CN108147954A - 一种卡泊三醇中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成研究领域，具体涉及一种卡泊三醇中间体的制备方法。卡泊三醇中间体IV的制备方法为原料I和原料Ш在溶剂和氧化剂的存在下发生氧化和WITTIG反应，得到卡泊三醇中间体IV。本发明的制备方法避免了中间体II不稳定，在蒸馏和柱纯化很容易被破坏，反应放大时收率会大大下降的问题，本发明通过一锅法的方式以由I和III为原料，在氧化剂的存在下氧化反应和WITTIG反应同时进行得到IV；解决了中间体II不稳定，放大困难的问题，同时保证了原料I到中间体IV的收率和质量。

Description

一种卡泊三醇中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成研究领域，具体涉及一种卡泊三醇中间体的制备方法。
背景技术
卡泊三醇是维生素D的衍生物，能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化，从而使银屑病皮肤细胞的增生及分化异常得以纠正，是对寻常型银屑病的局部治疗。
中间体IV为卡泊三醇重要中间体，其结构式如下：
V与VI反应生成卡泊三醇在文献CN1938268中有报道。文献Organic Letters,2017,vol.19,#14p.3911-3914和Tetrahedron Letters,2010,vol.51,#34p.4501-4504报道了可通过DMP及BIAB氧化获得II，但都必须经过后处理蒸馏和柱纯化才能得到，中间体II不稳定，在蒸馏和柱纯化很容易被破坏，该反应放大时收率会大大下降，从90％下降至约20％，原因为中间体II被破坏所致，做到中间体IV时收率就很低了。
因此需要开发一种新的中间体IV的制备方法，这对于实现对卡泊三醇及中间体IV的质量控制、收率保证具有极其重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种卡泊三醇中间体IV的制备方法。本发明通过一锅法的方式以由I和III为原料，在氧化剂的存在下氧化反应和
WITTIG反应同时进行得到IV；解决了中间体II不稳定，放大困难的问题，同时保证了原料I到中间体IV的收率和质量。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
卡泊三醇中间体IV的制备方法，原料I和原料Ш在溶剂和氧化剂的存在下发生氧化和WITTIG反应，得到卡泊三醇中间体IV，反应式如下：
中间体IV的制备方法通过原料I氧化成中间体II后与III发生WITTIG反应得到。中间体IV为卡泊三醇重要中间体，可通过如下方式获得卡泊三醇：
进一步，所述原料I、氧化剂、原料Ш摩尔比为1:2～4:0.8～3。
作为一种优选，所述原料I、氧化剂、原料Ш摩尔比为1:2.2～3:1.1～1.6。
作为一种优选，所述原料I、氧化剂、原料Ш摩尔比为1:2.5:1.3。
氧化剂量少，会使产品收率降低，原料III量大，后处理会使产品提取不完全，使收率下降。
进一步，所述溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的一种或多种；所述氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸(IBX)或PCC(Pyridinium Chlorochromate)。
作为一种优选，所述溶剂为二甲基亚砜；所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸。
进一步，上述制备方法包括以下步骤：
1)将原料I、原料Ш、溶剂和氧化剂加入反应器中，在-5-25℃下反应1-10h；
2)通过TLC进行控制至原料I消失，升温至60-90℃进行反应3～6h后，通过HPLC进行监测至II消失完全，再经过滤、提取、洗涤、干燥得卡泊三醇中间体IV。
进一步，步骤2)中TLC进行控制中流动相为正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷与乙酸乙酯的体积比为1:1；HPLC进行监测中流动相为乙腈和水，乙腈和水的体积比为48～60：43～55。
作为一种优选，步骤1)中反应的温度为15℃，反应时间为5h。
作为一种优选，步骤1)中升温至70℃进行反应5h后再通过HPLC进行监测。
具体的一种卡泊三醇中间体IV的制备方法：将原料I、原料Ш、二甲基亚砜和2-碘酰基苯甲酸加入反应器中，在-5-25℃下反应1-10h；通过TLC(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)进行控制至原料I消失，然后升温至60-90℃进行反应3～6h后，通过HPLC进行监测至II消失完全，然后加入水介质，过滤，用甲苯提取两次；水介质洗三次，无水硫酸镁干燥，过滤、蒸馏得到中间体IV。
本发明的目的之二在于提供一种HPLC监测卡泊三醇中间体IV及其相关杂质的方法，所述方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，采用乙腈和水为流动相进行洗脱，洗脱液进入检测器进行检测；所述相关杂质选自I、II、III的一种或多种。
进一步，所述乙腈和水的体积比为48～60：43～55。
作为一种优选，所述乙腈和水的体积比为50～55：43～50。
作为一种优选，所述乙腈和水的体积比为53：47。
进一步，所述方法中用的稀释剂为乙腈；检测中待测样品溶液的浓度为1mg/ml。
进一步，所述流动相进行洗脱的流速为0.8-1.3ml/min。
作为一种优选，所述流动相进行洗脱的流速为1.0ml/min。
进一步，所述色谱柱的温度为25～35℃。
作为一种优选，所述色谱柱的温度为30℃。
进一步，所述检测器的检测波长为200±5nm。
作为一种优选，所述检测器的检测波长为200nm。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供了一种新的卡泊三醇中间体IV的制备方法，该方法避免了中间体II不稳定，在蒸馏和柱纯化很容易被破坏，反应放大时收率会大大下降的问题，本发明通过一锅法的方式以由I和III为原料，在氧化剂的存在下氧化反应和WITTIG反应同时进行得到IV；解决了中间体II不稳定，放大困难的问题，同时保证了原料I到中间体IV的收率和质量。
2)本发明的HPLC监测卡泊三醇中间体IV及其相关杂质的方法能有效监控制备卡泊三醇中间体IV中的杂质，这对于实现卡泊三醇中间体IV的质量控制、收率保证具有极其重要的意义。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1卡泊三醇中间体IV的制备方法
将212g(1mol)原料I、1060ml DMSO、700gIBX(2.5mol)、378g原料III(1.3mol)，加入反应瓶中，在15℃反应5h，通过TLC(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)进行控制至原料I消失，然后升温至70℃进行反应5h后，通过HPLC进行监测至II消失完全，然后加入2L水，过滤，用甲苯提取两次，每次2L；水洗三次，每次1L，无水硫酸镁300g干燥，过滤、蒸馏得到中间体IV，收率为75％。
实施例2卡泊三醇中间体IV的制备方法
将212g(1mol)原料I、1060ml DMSO、756gIBX(2.7mol)、516g原料III(1.5mol)，加入反应瓶中，在15℃反应5h，通过TLC(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)进行控制至原料I消失，然后升温至80℃进行反应5h后，通过HPLC进行监测至II消失完全，然后加入2L水，过滤，用甲苯提取两次，每次2L；水洗三次，每次1L，无水硫酸镁300g干燥，过滤、蒸馏得到中间体IV，收率为74.2％。
实施例3HPLC监测卡泊三醇中间体IV及其相关杂质的方法
仪器：高效液相色谱仪
色谱柱：EclipseXDB-C18，4.6×250mm，5μm
流动相：乙腈：水＝53：47
检测波长：200nm
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
柱温：30℃
稀释剂：乙腈
取待测样品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图；分别取I、II、III对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得卡泊三醇中间体IV中相关杂质的含量。
对比例1卡泊三醇中间体IV的制备方法
将212g(1mol)原料I、1060ml DMSO、448gIBX(1.6mol)、378g原料III(1.3mol)，加入反应瓶中，在15℃反应5h，通过TLC(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)进行控制至原料I消失，然后升温至70℃进行反应5h后，通过HPLC进行监测至II消失完全，然后加入2L水，过滤，用甲苯提取两次，每次2L；水洗三次，每次1L，无水硫酸镁300g干燥，过滤、蒸馏得到中间体IV，收率为50％。
对比例2卡泊三醇中间体IV的制备方法
将212g(1mol)原料I、1060ml DMSO、700gIBX(2.5mol)、610g原料III(2.1mol)，加入反应瓶中，在15℃反应5h，通过TLC(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)进行控制至原料I消失，然后升温至70℃进行反应5h后，通过HPLC进行监测至II消失完全，然后加入2L水，过滤，用甲苯提取两次，每次2L；水洗三次，每次1L，无水硫酸镁300g干燥，过滤、蒸馏得到中间体IV，收率为62％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.卡泊三醇中间体IV的制备方法，其特征在于，原料I和原料Ш在溶剂和氧化剂的存在下发生氧化和WITTIG反应，得到卡泊三醇中间体IV，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料I、氧化剂、原料Ш的摩尔比为1:2～4:0.8～3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种；所述氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸(IBX)或PCC。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将原料I、原料Ш、溶剂和氧化剂加入反应器中，在-5-25℃下反应1-10h；
2)通过TLC进行控制至原料I消失，升温至60-90℃进行反应3～6h后，通过HPLC进行监测至II消失完全，再经过滤、提取、洗涤、干燥得卡泊三醇中间体IV。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中TLC进行控制中流动相为正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷与乙酸乙酯的体积比为1:1；HPLC进行监测中流动相为乙腈和水，乙腈和水的体积比为48～60：43～55。
6.HPLC监测卡泊三醇中间体IV及其相关杂质的方法，其特征在于，所述方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，采用乙腈和水为流动相进行洗脱，洗脱液进入检测器进行检测；所述相关杂质选自I、II、Ш的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述乙腈和水的体积比为48～60：43～55。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法中用的稀释剂为乙腈；检测中待测样品溶液的浓度为1mg/ml。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述流动相进行洗脱的流速为0.8-1.3ml/min。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的温度为25～35℃；所述检测器的检测波长为200±5nm。
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