CN107050066A

CN107050066A - 虾青素‑昆布自乳化软胶囊及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN107050066A
Application number: CN201710079007.0A
Authority: CN
Inventors: 刘国彦; 莫善列; 朱铉; 石松林; 李龙; 李茵
Original assignee: Xiamen Hua Technology Co Ltd
Current assignee: Xiamen Hua Technology Co Ltd
Priority date: 2017-02-14
Filing date: 2017-02-14
Publication date: 2017-08-18

Abstract

本发明公开了一种虾青素‑昆布自乳化软胶囊及其制备方法和应用，各组分的质量分数为：虾青素0.1‑5%，昆布提取物0.2‑8%，非离子表面活性剂18～63%，助表面活性剂2‑5%和橄榄油补至100%；所述非离子表面活性剂为吐温85和壬基酚聚氧乙烯醚np‑40；二者重量比为1:10~10:1；所述助表面活性剂为甘油和聚乙二醇中一种或两种的混合物。制备方法为将药物、油、表面活性剂和助表面活性剂加入到容器中，充氮气，密封后进行乳化，压制成软胶囊。本发明所得药物对于促进肿瘤病人术后康复、减轻手术并发症、增强免疫力、延长生存期等有显著优势；本发明药物配伍科学，治疗效果好，无副作用，治疗费用低，能有效减轻患者负担。

Description

虾青素-昆布自乳化软胶囊及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种海洋中药制剂，特别是含有虾青素和昆布提取物的中药制剂及其制备方法和应用，属于医药保健领域。

背景技术

虾青素(astaxanthin，AST)是一种优质、高效、安全的着色剂和天然抗氧化剂，属于一种脂溶性类胡萝卜素，广泛存在于生物界中，特别是水生动物中的虾、蟹和鱼类。天然虾青素是一种超强抗氧化剂，被称为超级维生素E，虾青素还具有增强免疫力、抗癌症、防止皮肤衰老、维护眼睛及中枢神经系统健康等多种生物功能。其抗氧化能力是普通维生素E的550倍，天然β-胡萝卜素的10倍。目前，虾青素的主要来源有化学合成和生物提取，主要用于水产饲料、食品、药品和保健品中。但由于虾青素的脂溶性和极易氧化的特性，当用于药品时，其生物利用度不高。

昆布(Ecklonia kurome)为海带科植物海带或翅藻科植物昆布(鹅掌菜)的干燥叶状体。多分布于辽东、山东、浙江、福建，可供食用和药用。昆布是一种具有很高药用价值的海藻。《中国药典》记载，昆布气腥，味咸；归肝、胃、肾经；有软坚散结，消痰，利水之功能。临床上用于甲状腺肿、颈淋巴结肿、支气管炎、肺结核、咳嗽和老年性白内障等,亦试用于治疗癌症。

目前，关于虾青素和昆布在药物方面的研究已有报道，如：

1、中国专利号：201410116620.1，发明名称为一种具有抗氧化和增强免疫力的组合物及其制备方法的发明中公开了由低聚木糖3-10份、枸杞子粉1-7份、昆布提取物1-7份、菊花1-5份、原花青素1-5份、茶多酚1-3份、叶黄素0.5-2份、虾青素0.5-2份组成的组合物。该组合物可加工成胶囊、粉剂、片剂或颗粒剂。该组合物具有良好的抗氧化和增强免疫力的作用，对动物无毒、副作用，服用安全。但是该发明加工的制剂类型为胶囊、粉剂、片剂或颗粒剂，对于水溶性差的虾青素和昆布提取物来说，其在体内的溶出困难，吸收差。因此，药效不佳。

药物在体内的吸收与药物的溶出有关。对于水溶性差的药物，溶出是吸收的限速步骤，这类药物由于溶出慢，生物利用率低而影响了药物的疗效。自乳化释药系统(self-emulsifying drug delivery systems，SEDDS)可以提高药物的溶出。SEDDS是由油、助表面活性剂及非离子表面活性剂形成的透明的各向同性的溶液，此体系在胃肠液介质中轻微搅拌下可以自发地形成粒子小于5μm的乳剂。难溶性药物的口服给药制剂中，SEDDS有很多优势：(1)在自乳化制剂中，药物以溶解状态存在于自乳化所形成的小油滴中，故难溶解药物的溶出过程不再成为其体内吸收的限速步骤；(2)脂质材料可增加药物的溶解度，从而提高其生物利用度；(3)通过增加药物的淋巴转运，减少首过效应，直接或间接地提高生物利用度。

本专利的发明人已经对虾青素的自乳化系统做了研究，如发表了题名为虾青素自乳化软胶囊的研究的文章，并提交了虾青素自乳化软胶囊制剂及其制备方法的专利申请。但是发明人研究发现，现有虾青素自乳化软胶囊的乳化性和药效还需进一步加强。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种乳化效果更好，药效更佳的自乳化软胶囊，以使现有虾青素自乳化软胶囊的效果得到优化。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种虾青素-昆布自乳化软胶囊，各组分的质量分数为：虾青素0.1-5％，昆布提取物0.2-8％，非离子表面活性剂18～63％，助表面活性剂2-5％和橄榄油补至100％；所述非离子表面活性剂为吐温85和壬基酚聚氧乙烯醚np-40，二者重量比为1:10～10:1；所述助表面活性剂为甘油和聚乙二醇一种或两种的混合物。

吐温85，中文别名为聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯T-85；CAS号：9005-70-3，分子式：C₆₀H₁₀₈O₈·(C₂H₄O)_n，分子量：428.60000610351，为非离子型表面活性剂，在本发明中用作乳化剂。

np-40，中文别名壬基酚聚氧乙烯醚，为壬基酚与环氧乙烷加成物，是一种聚乙二醇醚类非离子型表面活性剂，其CAS号为：9016-45-9；分子式：C₁₅H₂₄O.(C₂H₄O)_n；分子量：616.82。

本发明共同使用上述两种乳化剂，经研究发现，口服后于体温(通常为37℃)和胃蠕动的条件下，可自发乳化成粒径在0.1nm以下的乳滴，乳化性能大大提高，从而大大提高有效成分在体内的吸收速度及效率，因此其药物生物利用度明显提高。

所述昆布提取物的提取方法为：取昆布投入到水中，加温至85℃，持续3分钟，取出昆布后，自然冷却，加入相当于昆布重量30-50％的中性钾盐，腌制24小时，离心机脱水，得到含有昆布提取物的液体，然后，加质量分数为70％～90％的酒精，经沉淀，获得昆布提取物。所述的中性钾盐为硝酸钾、磷酸二氢钾、硫酸钾或氯化钾。

本发明的昆布经过提取，其有效成分更容易被人体吸收。昆布化学成分含藻胶素、甘露醇、半乳聚糖、海带氨酸、海带聚糖、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、维生素B1、C、P和碘、钾等，具有抗氧化、防癌的作用。虾青素是强的抗氧化剂，其清除自由基的能力是维生素C功效的6000倍。本配方采用虾青素和昆布提取物两种成分，在有效发挥虾青素和昆布作用的基础上，其提高免疫、抑制肿瘤效果明显好于虾青素和昆布提取物的单方，因此可用于肿瘤术后康复及减少术后并发症和不适感。

虾青素-昆布自乳化软胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)按质量分数将虾青素、昆布提取物、非离子表面活性剂、助表面活性剂和橄榄油加入到容器中，往容器中充入氮气进行充氮保护，氮封压力为0.02-0.05MPa，流速为10-25m/s。

(2)充满氮气后将容器密封，于30-50℃下超声40min，旋涡震荡1-3min，进行乳化，即得虾青素-昆布提取物自乳化剂。

(3)将上述虾青素-昆布提取物自乳化剂冷却到室温，压制成软胶囊，即得。

本发明的虾青素-昆布自乳化软胶囊用于制备肿瘤术后康复的药物。服用方法为：2-3 次/日，2粒/次。

本发明的有益效果为：

1、本发明同时使用吐温85和NP-40两种乳化剂，能将乳剂的粒径乳化到0.1nm以下，明显小于单独使用吐温85的乳化粒径，这样微小的粒径更有利于药物在体内的溶出和吸收，从而使有效成分的利用度大大提高，因此使药效大大增强。

2、本发明同时使用虾青素和昆布提取物，二者均具有抗氧化和提高免疫力的功效，本发明将二者以合适的比例加工成药物，使二者协同增效，药效明显好于单剂。

3、本发明制成自乳化胶囊，该剂型的乳化释药系统(SEDDS)通过提高药物的溶出，而比普通的胶囊、粉剂、片剂或颗粒剂更易被人体吸收利用，因此，比这些剂型有更强的药效。

4、本发明生产工艺简单易行，生产成本低，更有利大规模的推广利用。

具体实施方式

实施例1

本发明虾青素-昆布自乳化软胶囊的配方组成按重量分数表示如下表1：

表1本发明虾青素-昆布自乳化软胶囊配方

实施例2

将实施例1的表1中各配方按下列方法制备成自乳化软胶囊：

(1)按质量分数将虾青素、昆布提取物、非离子表面活性剂、助表面活性剂和橄榄油加入到容器中，往容器中充入氮气进行充氮保护，氮封压力为0.02MPa，流速为10m/s。(2)充满氮气后将容器密封，于30℃下超声40min，旋涡震荡1min，进行乳化，即得虾青素-昆布提取物自乳化剂。(3)将上述虾青素-昆布提取物自乳化剂冷却到室温，压制成软胶囊，即得。压制制得每粒软胶囊内容物重500mg。

实施例3

将实施例1的表1中各配方按下列方法制备成自乳化软胶囊：

(1)按质量分数将虾青素、昆布提取物、非离子表面活性剂、助表面活性剂和橄榄油加入到容器中，往容器中充入氮气进行充氮保护，氮封压力为0.05MPa，流速为25m/s。(2)充满氮气后将容器密封，于50℃下超声40min，旋涡震荡3min，进行乳化，即得虾青素-昆布提取物自乳化剂。(3)将上述虾青素-昆布提取物自乳化剂冷却到室温，压制成软胶囊，即得。压制制得每粒软胶囊内容物重500mg。

实施例4

将实施例1的表1中各配方按下列方法制备成自乳化软胶囊：

(1)按质量分数将虾青素、昆布提取物、非离子表面活性剂、助表面活性剂和橄榄油加入到容器中，往容器中充入氮气进行充氮保护，氮封压力为0.03MPa，流速为18m/s。(2)充满氮气后将容器密封，于40℃下超声40min，旋涡震荡2min，进行乳化，即得虾青素-昆布提取物自乳化剂。(3)将上述虾青素-昆布提取物自乳化剂冷却到室温，压制成软胶囊，即得。压制制得每粒软胶囊内容物重500mg。

实施例5

按下表2的配方制备表1中各配方的对照配方：

表2本发明虾青素-昆布自乳化软胶襄配方的对照配方

由上表可以看出，表2与表1的区别只是，各配方中都没有加入NP-40，而以等量的吐温85代替。将表1和表2中各配方，进行累积溶出量和粒径对比。

表1和表2各配方的累积溶出量的对比方法和结果如下：

将制得的虾青素自乳化软胶囊及相应配方的对照软胶囊各3粒，按照2005年版《中国药典》第二部XC项下第II法，以人工胃液为溶出介质，于60r.min^-1下进行溶出，分别于10，20，30，45，60，90，120min取样2mL(同时补充同温同体积的新鲜介质)，用0.8μm的微孔滤膜进行滤过，取续滤液800μL，并加入500μL CH₂Cl₂，涡旋1min后，10000r·min ^-1下离心10min，取下清液进行HPLC测定，计算累积溶出量，结果见表3。

表3实施例1中实验组和对照组配方中虾青素在各时间的累积溶出量

表4实施例1各配方中昆布提取物(以海带聚糖计)在各时间的累积溶出量

由上表3和4可以看出，加入np-10的配方中虾青素和昆布提取物的溶出速度及在各时间点的溶出程度远远高于对照组软胶囊。且实验组在20～30min时，迅速释放，并在120min时的溶出度可达到70％以上。可见，实验组比对照组中有效成分的体外释放明显提高。

表1和表2各配方的溶出粒径的对比方法和结果如下：

将制得的虾青素自乳化软胶囊及相应配方的对照软胶囊，取出内容物于人工胃液中，按照《中国药典》规定方法II法进行乳化。将4.5mL内容物加入到900mL人工胃液中，乳化20min后于显微镜下测定粒径。观察结果为试验组配方1-8乳化后粒径均在0.01nm左右，而对照组配方1d-8d的粒径为2-4nm之间。

由表1和表2的配方组成可以看出，相应组配方的不同只是试验组加入了乳化剂np-10，这使得对照组比实验组的溶出粒径大大减小。可见np-10的加入使得乳化程度更高，更有利于药物在人体的吸收利用。

实施例6

一、本发明虾青素-昆布自乳化软胶囊对胃肠道肿瘤术后恢复的促进作用：

1、一般资料

选取收集50例胃肠肿瘤的患者。将这50例胃肠肿瘤患者随机分组，分为治疗组和对照组这两组，每组各25例。治疗组当中，男性患者占18例、女性患者占7例，年龄范围在35岁到76岁之间、平均年龄(59.76±10.16)岁。对照组当中，男性患者占20例、女性患者占5例，年龄范围在36岁到75岁之间、平均年龄(59.46±10.83)岁。对两组胃肠肿瘤患者的一般资料进行比较，没有明显的对比差异，因此可以进行研究对比。

2、处理方法

给两组胃肠肿瘤患者，都实施常规方式进行治疗和护理具体内容主要包括：一，在手术前一天，对胃肠肿瘤患者及其家属进行相关治疗和护理的解释。二，在手术后从第一天开始，治疗组患者口服本发明虾青素-昆布提取物自乳化软胶囊，用法用量为一天2次，每次2粒；对照组服用含虾青素单剂的自乳化软胶囊(其他组分和制备方法与治疗组相同)，用法用量与治疗组相同。三，在手术后，患者胃肠功能恢复前，给患者进行营养支持、止血、抗感染、补液，在常规治疗和护理的基础上，未进行其他特殊的治疗和护理。

3、疗效判定：

(1)治愈：术后临床症状基本消失，患者身体术后恢复正常，病情6个月内未复发及转移。

(2)好转：术后临床症状明显缓解，患者身体术后恢复状况良好。

(3)无效：术后临床症状无明显改善，患者身体术后恢复状况不理想。

4、结果

治疗组治愈35例，好转10例，无效5例，治愈率70％，总有效率90％。

对照组治愈20例，好转10例，无效20例，治愈率40％，总有效率60％。

以上结果显示，治疗组患者的术后康复效果明显高于对照组。

二、本发明虾青素-昆布自乳化软胶囊对胰腺癌患者术后恢复的促进作用：

1、一般资料

于2012年3月-2014年2期间，筛选300例胰腺癌患者，患者年龄分布在45-70岁，平均年龄为58岁。其中男性患者157例，女性患者143例。

2、治疗方法

所有患者随机分为实验组和对照组，每组150人，两组患者在性别、年龄、病情等方面，经统计学处理差异无显著性意义(P＞0.05)，具有可比性。实验组患者口服本发明虾青素-昆布提取物自乳化软胶囊，用法用量为一天3次，每次2粒；对照组服用含虾青素单剂的自乳化软胶囊(其他组分和制备方法与治疗组相同)，用法用量与治疗组相同。

1.3疗效判定标准

根据WHO的实体瘤客观疗效评价标准分为：

完全缓解(CR)：所有可见病变完全消失并至少维持4周以上；

部分缓解(PR)：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50％以上，维持4周以上；好转(MR)：肿瘤病灶的两径乘积缩小25％以上，但＜50％，无新病灶出现；

稳定(SD)：肿瘤病灶两径乘积缩小＜25％，或增大＜25％，无新病灶出现；

进展(PD)：肿瘤病灶两径乘积增大＞25％，或出现新病灶。

总有效率＝完全缓解率+部分缓解率+好转率。

	实验组	对照组
			总粒数	150	150
完全缓解粒数	92	48
			部分缓解粒数	28	12
好转粒数	15	15
			稳定粒数	7	5
进展粒数	0	0
			总有效率	90％	50％

由上述两组试验可以看出，本发明虾青素-昆布自乳化软件囊与对比药物虾青素自乳化软胶囊相比，在胃肠道肿瘤和胰腺癌患者的术后恢复中，均表现出较好的疗效。加入昆布提取物之后，药物在提高免疫力和抗肿瘤方面的作用大大加强。可见昆布提取物的加入能够提供药物的疗效。

实施例6

典型病例举例：

1、赵某，女，54岁。患有颈动脉瘤，手术后出现全身乏力、手脚麻木、头痛、恶心等术后症状，遵医嘱服用本发明实施例1配方2所述药物辅助治疗，口服，每日3次，每次2粒，饭前一小时以温开水送服，30天为一个疗程，服用2个疗程后，上述临床症状明显缓解消失，身体术后康复状况较好，继续服用本发明实施例1配方3所述的药丸1个疗程后，病情未复发，上述临床症状消失，身体基本恢复正常，病情未复发，已治愈。

2、言某，男，35岁，由于结肠癌做了根治性结肠癌手术，切除癌肿所在肠袢，所遗留肠的残端经过腹壁皮肤拉到身体表面，回折成龟颈样后缝在腹部表面，即乙状结肠造瘘术，结肠癌完全切除，但是后期造瘘口出现病变，表现为：腹部胀气，有恶臭味的气泡从造瘘口逸出。使用本发明实施例1配方5制备的药剂，两日后，胀气症状减轻，造口排气症状消失，继续服药一个疗程后完全恢复正常。

3、王某，女，52岁。患者自述：2014年3月初无明显诱因出现右上腹部疼痛剧烈，服药后症状无法缓解，在当地医院检查后诊断为中期胰腺癌，癌细胞轻度转移至胃、肠等部位。经患者及家属同意实施手术治疗。手术治疗只能切除部分癌变部位，其他癌变组织未能得到有效的治疗。且术后患者身体出现轻度胃肠道不良反应，身体抵抗力明显下降，故在接下来的治疗过程中采用中药巩固治疗，经患者及其家属同意，服用本实施例1配方7的胶囊，每天3次，每次2粒，30天一个疗程。服用二个疗程后，患者自觉腹部疼痛减轻，身体机能显著改善；又继续服用一个疗程后，患者腹痛症状基本消失，实验室检查癌变部位明显减少，癌细胞扩散得到有效控制，身体恢复情况良好。

Claims

1.一种虾青素-昆布自乳化软胶囊，其特征在于，各组分的质量分数为：虾青素0.1-5%，昆布提取物0.2-8%，非离子表面活性剂18～63 %，助表面活性剂2-5%和橄榄油补至100%；

所述非离子表面活性剂为吐温85和壬基酚聚氧乙烯醚np-40；二者重量比为1:10~10:1；

所述助表面活性剂为甘油和聚乙二醇中一种或两种的混合物。

2.根据权利要求1所述的虾青素-昆布自乳化软胶囊，其特征在于，所述昆布提取物的提取方法为：取昆布投入到水中，加温至 85℃，保温3分钟，取出昆布后，自然冷却，加入中性钾盐，腌制 24 小时，离心机脱水，得到含有昆布提取物的液体，然后，加质量分数为70%~90%的酒精，经沉淀，获得昆布提取物。

3.根据权利要求2所述的虾青素-昆布自乳化软胶囊，其特征在于，所述中性钾盐为硝酸钾、磷酸二氢钾、硫酸钾或氯化钾。

4.根据权利要求2所述的虾青素-昆布自乳化软胶囊，其特征在于，所述中性钾盐的加入量为昆布重量的30%~50%。

5.权利要求1所述的虾青素-昆布自乳化软胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按质量分数将虾青素、昆布提取物、非离子表面活性剂、助表面活性剂和橄榄油加入到容器中，往容器中充入氮气进行充氮保护；

（2）充满氮气后将容器密封，于30-50℃下超声40min，旋涡震荡1-3min，进行乳化，即得虾青素-昆布提取物自乳化剂；

（3）将上述虾青素-昆布提取物自乳化剂冷却到室温，压制成软胶囊，即得。

6.权利要求5所述的虾青素-昆布自乳化软胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中充氮保护的氮封压力为0.02-0.05MPa，流速为10-25m/s。

7.权利要求1所述的虾青素-昆布自乳化软胶囊在制备肿瘤术后康复药物中的应用。