CN106916181A - 维生素d类药物关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，具体为一种维生素D类药物关键中间体的制备方法，本发明中制备式XI化合物的方法为：以式V化合物为起始原料，经氧化，Wittig反应，手性还原，选择性保护，氧化得式XI化合物；该制备方法简捷，通过合理的反应设计和保护基选择，可以避免多余的保护去保护步骤，大大缩减了反应路线，只需五步便能得到式XI化合物，更为简捷高效；且整个路线操作简单，低成本及收率高，且整个过程操作简便，无需柱层析纯化，通过结晶分离，便能得到满意的结果，适宜于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种维生素D类药物关键中间体的制备方法。
背景技术
卡泊三醇具有抑制表皮角质化细胞不良增殖和促进细胞分化的作用，同时具有一定的免疫抗炎调节作用。在许多临床实验中显示卡泊三醇和卡泊三醇一水合物在治疗以表皮增生异常和分化不全为特征的银屑病时有很好的功效，而且对体内钙代谢的影响较骨化三醇小很多。
在卡泊三醇或用于卡泊三醇的中间体合成中，环丙基烯酮侧链，CD环及A环的连接是关键步骤。
在目前的报道中，以式I结构的前体与IIa或者IIb的环丙基烯酮侧链的连接为主，比如WO 87/00834,WO2005/095336或M.J.Calverley；Tetrahedron,1987,43,4609。然后通过手性还原，光照异构化，脱保护得到卡泊三醇。
在该路线中，有很多缺点：a)在连接侧链后，需要进行手性还原，而由于受到多烯结构的影响，立体选择性和收率都比较差；b)5，6位的双键需要进行光照异构化反转，产物分离及批量放大均受限。
而以式III结构片段与式IV结构进行连接则可以改善以上路线的缺点，比如CN 104402922中，将两者直接进行偶联，然后脱保护得到卡泊三醇。
但在此路线中，式III的合成也存在着步骤多，立体选择性控制不好，反应复杂，收率较低，而且需要多次柱层析的问题，如CN 1938268和CN 101287705中提及的式III或类似物的合成方法：
该方法从Inhoffen-Lythgoe二醇(式V)出发通过选择性氧化伯醇,保护羟基，Horner-Wadsworth-Emmons反应，手性还原，保护手性羟基，选择性脱保护，氧化共需八步才能得到式XI结构片段，该方法需要选择性氧化，操作繁琐，难于控制，还需对环上羟基进行保护，去保护，大多数步骤还需要柱层析纯化，分离纯化耗时繁琐，难以进行工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备维生素D类药物卡泊三醇关键中间体式XI化合物的方法，该制备方法简捷，通过合理的反应设计和保护基选择，可以避免多余的保护去保护步骤，只需五步便能得到式XI化合物，低成本及收率高，且整个过程操作简便，无需柱层析纯化，通过结晶分离，便能得到满意的结果，适宜于大规模工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
制备式XI化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以式V化合物为起始原料，在有机溶剂反应体系中反应，经氧化剂氧化得式VI的化合物；
2)步骤1)所述式VI化合物与式VII化合物在有机溶剂反应体系中进行Wittig反应，得式VIII化合物；
3)步骤2)所述式VIII化合物在有机溶剂反应体系中经手性还原反应得式IX化合物；
4)步骤3)所述式IX化合物在有机溶剂反应体系中反应，碱作用下用羟基保护剂对星号碳上的羟基进行选择性保护，得式X化合物；
5)将式步骤4)所述X化合物加氧化剂，在有机溶剂反应体系中反应，得式XI化合物；
其中，Ar代表芳基，包括苯基，取代苯基，萘基，取代萘基；星号碳上的羟基构型为R；PG为羟基保护基，为叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，二苯基甲基硅基的一种，不能是三甲基硅基，三乙基硅基。
式V化合物为Inhoffen-Lythgoe二醇，式V化合物氧化得到的式VI化合物与式VII化合物加热条件下得到式VIII化合物。式VI化合物以前述报道中的膦酸酯进行Horner-Wadsworth-Emmons(Wittig反应)反应时，发现除VIII结构外，还有大量环上酮羰基反应的副产物，令人惊讶地是，当选取如式VII结构的化合物可以在加热条件下直接与式VI的化合物得到化合物VIII，反应收率高且产品单一。
进一步，步骤1)所述式V化合物与所述氧化剂的摩尔比为1：2～4。
进一步，步骤1)所述氧化剂包括Jones试剂(H2CrO4,CrO3)，氯铬酸吡啶鎓(PCC)，重铬酸吡啶鎓(PDC)。反应中的氧化剂包括但不限于Jones试剂(H2CrO4,CrO3)，氯铬酸吡啶鎓(PCC)，重铬酸吡啶鎓(PDC)，次氯酸钠/乙酸，TEMPO/NCS。
作为一种优选，步骤1)中先将化合物V以有机溶剂溶解后，加入碱性化合物调节酸碱性，再将氧化剂与添加剂混合均匀后分批加入；反应中的碱性化合物为NaOAc，KOAc，NaH2PO4，Na2HPO4，KH2PO4，K2HPO4中的任一种或多种；所述添加剂为硅藻土或/和硅胶；所述氧化剂与碱性化合物的摩尔比为1：1～2；所述氧化剂与添加剂的质量比为1:1～2。
进一步，步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯中的任一种或多种。
作为一种优选，步骤1)所述反应的温度为-20～20℃。
进一步，步骤2)所述式VI化合物与式VII化合物的摩尔比为1：1.2～2.5。
作为一种优选，步骤2)所述反应的温度为60～120℃。
作为一种优选，步骤2)所述反应时间为2～8小时。
进一步，步骤2)所述有机溶剂为甲苯，二甲苯，三甲苯，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种。
进一步，步骤3)所述手性还原反应中，所述式VIII化合物在还原剂的还原下与手性配体反应得到式IX化合物；所述式VIII化合物与手性配体，还原剂的摩尔比为：1：0.1～0.5：1.5～3。
作为一种优选，步骤3)所述还原剂为硼烷二甲硫醚或硼烷四氢呋喃。
进一步，步骤3)所述有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯中的任一种或多种。
进一步，步骤3)所述手性还原反应中，手性催化剂为(S)-2-甲基-CBS-噁吖硼烷或(S)-2-异丙基-CBS-噁吖硼烷；包括如(R)-2-甲基-CBS-噁吖硼烷，(S)-2-甲基-CBS-噁吖硼烷,(R)-2-异丙基-CBS-噁吖硼烷，(S)-2-异丙基-CBS-噁吖硼烷。
作为一种优选，步骤3)所述反应的温度为-40～25℃。
作为一种优选，步骤3)所述反应的温度为-10～10℃。
作为一种优选，应将手性配体与还原剂在有机溶剂混合形成手性还原剂后，再将以有机溶剂溶解稀释的化合物VIII，慢慢滴入前者，保温反应4～12小时。
作为一种优选，式IX化合物经过结晶分离提纯后，再进行步骤4)所述反应。
进一步，步骤4)所述式IX化合物与羟基保护剂，碱的摩尔比为1：1.2～2：1.5～3。
进一步，步骤4)所述有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种。
进一步，步骤4)所述碱为咪唑或吡啶或三乙胺或4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)。
作为一种优选，步骤4)所述反应的温度为10～30℃。
作为一种优选，步骤4)中将化合物IX以有机溶剂溶解后，加入羟基保护剂，在碱作用下保温反应2～4小时。
进一步，步骤5)所述式X化合物与氧化剂的摩尔比为1：1.1～2.5。
进一步，步骤5)所述氧化剂包括但不限于Jones试剂(H2CrO4,CrO3)，氯铬酸吡啶鎓(PCC)，重铬酸吡啶鎓(PDC)，次氯酸钠/乙酸，TEMPO/NCS。
进一步，步骤5)所述有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯中的任一种或多种。
作为一种优选，步骤5)所述反应的温度为-20～20℃。
作为一种优选，步骤5)中反应先将化合物X以有机溶剂溶解后，加入碱性化合物调节酸碱性，再将氧化剂与添加剂混合均匀后分批加入；所述碱性化合物为NaOA，KOAc，NaH2PO4，Na2HPO4，KH2PO4，K2HPO4中的任一种或多种；所述添加剂为硅藻土或/和硅胶；所述氧化剂与碱性化合物的摩尔比为1：1～2，反应中应加入碱性化合物进行酸碱性调节；加入添加剂以便于后处理，所述氧化剂与添加剂的质量比为1:1～2；反应时间应在15分钟～2小时。
本发明的有益效果在于：本发明的维生素D类药物关键中间体的制备方法，以式V化合物为起始原料，经氧化，Wittig反应，手性还原，选择性保护，氧化得式XI化合物；由八步反应减为五步，通过合理的反应设计和保护基选择，可以避免多余的保护去保护步骤，大大缩减了反应路线，更为简捷高效；采用三芳基磷试剂取代膦酸酯试剂，可以选择性与化合物VI中的醛基反应，无需提前将环上羟基保护；采用大位阻的羟基保护基，可以选择性的与化合物IX中的星号碳上的羟基进行反应，从而无需对两个羟基进行选择性脱除；整个路线操作简单，低成本及收率高，且整个过程操作简便，无需柱层析纯化，通过结晶分离，便能得到满意的结果，适宜于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1 Inhoffen-Lythgoe二醇(式V)的氧化
在一洁净100ml单口瓶中加入3.0g化合物V，60ml二氯甲烷，3.5g醋酸钠，3.0g硅藻土，搅拌均匀后，于冰水浴下分批加入9.1g氯铬酸吡啶盐(PCC)与6.1g硅藻土的混合物，反应搅拌1～2小时后直接硅胶塞过滤，滤饼以60ml二氯甲烷淋洗，合并滤液，以50ml水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物VI 2.85g，收率86.7％。
实施例2 Inhoffen-Lythgoe二醇(式V)的氧化
在一洁净500ml单口瓶中加入18.0g化合物V，360ml二氯甲烷，21.0g醋酸钠，18.0g硅藻土，搅拌均匀后，于冰水浴下分批加入54.6g氯铬酸吡啶盐(PCC)与36.6g硅藻土的混合物，反应搅拌1～2小时后直接硅胶塞过滤，滤饼以360ml二氯甲烷淋洗，合并滤液，以300ml水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物VI 17.7g，收率89.7％。
实施例3 化合物VI的Wittig反应
在一洁净100ml单口瓶中加入2.0g化合物VI，20ml甲苯，5g化合物VII，搅拌均匀后，升温至80℃，反应搅拌2～4小时后直接浓缩至几无液体，加入50ml正已烷打浆搅拌0.5小时，抽滤，滤饼以50ml正已烷淋洗，合并有机相，以100ml水洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物VIII粗品，再以正已烷：乙酸乙酯＝50：1的50ml混合溶剂打浆，冰水浴搅拌析晶，得VIII 2.1g，纯度98.0％,收率79.8％。
实施例4 化合物VI的Wittig反应
在一洁净250ml单口瓶中加入15.0g化合物VI，15ml甲苯，37.5g化合物VII，搅拌均匀后，升温至80℃，反应搅拌2～4小时后直接浓缩至几无液体，加入400ml正已烷打浆搅拌0.5小时，抽滤，滤饼以400ml正已烷淋洗，合并有机相，以800ml水洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物VIII粗品，再以正已烷：乙酸乙酯＝50：1的400ml混合溶剂打浆，冰水浴搅拌析晶，得VIII14.5g，纯度99.0％，收率73.6％。
实施例5 化合物VIII的手性还原
取一洁净100ml三口瓶，加入25ml干燥二氯甲烷，降至-5℃，加入2.2ml 1MCBS催化剂及0.71ml 10M硼烷二甲硫醚溶液，搅拌15分钟。另取2.0g化合物VIII，以25ml干燥二氯甲烷溶解后，缓慢滴入反应液中，维持-5℃，滴加4小时。滴毕，保温反应0.5小时后，以甲醇淬灭反应，浓缩后，过硅胶塞，得粗品，以正已烷/乙酸乙酯打浆，低温结晶，得化合物IX 1.1g，收率50.5％。
实施例6 化合物VIII的手性还原
取一洁净500ml三口瓶，加入50ml干燥二氯甲烷，降至-5℃，加入10.94ml1M CBS催化剂及3.65ml 10M硼烷二甲硫醚溶液，搅拌30分钟。另取10.0g化合物VIII，以200ml干燥二氯甲烷溶解后，缓慢滴入反应液中，维持-5℃，滴加6小时。滴毕，保温反应0.5小时后，以甲醇淬灭反应，浓缩后，过硅胶塞，得粗品，以正已烷/乙酸乙酯打浆，低温结晶，得化合物IX 5.85g，收率58.0％。
实施例7 化合物IX的选择性保护
取一洁净100ml三口瓶，加入1.1g化合物IX，0.6g咪唑及40ml二氯甲烷，搅拌5min后，再加入1.0g叔丁基二甲基氯硅烷。在室温下反应2小时后，加入60ml水洗涤，分液，有机相再以水60ml洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物X，不作进一步处理，直接投下一步。
实施例8 化合物IX的选择性保护
取一洁净250ml三口瓶，加入5.2g化合物IX，2.3g咪唑及100ml二氯甲烷，搅拌5min后，再加入4.2g叔丁基二甲基氯硅烷。在室温下反应2小时后，加入150ml水洗涤，分液，有机相再以水150ml洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物X，不作进一步处理，直接投下一步。
实施例9 化合物X的氧化
将实施例7中所得化合物X的粗品以25ml干燥二氯甲烷溶解，冰水浴冷却后，加入1.2g PDC，自然回温反应2小时后，硅胶塞过滤，滤饼用50ml二氯甲烷淋洗，合并滤液，减压浓缩后，快速硅胶柱纯化得化合物XI 0.88g，收率80.1％。
实施例10 化合物X的氧化
将实施例7中所得化合物X的粗品以150ml干燥二氯甲烷溶解，冰水浴冷却后，加入5.7g PDC，自然回温反应2小时后，硅胶塞过滤，滤饼用250ml二氯甲烷淋洗，合并滤液，减压浓缩后，快速硅胶柱纯化得化合物XI 4.27g，收率82.2％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (15)
1.制备式XI化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以式V化合物为起始原料，在有机溶剂反应体系中反应，经氧化剂氧化得式VI的化合物；
2)步骤1)所述式VI化合物与式VII化合物在有机溶剂反应体系中进行Wittig反应，得式VIII化合物；
3)步骤2)所述式VIII化合物在有机溶剂反应体系中经手性还原反应得式IX化合物；
4)步骤3)所述式IX化合物在有机溶剂反应体系中反应，碱作用下用羟基保护剂对星号碳上的羟基进行选择性保护，得式X化合物；
5)将式步骤4)所述X化合物加氧化剂，在有机溶剂反应体系中反应，得式XI化合物；
其中，Ar代表芳基，包括苯基，取代苯基，萘基，取代萘基；星号碳上的羟基构型为R；PG为羟基保护基，为叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，二苯基甲基硅基的一种，不能是三甲基硅基，三乙基硅基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述式V化合物与所述氧化剂的摩尔比为1：2～4。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述氧化剂包括Jones试剂，氯铬酸吡啶鎓，重铬酸吡啶鎓。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯中的任一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述式VI化合物与式VII化合物的摩尔比为1：1.2～2.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述有机溶剂为甲苯，二甲苯，三甲苯，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述手性还原反应中，所述式VIII化合物在还原剂的还原下与手性配体反应得到式IX化合物；所述式VIII化合物与手性配体，还原剂的摩尔比为：1：0.1～0.5：1.5～3。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯中的任一种或多种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述手性还原反应中，手性催化剂为(S)-2-甲基-CBS-噁吖硼烷或(S)-2-异丙基-CBS-噁吖硼烷。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)所述式IX化合物与羟基保护剂，碱的摩尔比为1：1.2～2：1.5～3。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)所述有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)所述碱为咪唑或吡啶或三乙胺或4-N,N-二甲基吡啶。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)所述式X化合物与氧化剂的摩尔比为1：1.1～2.5。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)所述氧化剂包括Jones试剂，氯铬酸吡啶鎓，重铬酸吡啶鎓。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)所述有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯中的任一种或多种。
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