриці для комплексних складів з функціями керованого і/або пролонгованого вивільнення, та/або цільової доставки речовини.

Поставлену задачу вирішують тим, що у способі одержання гідрогелю метилкремнієвої кислоти з властивостями супрамолекулярних структур, в якому використовують розчин метилсиліконату натрію, згідно з винаходом, через розчин метилсиліконату натрію, завантажений до реактора, пропускають газоподібний кислий агент для здійснення барботажу, утворений продукт флотують у горловини реактора, після закінчення процесу продукт вивантажують з реактора, вакуумують для видалення залишкового газу та відмивають водою, очищеною до значень рн-6,5-7,0 без залишкових кількостей аніонів, отримуючи гідрогель метилкремнієвої кислоти з властивостями супрамолекулярних структур, що описується

ФОРМУ Вон) ОО Із СНЗВКОНО), уп СНО в) п1: ХНоО де 1і1х«35 0-2 «088; 0195 «09 011592 «049 п п п І

Час барботажу становить 45 хвилин, швидкість барботажу 333 мл газоподібного агенту за хвилину.

Як газоподібний кислий агент можуть використовувати вуглекислий газ, який подають через нижній клапан реактора, проводячи процес у замкненій системі.

Як газоподібний кислий агент можуть використовувати вуглекислий газ, який подають через верхній клапан реактора, проводячи процес у відкритій системі.

Як газоподібний кислий агент можуть використовувати оксид сірки (ІМ) - 50».

Як газоподібний кислий агент можуть використовувати сірководень - Нео.

Як газоподібний кислий агент можуть використовувати оксид сірки (МІ) - 503.

Як газоподібний кислий агент можуть використовувати хлороводень - НСІ.

Розчин метилсиліконату натрію можуть подавати по краплях через гребінку по гідрофобній поверхні жолоба, розміщеній у середовищі газоподібного кислого агенту, протягом 20 хвилин.

Другу поставлену задачу вирішують одержанням способом за п. 1 гідрогелю метилкремнієвої кислоти з властивостями супрамолекулярних структур, що описується

ФОРМУЛ Вон)» ОО Іл СНзБКОНІО, уп СНзВіО в п1: ХНоО де 1і1х«35 0-2 «088; 0195 «09 011592 «049 п п п І

У порівнянні з прототипом спосіб, що заявляється, є керованим, високотехнологічним, екологічним, економічно вигіднішим.

Отриманий гідрогель метилюкремнієвої кислоти має розвинені селективні адсорбційні властивості і додатково - властивості супрамолекулярних структур, що дозволяє використовувати його в медицині і ветеринарії як індивідуальну речовину з терапевтичними властивостями, а також як матрицю для комплексних складів з функціями керованого і/або пролонгованого вивільнення, та/або цільової доставки речовини.

Розчин солі, утвореної в результаті взаємодії слабкої кислоти і сильної основи, здійснює протекційну функцію несконденсованих гідроксогруп, оскільки, кислотність розчинів подібних солей лужна. Полімер характеризується як рухливий конформаційно передорганізований.

Реакція протікає в трифазній системі: вихідній рідкій, тимчасовій газовій і твердій, що формується. Розгалуження полімеру в газовій фазі не утруднене протидією сил в'язкості рідкого середовища. Підсумковий полімер виходить з меншим розміром осередку сітки, що визначає вираженість селективних властивостей.

Сформований гель не обробляють кислими розчинами, що не спричиняє остаточної конденсації гідроксогруп і дозволяє сформувати властивості супрамолекулярних структур та визначає конформаційну рухливість. Отриманий продукт має сорбційні властивості з високою селективністю і має властивості супрамолекулярних структур.

У масштабах промислової реалізації способу, що заявляється, утворені розчини солі у стічних водах (наприклад, карбонат натрію) не вимагають створення додаткового комплексу по знешкодженню відходів і їх подальшого використання або утилізації, що робить технологічний

Зо процес економічно вигідним та екологічним.

Вивчення особливостей формування сітчастих полімерів силоксанової групи привели до створення хімічної формули, яка описує поряд з хімічним складом також і топологічну складову речовин.

Формування сітчастої структури на прикладі поліметилсилоксанів обумовлене присутністю у складі полімеру трьох основних фрагментів (Таблиця 1):

Таблиця 1 ху с І(СНУЗКО нг Ов) Кінцеві фрагменти молекули з

М (моно-) на Фі се А ка одним активним центром п (метилдигідроксосилгеміоксил) полімеризації, що обривають й ріст ланцюга полімеру. с

СВ. Фрагменти з двома активними снавКОНЮ) дентрами полімеризації.

О (ди-) ожини і ормують еластичну : (метилгідроксосилоксил) складову скелета полімеру. г Сприяють внутрішній циклізації молекули.

СВ, Фрагменти з трьома і і(Сснзвіобв) активними центрами

Т (три-) КН ВН , полімеризації. Сприяють і (метилсилсесквіоксил) тримеризації та циклізації

Гр. молекули.

Узагальненням наведеного вище є винайдена хімічна формула вигляду:

(СНО) 25); (СнзвконІЮ), (Снів 5)

Дана формула вже описує топологію молекули полімеру в частині кількісної міри коефіцієнтів 7" "с

Взаємозв'язок формул (1) та (2): п-аквнс, к- 05(с- а) --1 ормулу(2) можна исати у вигляді брутто-форми формули (1) вигляду:

Такеформули о) можна задисат У ді орутто-фор формули (1) ВУ

Хімічна формула (2) описує всі можливі структури поліметилсилоксанів. Слід врахувати, що з позицій особливостей утворення та властивостей силоксанового зв'язку неприпустимими

ІСилоксановая связь. Воронков М.Г., Милешкевич В.П., Южелевский Ю.А. - Новосибирск:

Наука, 1976. - 413 с| є структури та фрагменти вигляду: с

СТВ зве ян ичі ще в : САН о І п ку ки їі Ни-як ЗАСН, КЕН ше ше с : В. 7. З

Зважаючи на складність експериментального визначення молекулярних мас сітчастих полімерів, було запропоновано використовувати хімічну формулу (2) у приведеному вигляді, а саме; Я Я й

ЧНО)» Ов )а/п СНЗВКОНІ уп СНО 5) п (3

Хімічна формула (3) є узагальненням хімічних формул (1) та (2).

Запис даної формули зручно здійснювати, використовуючи зазначені у таблиці 1 коди фраруентів. Тоді сполука може бути представлена формулою вигляду: ать'с, (4) о у приведеному вигляді:

Ме оті (5)

У таблиці 2 приведені основні перетворення мрлекул формули (4) у процесі поліконденсацій на прикладі молекул з формулами а-б'ста ХУ я,

Таблиця 2

Основні перетворення молекул у процесі поліконденсації

Перебіг реакції : МАЮ МО --ом Шев, нАО

Міжмолекулярна М-М а-р'с ху (анх-2)А(Бнуне) (с-г) 2 монозв'язані ; фрагменти, що Мабьте - Ма 23Оьк Тс) НО

Внугрішньомолекулярна містять по дві ОН- ачр'іс (а-2)- (Баг) (с) 2 групи Г.Д І У АД |. З Д.Д |. З (У монозв'язаний та двозв'язаний

Внутрішньомолекулярна| фрагменти, що МабьтТе 2 Мі(а-30(рг) Че) -Н2О

М-о містять дві ОН- групи та одну ОН- групу, відповідно ук ук и щ р двозв'язані

Внутрішньомолекулярна| фрагменти, що по Мабьте -М(аОц(ь-2)ПЧесг) Но р-р одній ОН-групі

Винайдена дфовмула, опису структур сітчастих полімерів поліорганосилоксанів відомого раніше вигтяду Ь5і маєвигляд: 0000 ВІКОН), ПІБ ЮТЬ ВІВіО в),

де А; - СН», СоНбв, СН» - СН тощо; Вь - Н, СН», СоНь та інші.

Моделювання молекул і розрахунки параметрів молекул з розміром ланцюгу до 50 ланок у різноманітних конформаціях здійснювали у середовищі програмного комплексу НурегСпет 8.09 із застосуванням напівемпіричного квантово-хімічного методу АМІ (розширений метод Хюккеля), використовуючи в основі теорію взаємодії системи заряджених часток. Наступну оптимізацію даної системи проводили шляхом мінімізації енергії та її градієнту (швидкості зміни енергії) за алгоритмом Полака-Рібьєра.

Міжмолекулярну та внутрішньомолекулярну взаємодію моделювали на прикладах систем, що містять гідратне оточення, та/або вихідні реагенти (точка часу "нуль" до вступу у взаємодію), та/або проміжні продукти реакції, та/або продукти реакції поліконденсації.

Оцінку геометричних параметрів цільових молекул і моделювання самого процесу поліконденсації на основі розвинених теорій ймовірнісних характеристик взаємодій Флорі,

Фріша та Степто |Р. НРіогу, Ргіпсіріє5 ої Роїутег Спетівігу, Сотеї! ОпімегеПйу Ргез5, Каса, М.У., 1953) здійснювали, шляхом створення макросів у середовищі Містобоїй ЕхсеІ з наступною візуалізацією топології отриманих систем на підставі рандомізації перетворень згідно з таблицею 2.

Обробку геометричних характеристик молекул проводили шляхом співставлення відмінностей нормованих координат атомів кремнію в модельних молекулах у присутності гідратного оточення та без нього. Візуалізацію отриманих даних здійснювали методом знаходження точки, рівновіддаленої від геометричних координат атомів моделі молекули. В подальшому по набору відстаней від рівновіддаленої точки до атомів молекули будували топологію молекули у полярних координатах.

На Фіг М щредставлено приклад топограм молекул із дівною кількістю ланок: повністю циклічної (Мобо с/п). вихідної лінійної форми (Ма/аОр/п То) та лінійної форми з гідратною оболонкою (Мг/пОв/п То -49Н20).

Як видно з Фіг. 1, наявність ОН-груп суттєво впливає на конформацію молекули, а наявність гідратної оболонки не суттєвого впливає на зміну конформації молекули.

Загальним висновком представлених даних є той факт, що ОН-групи молекули саме і визначають конформаційну рухливість молекули, та зміна певних умов, що провокують як

Зо внутрішньомолекулярну, так і міжмолекулярну поліконденсацію ОН-груп, призводить до проявлення або відсутності супрамолекулярних властивостей речовини в цілому.

Поведінка модельної молекули з гідратним оточенням, із різною кількістю молекул води у порожнинах і поза порожнинами структур, наштовхнуло на позиціонування поведінки речовини (гідрогелю метилкремнієвої кислоти) у ролі надмолекулярних або супрамолекулярних структур по типу "хазяїн" відносно речовин, присутніх у просторі між молекулами по типу "тість".

Додатково були промодельовані системи, що містять різних по хімічній природі "гостей".

Практичне підтвердження моделей та теорії здійснювали із застосуванням розроблених методів досліджень та апаратними методами термогравіметрії, кріоскопії, амперометричного титрування, титрування води по методу К.Фішера, ІЧ-, УФ-ВИД-спектроскопії.

Дослідження проводились як на зразках гідрогелю метилкремнієвої кислоти, отриманих по способу прототипу і на зразках речовин, отриманих по способу, що заявляється.

Дослідження властивостей отриманих речовин по способу, що заявляється, привело до відкриття неочікуваних ефектів, невідомих раніше та підтвердило описану вище гіпотезу. Це дозволяє позиціонувати отримані речовини на додаток до речовин із адсорбційними властивостями як речовини із супрамолекулярною структурою, що мають властивості типу "хазяїн-гість" як передорганізованого конформаційно рухливого "хазяїна" |Супрамолекулярная химия. Пер. с англ.: в 2 т./ Джонатан В. Стид, Джерри Л. Зтвуд. - М.: ИКЦ "Академкнига", 20071.

Умовою передорганізованості структури речовини, отриманої по способу, що заявляється, є жорсткість його каркаса. У такому випадку речовина позиціонується як "хазяїн", налаштований на конкретного "гостя" та визначає селективність "хазяїна".

Жорсткість каркаса забезпечується наявністю у молекулі максимальної кількості Т- фрагментів, виходячи з представленого в таблиці 1 і формулах (4) та (5).

З іншого боку, конформаційна рухливість молекули забезпечується максимальним вмістом

ОН-груп. Еластичність і рухливість молекули забезпечують Ю-фрагменти.

Для відповідності умові конформаційно рухливої передорганізованої структури необхідно, щоб максимальними були значення коефіцієнтів р/п та с/п у формулах речовин (3) та (5).

Теоретично пред'явленим умовам відповідають речовини хімічних формул (3) та (5) з коефіцієнтами, значення яких відповідає умові:

оло «5: с «080 п?

У такрму випадку дідпазони зміни коефіцієнтів хімічної формули (5) будуть:

Ох-«к038 О16бх--090; 0115-0660 п п п І

Розрахунковий вміст ОН-груп сполуки становитиме від 16 95 до 24 905.

Практично домогтися умов жорсткості каркаса (передорганізованості) та максимальної його конформаційної рухливості можна за рахунок протекції ОН-груп полімеру, що формується, та/або за рахунок застосування фазового переходу в середовищі формування молекули.

У прототипі використовують у синтезі стадію обриву ланцюгу, впливом слабких розчинів сильних кислот, що не приводить до протекції ОН-груп, а навпаки провокує їх поліконденсацію до рівноважної стадії. В результаті це призводить до утворення жорсткої передорганізованої структури, що не має властивостей типу "хазяїн"-"гість", а має селективність лише за рахунок адсорбційної ємності утворюваних пор.

Дослідження вихідних розчинів метилсиліконату натрію на предмет визначення молекулярних мас розчинених полімерів методом кріоскопії вихідного та розбавлених розчинів привело до висновків наявності у розчині набору фрагментів із від 4- до 8-мірних ланок.

Проведене моделювання механіки молекул підтверджує їх переважну лінійну структуру. Також передумовою лінійності молекул є той факт, що розчин полімеру перебуває у сильно лужному середовищі та насичений ОН-групами лугу-розчинника.

На підставі проведених досліджень, час гелеутворення гідрогелів, отриманих за способом прототипу з використанням розчину сильної кислоти різних об'ємів, шляхом приливу до фіксованого об'єму метилсиліконату натрію має експоненціальну залежність від мольного співвідношення компонентів. Це свідчить про перебіг реакції гелеутворення по радикально- ланцюговому типу, так як гелеутворення відбувається і при наявності малих кількостей сильної кислоти. Стадії гелеутворення запропоновано описувати так: 1. Нейтралізація лугу до рівноважної концентрації; 2. Нарощування довжини полімеру за рахунок міжмолекулярної взаємодії (міжмолекулярна поліконденсація) полімерів під дією Н- - іонів; 3. Циклізація та тримеризація полімеру (конформаційна передорганізація скелету); 4. Обрив ланцюгу;

Зо 5. У випадку наявності достатньої кількості Не-іонів - внутрішньо молекулярна поліконденсація (втрата конформаційної рухливості молекули за рахунок збільшення жорсткості скелету). Настання мікросинерезису.

Для збереження оптимальної конформаційної рухливості молекули необхідною умовою є введення стадії протекції ОН-груп молекули.

За рахунок того, що у способі отримання, описаному в прототипі, одним з компонентів суміші є сильна кислота, а іншим - лужний розчин метилсиліконату натрію, утворюється сіль сильного лугу та сильної кислоти, яка не справляє протекційного впливу на ОН-групи (розчини таких солей мають близьку до нейтральної кислотність). У цьому випадку перетворення у системі цілком залежать від співвідношення лужної складової, що зменшується по мірі проведення синтезу та сильнокислотної складової.

Даного недоліку вдалося уникнути у способі, що заявляється. Відомо, що розчин метилсиліконату натрію містить катіон лужного металу, тому задля отримання слабкої солі, яка б могла сприяти протекційному впливу на ОН-групи молекули, необхідно використовувати або кислоти із слабкими аніонами, або газоподібні кислотні ангідриди.

Серед великої кількості речовин, що відповідали б умовам, описаним вище, автори зупинилися на використанні газоподібних кислих агентів, як то: вуглекислий газ - СО»5; оксид сірки (ІМ) - 5О»5; оксид сірки (МІ) - 5Оз;

БО сірководень - Неб5; хлороводень - НС.

Гідрогелі метилкремнієвої кислоти, отримані за викладеними нижче прикладами, піддавалися комплексу досліджень і несподівано мали властивості супрамолекулярних сполук.

Аналіз отриманих даних приводить до висновку, що передумовою отримання супрамолекулярних структур є: наявність протекційної для ОН-груп складової у системі, а протекційну дію надає утворюваний розчин карбонату натрію (у випадку синтезу із застосуванням вуглекислого газу);

сульфіту натрію (у випадку синтезу із застосуванням оксиду сірки (ІМ); сульфіду натрію (у випадку синтезу із застосуванням сірководню); наявність фазового переходу "газ-рідина". При цьому за рахунок присутності газової фази циклізація та тримеризація молекули проходить легше, на відміну від такого ж процесу у рідкій фазі (протидію справляє в'язкість рідини, що на порядки більша, ніж у газів).

За рахунок використання при синтезі гідрогелів газоподібних слабких кислот та ангідридів слабких кислот у газоподібному стані виконуються обидві передумови, що дозволило отримати зразки з вираженими супрамолекулярними властивостями. При використанні оксиду сірки (МІ) та хлороводню виконується лише друга передумова, і супрамолекулярність зразків менш виражена.

Приклади отримання гідрогелю метилкремнієвої кислоти із супрамолекулярними властивостями:

Приклад 1. Отримання гідрогелю метилкремнієвої кислоти із супрамолекулярними властивостями.

Через 200 мл розчину метилсиліконату натрію (Смаон-З,2М; УМ(пмс)-180 г/л) пропустили вуглекислий газ сумарним об'ємом 15 літрів. Час барботажу - 45 хвилин. Швидкість барботажу 333 мл СОбг/хв. Спосіб подачі - через нижній клапан реактора. Процес проводили у замкненій системі. Утворений продукт флотувався у горловини реактора. Після закінчення процесу, продукт вивантажували з реактора, вакуумували задля видалення залишкового газу та відмивали водою, очищеною до значень рН - 6,5-7,0 та відсутності залишкових кількостей аніонів. Вихід продукту 219 г (67 95 по вмісту поліметилсилоксану у метилсиліконаті натрію).

Далі по тексту код зразка за прикладом - ГГМКК Со» 1

Приклад 2. Співвідношення вихідних компонентів як у прикладі 1. Спосіб подачі - через верхній клапан реактора. Процес проводили у відкритій системі. Утворений продукт флотувався у горловини реактора. Подальші дії, як у прикладі 1. Вихід продукту 232 г (71 Фо по вмісту поліметилсилоксану у метилсиліконаті натрію)

Далі по тексту код зразка за прикладом - ГГМКК СО» 2

Приклад 3. Ємність кубічної форми об'ємом 20 літрів було заповнено на 95 вуглекислим газом. В ємність попередньо було вміщено еластичний фторопластовий жолоб з бортиками,

Зо замкнений у кільце, обладнаний поперечними жолобками, розташованими під кутом 45" в горизонтальній площині до основного жолобу.

Конструкція надіта на два вали, утворюючи нескінченну конвеєрну стрічку. Один із валів був підключений через редуктор до електричного двигуна. Кут нахилу до ємності склав 15-30".

Лінійна швидкість руху жолоба знизу-вверх складала від ЗО до 60 см/хв. Подача розчину метилсиліконату здійснювалась по краплях через гребінку з б дюз. Загальний об'єм метилсиліконату натрію - 200 мл. Час ведення процесу - 20 хвилин. Ковзання крапель метилсиліконату натрію по гідрофобній поверхні жолоба в атмосфері СО» під дією сили тяжіння приводить до перемішування краплі і до подальшого її застигання. За рахунок протидії лінійної швидкості руху жолоба, процес проходить в умовах, що максимально наближені до вільного падіння краплі в атмосфері СО». Подальші дії з продуктом, як описано у прикладі 1. Вихід продукту 238 г (73 95 по вмісту поліметилсилоксану у метилсиліконаті натрію).

Далі по тексту код зразка за прикладом - ГГМКК Со» З

Приклад 4-6. Використане обладнання та ведення процесів, як описано у прикладах 1-3 з тією різницею, що як газ використовувався оксид сірки (ІМ) - 502

Виходи продуктів становили: 228 г (71 95); 222 г (68 95); 231 г (70 95), відповідно

Далі по тексту коди зразків за прикладами - ГГМКК 502 4, ГГМКК 50» 5, ГГМКК 50» 6, відповідно.

Приклад 7-9. Використане обладнання та ведення процесів, як описано у прикладах 1-3 з тією різницею, що як газ використовувався сірководень - Нег5.

Виходи продуктів складали: 230г (67 9в); 228г (70 95); 220г (66 95), відповідно.

Далі по тексту коди зразків за прикладами - ГГМКК На5 7, ГГМКК Нег5 8, ГГМКК Не5 9, відповідно.

Приклад 10-12. Використане обладнання та ведення процесів, як описано у прикладах 1-3 з тією різницею, що як газ використовувався оксид сірки (МІ) - 503.

Виходи продуктів складали: 242 г (69 95); 230 г (68 95); 245 г (71 95), відповідно.

Далі по тексту коди зразків за прикладами - ГГМКК 5Оз 10, ГГМКК 50Оз 11, ГГМКК 59: 12, відповідно.

Приклад 13-15. Використане обладнання та ведення процесів, як описано у прикладах 1-3 з тією різницею, що як газ використовувався газоподібний хлороводень - НОСІ. 60 Виходи продуктів складали: 234 г (72 90); 236 г (72 95); 237 г (68 95), відповідно.

Далі по тексту коди зразків за прикладами - ГГМКК НОСІ 13, ГГМКК НОСІ 14, ГГМККНУ 115, відповідно.

Експериментальна частина.

Гідрогелі метилкремнієвої кислоти, отримані за відомими способами |ОА Мо 82774, СО8О 77/00, 20081 (код зразка ГГМКК 0) та отримані за способом у прикладах 1-15, що заявляється, підлягали дослідженням на предмет: адсорбційної активності; типу структури; наявності властивостей по типу "хазяїн"-тість"? притаманних супрамолекулярним структурам

Адсорбційну активність зразків вивчали із застосуванням методик, описаних у (АНД до РП

Мо ОАд/2341/01/01 "Гідрогель метилкремнієвої кислоти, гель (субстанція) для виробництва нестерильних лікарських форм". Заявник З АТ "Екологоохоронна фірма "КРЕОМА-ФАРМ", Київ, 200410 сі.

Як адсорбат використовували: водні розчини: індикаторів метилового оранжевого (МО), конго червоного (КУМ), бенгальського рожевого (БР) та білка - бичачого сироваткового альбуміну

М (БСА). Для розчину БСА УФ-ВИД-спектрофотометрію проводили для біуретового комплексу після обробки аліквоти розчину білка біуретовим реактивом. При застосуванні приведеної методики контролю адсорбційної активності, стосовно зразків, отриманих за прикладами 1-9 показники сягали великих значень. З огляду на те, що виробники проводять валідацію достовірності отриманих даних за межами номінального значення не більше 140 95 |Державна

Фармакопея України/ Державне підприємство "Науково-експертний центр фармакопейний центр".-1-е вид. - Доповнення 2. - Харків: Державне підприємство "Науково-експертний центр фармакопейний центр", 2008.-620 сі, то робоча здатність методики із достовірними значеннями складає 4,50 мкмоль/г. У випадку отримання завищених даних, автори патенту приймали показники адсорбційної активності в одиницях вимірювання мкмоль/г у вигляді показника вигляду: "більше 4,50 мкмоль/". Паралельно проводили обчислення значень показника адсорбційної активності, використовуючи одиниці вимірювання мг/г. Отримані дані показників адсорбційної активності приведені у таблиці 3.

Зо Типи структури зразків вивчали із застосуванням ІЧ-спектрометрії та змішаного методу визначення води.

Для проведення ІЧ-спектрометрії попередньо наважки зразків поміщали у вазелінове масло та диспергували до утворення однорідної суспензії. Утворену суміш поміщали до нагрівальної шафи, нагрівали до 150 "С та витримували при цій температурі протягом 1 години задля повного видалення води із гідрогелю. Після остигання суміші її повторно диспергували. Для всіх підготовлених зразків здійснювали запис ІЧ-спектра на ІЧ-Фур'є спектрометрі типу ІВАНіпну-15.

Паралельно здійснювали запис ІЧ-спектра чистого вазелінового масла для подальшого віднімання його із основного спектра.

Описана методика підготовки проб дає змогу вивчити безпосередню структуру досліджуваного зразка із мінімальними втратами первинних характеристик, які втрачаються при звичайному нагріві зразків за рахунок поліконденсації ОН-груп при нагріванні.

Обробку отриманих ІЧ-спектрів проводили із застосуванням Фур'є перетворень спектрів з акцентом на області значень хвильових чисел у діапазонах 1200-1000 см" (51-0-51і - зв'язок) та 800-650 см" (скелетні коливання молекули). У випадках наявності переважної кількості Т- фрагментів у молекулах спостерігається як збільшення інтенсивності ліній поглинання у діапазоні 800-650 см", так і зміщення положення лінії у границях діапазону. Для встановлення залежності інтенсивності від концентрації Т-фрагментів, зразки додатково обробляли розчинами хлороводневої кислоти різних концентрацій, провокуючи поліконденсацію гідрогелю та утворення Т-фрагментів згідно з схемами, приведеними у таблиці 2. Точкою відліку показника

Модсувності на ІЧ-спектрі брали її значення для повністю зневоднених зразків (формула ).

Для обрахунку вмісту ОН-груп у молекулах застосовували змішаний спосіб визначення води: термогравіметрію та титрування води по методу К.Фішера. Термогравіметричний спосіб визначення води застосовували, виходячи із загальноприйнятих методик проведення подібного контролю. Результати визначення загальної кількості води були відправними для подальшого розрахунку складу зразків.

Титрування води по методу К.Фішера проводили на підготовлених зразках. Підготовка зразків полягала у попередньому змішуванні гідрогелю метилкремнієвої кислоти із різними кількостями метиловго спирту із відомим вмістом води. Змішування проводили із застосуванням бо вагового методу. За рахунок того, що при змішуванні із гідрогелем метиловий спирт початково розчиняється у воді гідратної оболонки і частково провокує сольватне заміщення і поліконденсацію ОН-груп, використання різних співвідношень метилового спирту та гідрогелю у екстраполяції на нульовий вміст метилового спирту надає можливість розрахунку вмісту ОН- груп у зразку. Підсумкове значення вмісту ОН-груп у зразках проводили шляхом віднімання від маси води, отриманої термогравіметричним методом, маси води, отриманої екстраполяцією на нульовий вміст метилового спирту при титруванні води за методом К.Фішера із наступним множенням результату на два. Результати розрахунків наведені у таблиці 3.

У ході проведених досліджень гідрогелі, отримані за відомими способами (ША Мо827741 переважно описуються формулами із діапазонами коефіцієнтів: 005 хх - «024 007 х- -:5:018; 0,63 х - 5 085 п п п ; мають співвідношення ЮО- та Т-фрагментів від 0,06 до 0,11 та вміст ОН-груп від 12 до 26 95. Гідрогелі, отримані за спосрбом, що заявляється,

Ох-«к038; 019У9х--09 0115-0449 описуються формулами із діапазонами коефіцієнтів: п п п ; мають співвідношення Ю- та Т-фрагментів від 0,10 до 0,15 та вміст ОН-груп від 20 до 24 9б.

На підставі проведених досліджень узагальнююча хімічна формула гідрогелів мет емнієвої кислоти, п а и 1-1 гляд:

ЕВ ЄРЯ Вспрти оре правами 15 МОЯ дуляд о у скорочено игляді:

Мо бкопрче ТО де 11 Ах - 35.

Ох - хх 038 п ; 019 ві 09 п ; бліх З «0до п .

Таблиця З

Основні властивості досліджуваних сполук та їх хімічні формули мої кч | БР І БСА| Вміст

Ме Код Кч БСА Молекулярна маса Сухий ОН- Формула прикладу| зразка адсорзату залишок, груп сполуки 327,3І1696,71017,769000| 95 бр

Адсорбційна Адсорбційна активність, й активність, мкмоль/г мг/г

ОО ггМКК о 0,072 1,2902,383| 2,168 | 4,968 евз |гого и

ГГМКК |, веде й й МомОо,7в Гола -

ГГМКК |, рдх « « / Монм5Оо,7Голв

ГОМКК |, дж х х у Мог2гЮо4 Тов -

ГОМКК |, дж х х МозОо,25ТГод5 -

ГОМКК |, дж х х Мо Оо,75ТГои5 -

ГОМКК |, дж х х Мо2Оо5То8

ГОМКК |, дж х х МолеОов5То2 -

Продовження таблиці З

ГОМКК |, дж х х Мо25Юом5То03 - 81 фвоіавоіавоолев згтзтловівваз зва 10,1 (2275 МО

ГОМКК |, дж х х Моз700,25Т0,37 - ее фвоіавоавоогот зазттава вва лова 10,3 (2361 МОЗ

ГОМКК |, ред ж ж Мо25ОоТГогв -

ГлМКК ово, влт|в,2ов| 4661 8,970) 1127 23,74| Мод

ГОМКК |, дж х х Мо»2200,55Т0,23 - 50511 0,140 1,5553,22514,64019,660| 11,03 23,24 20НО

ГГМКК |, веде й й МонвОо,? Гола -- за БК 0,130 1,578І3,21914,60018,970| 11,36 23,93 21820

ГОМКК |, дж х х Момз0о,75Тол2. -

НС 13 0,170 1,58413,3444,834 11,730і 10,84 |23,62 21820

ГОМКК |, дж х х Мом7Оо0,64Толо -

ГОМКК |, дж х х МоозОо4Тоз 15 НС! 15 0,170 1,5483,27414,86411,7301 11,12 |23,43 2ОНО "/ Розраховане значення показника лежить за верхньою межею валідованої методики контролю

Вивчення супрамолекулярних властивостей проводили, керуючись наступними принципами: 1. Підбір умов зміни конформації молекул гідрогелів. ІНШИМми словами - підбір "ключа" для запирання/відпирання "гостя" у "хазяїна" |ІСупрамолекулярная химия. Пер. с англ.: в 2 т./

Джонатан В. Стид, Джерри Л. Зтвуд. - М.: ИКЦ "Академкнига", 20071. 2. Перевірка міцності утвореного комплексу. Іншими словами - "стійкість до злому» 3. Розпізнавання конкретного "гостя" як властивість селективності.

Задля перевірки поведінки гідрогелів типу "хазяїн"-"гість" попередньо робили запис УФ-ВИД- спектрів поглинання для еквівалентних розчинів зазначених речовин (МО, КЧ, БР, БСА) при рн середовища у діапазоні від 1,0 до 9,0 та зворотно - від 9,0 до 1,0 для розчинів адсорбатів окрім

БСА, та при рН середовища у діапазоні від 3,0 до 8,0 та зворотно - від 9,0 до 1,0 для розчинів

БСА. Діапазон температур розчинів варіювали від 40 до 60 "С для розчинів БСА та у діапазоні від 40 до 80 "С для розчинів інших адсорбатів.

Дослідження властивостей гідрогелів типу "хазяїн"-"тість" проводили шляхом початкового додавання до системи, що містить гідрогель та розчин адсорбату, хлороводневої кислоти у кількості, достатній для досягнення розчином значень рн на рівні 1,0.

Подальше вивчення властивостей проводили: при зміні рН середовища шляхом додавання розчинів гідроксиду натрію; при розведенні розчину адсорбату декантаціями водою очищеною; при нагріванні та витримці при підвищених температурах.

Для можливості співставлення адсорбційних активностей зразків різних гідрогелів, попередньо виміряну адсорбційну активність в одиницях мг/г нормували у діапазоні шкали від 0 до 1(0-100 95).

Зміна відносної адсорбційної активності гідрогелів в залежності від рН середовища представлена на Фіг. 2.

Як видно з фіг. 2, зразки гідрогелів, отриманих по способу, що заявляється, мають супрамолекулярною, частково відновлюваною властивістю по типу "хазяїн"-"ість". У даному випадку замикання "гостя" відбувається при досить низьких значеннях рН середовища та триває впродовж значень рН у межах до 8,5 одиниць. Також неочікуваною виявилася здатність

Зо зразків повторно проявляти подібні ефекти. З огляду на те, що значення рН досить близькі до рН середовищ людського шлунка та кишечнику, прояви відкритих властивостей будуть корисні з медичної точки зору.

Проведення досліджень з розведенням вихідних розчинів адсорбатів декантаціями водою очищеною та зміною температури проводили для виключення можливих проявів у зразків властивостей тільки адсорбційної складової.

Зразки гідрогелів, отриманих по способу, що заявляється, виявили типову поведінку супрамолекулярних структур по типу "хазяїн"-"ість" як передорганізованого конформаційно рухомого "хазяїна".

Декантації водою очищеною проводили із заміром оптичної густини розчину та перерахунком концентрації адсорбату. Гідрогелі, отримані по способу, що заявляється по мірі проведення декантацій водою очищеною частково десорбували адсорбат у межах 20-30 95 (МО,

КЧ, БР) ї 35-50 95 (БСА) та по мірі зміни рН розчину вели себе подібно до графіку на Фіг. 2.

Нагрівання розчинів та витримка при температурах у діапазоні від 40 до 60 (80)"С не спричиняють явних змін показників.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб одержання гідрогелю метилкремнієвої кислоти з властивостями супрамолекулярних структур, згідно з яким використовують розчин метилсиліконату натрію, який відрізняється тим, що через розчин метилсиліконату натрію, завантажений до реактора, пропускають газоподібний кислий агент для здійснення барботажу, утворений продукт флотують у горловини реактора, після закінчення процесу продукт вивантажують з реактора, вакуумують для видалення залишкового газу та відмивають водою, очищеною до значень рН - 6,5-7,0 і без залишкових кількостей аніонів, одержуючи гідрогель метилкремнієвої кислоти з властивостями Пед деле ве у дело УК Во ЖИИ і1єх«35; 02 «088; 01952 «09; 01152 «049 п п п І

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що час барботажу становить 45 хвилин, швидкість барботажу 333 мл газоподібного агенту за хвилину.

З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як газоподібний кислий агент використовують вуглекислий газ, який подають через нижній клапан реактора, проводячи процес у замкненій системі.

4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як газоподібний кислий агент використовують вуглекислий газ, який подають через верхній клапан реактора, проводячи процес у відкритій системі.

5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як газоподібний кислий агент використовують оксид сірки (ІМ) - 50».

6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як газоподібний кислий агент використовують сірководень - Неб5.

7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як газоподібний кислий агент використовують оксид сірки (МІ) - 50».

8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як газоподібний кислий агент використовують хлороводень - НС.

9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що метилсиліконат натрію подають по краплях через гребінку по гідрофобній поверхні жолоба, розміщеній у середовищі газоподібного кислого агенту, протягом 20 хвилин.

10. Гідрогель метилкремнієвої кислоти з властивостями супрамолекулярних структур, що ПУБ пенею (Снів ні ХО де і1єх«35; 02 «088; 01952 «09; 01152 «049 п п п , одержаний способом за п. 1.

ее у ххх дк у і оку С я а Ше жу ВК й З тож й х -Е ї с НН ви ННЯ ше ще г они їз ом бу ко Я її ее Ше кА, ща т щі у хе ох, ши свт З ї ше й Ї Зм А М Я К Кай Хо Е ол о це Я кож аа т -к : Ж З ї Мо ке х КУ 3 ти зей т. мА вк Ні ха Є й Ех я ех и. йо до вки, я хх - Я х. я й Ка не: ЩО Ж вся Не Її Мч Ку д ов се й фея я я сн - с Ко у ке 20 я ей є їх х ве Вся НК Ж я - ЗХ де хо ; Одх пишна в км в Е й КУ са З І Же Ж. Х ь хе ; Ко Си ще че мк и че ї Я ши: МИНЕ Вин ча ЧА "ув : ж ЧИЯ КІ в з пи ЗЕ: розви і ее Б ок ко Б х х - КЗ г Шк ж БЕ ННЯ ї : ше 7 ся . х Ж ї ї - Ко» фе рей т НЕ че Ск в х х КЗ ї г Е ке КУ Ук ИН а й: ше х 5 З й Я і В Ко ва. ме он а о НЯ х Кя Дн Є Ка ї їз МО РО в: К х х НЯ ї Кон КЗ а. я Її до ен См Че: Хе ши: и аа и ще кеш с сен і ше шу Ки На и о о и ее гі ШЕ Ї Ї З гу Ше киш в у ЕН ень я кВ. ОД ух ЕЗ ї ї ї Е 3 х Її ст Я ов ІН ИН Ж Я ВК яв х У, ї Е їх У У КУ Її З гі ШК НІШ: ВН ик і Ж ц х ї і ши ше ни нн п ж СС п я сш НИ М ЗИ ї ї і Її Ї ее в не : ШИ ШИК У х ї ї ї ІЗ А Її т ї ОТ я ОК З ТК У ї ї х х і х а син дО В Ко З ї Х ж. ї ї У Е ї їх І ак ва і рих х ро КМ ДЯ Шон Її ї «Її З ІЗ х ї З їх я Хяи Ж В Ж. З Ї Гу 5 ї 2 Її ї х К. с Шен і: З рон ее х. Кая ї зе 3 Її Її ї З і? А шу ша В нн А Я ВН те ЩЕ В і ех рн ше Ки ж : : х х З х Є у Ж. Я З т ж. ВО ча г що ІЗ У З Ша у З ; чи у Мекку пи Х пу У 3 ши а шишеЧе ше ше ПД ЗИ: схе с ж Бі ше ТВ а В Ї : т Ж ся Х ї ОК ї и ШЕ СИН ша ик сн ен а я В ВН НН У ИН ЕН З ше а а он а КІ т ї С КІ У у З Нв ще : У ї х : Ще ке Її 7 КЗ З ХУ хх ї Бу щи пу В Си ЗШЯ г ГУ Я х -З Зк і Шсх - ру шо З І Я ше Є то ей КН Як . ї У ї Кк БУ Б а ех ке Думку Я Й шк: З й іч С ее х м й ї ж Ух, Х Ко ЗК іч х М Як же ше В ЧА ж ВН Я ай ї і їх и «ем ще Кеш Я жаби Я ке з ри З зак. Борн В ши сем В Ки зб ше й ще х вжи г в З В КО яю шк в Я ж йо 3 З ч Б: Й ай Зо вай й КЗ з З Ж ходом вав а З С Я Си іч ; й іс 7 п о ЗВ и СЯ Я ож З й шу че ши Кк; ке п ЗУ І нь ще 5, т - йо кла док ї ден т, як вч а й в кн що сх Ї ї т я по Бо ос ї ї ін щей Ка око зе ї а ей Бе Хкмекжк, ї ДИС йкя вк ії сх ї и т: ще йо Ї на сс в т Дай еще У ї хх жо. 1 ай Бе : ще хана. х ; Мах 1 ду ; Я п пе ОО пек ння вежа жи МОВО зкооооровноон В ДАО МОМ чея « о их КОЖ В бо Ж о з дю. ЖК. УЗ Я Я бок ЖИ УХ жу