CN106905358A - 一种制备维生素d3类似物中间体的方法 - Google Patents

一种制备维生素d3类似物中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学合成技术领域，特别涉及一种制备维生素D3类似物中间体的方法，具体来说是涉及一种制备卡泊三醇中间体的方法。所述的方法为：式II所示的化合物与式III所示的原料通过WITTIG-HORER反应得到式IV所示的中间体；式IV所示的中间体经羟基保护反应即得式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体。本方法步骤短，单元操作少，收率高，其总收率可达40％以上，成本低；异构体少，杂质便于除去，容易提纯，中间体V纯度可达95％，克服了现有技术中存在的反应时间长、收率低、杂质多、成本高的问题，有利于工业化大规模生产。

Description

一种制备维生素D3类似物中间体的方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，特别涉及一种制备维生素D3类似物中间体的方法，具体来说是涉及一种制备卡泊三醇中间体的方法。
背景技术
卡泊三醇(calcipotriol，MC903)属于非皮质类固醇类药物，是维生素D3活性代谢产物1,25-(OH)2-D3(即Calcitriol，骨化三醇)的类似物。卡泊三醇具有抑制表皮角质形成细胞增殖及诱导其分化的作用，在许多临床试验中也显示了其治疗牛皮癣的功效。卡泊三醇结构比较复杂，结构式如下所式，其具有7个手性中心，三个醇羟基，极易溶于96％酒精，但极不溶于水，卡泊三醇对光热敏感，容易变质，因此制备难度极大。
在卡泊三醇或用于合成卡泊三醇的中间体的合成中的关键步骤是将环丙基-烯酮侧链连接至适当前体的CD-环上。目前，已公开的制备卡泊三醇的方法主要有两种，它们都是以维生素D2为原料。
路线一：参考文献Tetrahedron，1987，vol.43，#20p.4609-4619，其反应式如下：
在路线一的工业合成中，第九步骤是将含有环丙基的正膦侧链与醛在维蒂希反应中反应以生成关键的中间体烯酮，然而使用含有环丙基的正膦的维蒂希方法具有许多缺点，尤其是在大规模进行时：(1)在C＝C-键形成反应期间，作为副产物形成了氧化三苯基膦，其难于从反应混合物中除去。(2)由于正膦的低反应性，维蒂希反应的反应温度必须高于95℃，然而较低的反应温度在工业过程中才有利。
路线二：参考文献CN1938268，反应式如下：
在路线二中，关键中间体V的制备是以维生素D2为原料，经臭氧化、上保护基，脱保护、氧化、WITTIG反应、手性还原、上保护基、脱保护基、氧化共九步得到。整个反应步骤较长，操作繁琐，杂质多，不易除去，收率低，且第三、八两步脱保护选择性不高、第六步手性还原选择性不高，只有约85％ee值，异构体多，很难除去，不易提纯，按照介绍方法来做总收率只有约15％(以维生素D2计)。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供制备关键中间体V即维生素D3类似物中间体V的替代方法，其可克服一个或多个上述的不同问题及缺点。本方法步骤短，单元操作少，收率高，其总收率可达40％以上，成本低；异构体少，杂质便于除去，容易提纯，中间体V纯度可达95％。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，包括如下进行的步骤：
(1)式II所示的化合物与式III所示的原料通过WITTIG-HORER反应得到式IV所示的中间体；
(2)步骤(1)中所得的式IV所示的中间体经羟基保护反应即得式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体；
其中：式Ⅴ中R1为羟基保护基团。
本发明所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，式II所示的化合物与式III所示的原料发生WITTIG-HORER反应得到中间体IV。所述WITTIG-HORER反应是将式II所示的化合物与式III所示的原料溶于惰性有机溶剂中，降温至-60℃～-30℃，加入碱进行反应，得式IV所示的中间体。WITTIG-HORER反应完成后，减压浓缩出溶剂，然后用正己烷和乙酸乙酯结晶，过滤经真空干燥即得到中间体IV,其含量可达95％以上，反式异构体约为2-3％ 的水平。
本发明所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，所述步骤(1)中WITTIG-HORER反应中，式II所示的化合物是由式I所示的化合物经氧化反应得到；
而其中，式I所示的化合物可由维生素D2臭氧化还原反应得到。维生素D2臭氧化制备式I所示的化合物有许多文献报道，可参考文献US20130006003得到，收率68％。
本发明的发明人发现，以维生素D2为原料，可通过简单的几步反应即可得到中间体V，简化了步骤，提高了收率，总收率可由15％提高至40％，且产品纯度可达到95％。现有文献CN1938268介绍了的卡泊三醇的重要中间体V通过九步反应得到，步骤较长，操作繁琐，杂质多，不易除去，且中间体V总收率只有约15％。相比而言，本发明的方法具有有意的效果，具有显著的进步性。
进一步，由式I所示的化合物经氧化反应得到式II所示的化合物的具体方法为：将式I所示的化合物溶于溶剂中，加入氧化剂，然后于0℃～50℃进行氧化反应。反应完成后直接过滤，然后滤液减压浓缩出溶剂就得到棕色油状物式II所示的化合物，收率通常为90-100％。
优选的，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种。
优选的，所述氧化剂为PCC和/或PDC。
优选的，氧化反应中所述式I所示的化合物与氧化剂的摩尔比为1：2-10，进一步优选为1：2即可，为了保证原料被反应完，更优选1：3。
优选的，所述氧化反应的温度为0℃～50℃的范围内皆可，优选10℃～30℃，在10℃～30℃范围内便于反应，杂质少。
WITTIG-HORER反应中，式III所示的原料可通过参考文献Tetrahedron Letters，Vol 37，No43,pp7721-7724，1996的方法制得，其产品ee值可达94％。
上述反应中，所述的惰性有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯中的一种或多种。
式II所示的化合物有一个醛基和一个酮基，都可以发生WITTIG-HORER反应，醛基活性较高，酮基由于在六元环的下方，受其立体结构影响，有一定位阻，通常不易发生反应，因此，优选式II所示的化合物和式III所示的原料的摩尔比为1:1-2，更优选1:1.5。
上述反应中，所述的碱为R2M或MOH，其中R2为H或C1-C6的烷基，M为Na、K、Li、Ca。如BuLi、C6H6Li、NaH、KH、CaH、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2等碱。反应温度可在-60℃～-30℃的范围内，温度越高，杂质会有所增加，优选-60～-50℃。
本发明所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，所述步骤(2)中的羟基保护反应是：在有机溶剂介质中，式IV所示的中间体在催化剂和羟基保护试剂作用下，反应后得到式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种。
优选的，所述催化剂为咪唑。
优选的，所述羟基保护试剂为烷基氯硅烷，可以是叔丁基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷，优选叔丁基二甲基氯硅烷。
优选的，式IV所示的中间体与羟基保护试剂的摩尔比为1:1-2，优选1:1.5。
优选的，所述反应的温度为0℃～35℃。
羟基保护反应完毕后，加水洗涤，分液，有机相再以水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏至无馏分流出为止，得油状物的式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体。
本发明的方法步骤短，单元操作少，收率高，其总收率可达40％以上，成本低；异构体少，杂质便于除去，容易提纯，中间体V纯度可达95％，克服了现有技术中存在的反应时间长、收率低、杂质多、成本高的问题，有利于工业 化大规模生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下对本发明的优选实施例进行详细的描述。
下述实施例中未特殊说明的，所述收率均按具体各步骤的投料底物作为计算分母。
实施例1 中间体IV的制备
氮气保护下，于1000ml三口瓶中加入化合物II(26.9g，129.3mmol)，加入原料III(45.9g，194.0mmol)，四氢呋喃(300ml)，搅拌均匀，降温至-50℃，反应搅拌2-3小时，HPLC检测反应完全后，将反应液倾入冰水中，搅拌0.5-1.0小时，溶液用正己烷(200ml×3)提取，用甲醇：水＝3：1(50ml×3)洗涤，减压蒸出溶剂，得油状物28.0g，收率78.4％，HPLC纯度96.7％。
HPLC仪器及检测条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX SIL，250×4.6mm，5μm；
流动相：正己烷：异丙醇＝98：2，检测波长：200nm；
柱温：25℃，进样量：20μl，流速：1.0ml/min。
实施例2 维生素D3类似物中间体V的制备
于250ml三口瓶中加入化合物IV(52g，188mmol)，催化剂咪唑(23g，338mmol)，二氯甲烷1000mL，搅拌均匀后，分三批加入叔丁基二甲基氯硅烷(42.1g，280mmol)，加毕后，室温下反应2-2.5h小时后，TLC检测反应完毕后(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝10：1，IV的Rf＝0.4，V的Rf＝0.6)，加入水100ml洗涤，分液，有机相再以水100ml×2洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏至无馏分流出为止，得油状物维生素D3类似物中间体Ⅴ62.5g，收率为85.1％，HPLC纯度为95.9％。
HPLC仪器及检测条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX SIL，250×4.6mm，5μm；
流动相：正己烷：异丙醇＝99.5：0.5，检测波长：200nm；
柱温：25℃，进样量：20μl，流速：1.0ml/min。
实施例3 维生素D3类似物中间体V的制备
本实施例中式I所示的化合物可通过市售渠道获得，也可由维生素D2臭氧化还原反应得到。维生素D2臭氧化制备式I所示的化合物可参考文献US20130006003。
(1)以维生素D2制备化合物I
400g维生素D2溶于4L二氯甲烷和12L甲醇，溶液被冷却到-70℃，通臭氧直到溶液变蓝，获得的臭氧化物用硼氢化钠308g还原，然后用饱和盐水洗涤，浓缩有机层，然后过柱，浓缩，干燥得化合物I148g，收率68％。
(2)以化合物I制备化合物II
于1000ml三口瓶中加入化合物I(26.1g，123.1mmol)，二氯甲烷(300ml)搅拌均匀，降温至0℃-10℃，加入氯铬酸吡啶盐(PCC)(79.4g，369.3mmol)，加毕后，于10-30℃下，搅拌反应1-2小时，TLC检测反应(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝2:1，I的Rf≈0.4，II的Rf≈0.7)，过滤，滤液减压浓缩至无馏分流出为止，得棕色油状物25.1g，HPLC纯度98.69％，收率98.2％。
HPLC仪器及检测条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX SIL，250×4.6mm，5μm；
流动相：正己烷：异丙醇＝90：10流速：1.0ml/min；
进样量：10μl，柱温：30℃；
蒸发光条件：漂移管温度：52℃气体流量：1.7L/min，撞击器：关。
(3)中间体IV的制备
氮气保护下，于1000ml三口瓶中加入化合物II(26.9g，129.3mmol)，加入原料III(45.9g，194.0mmol)，四氢呋喃(300ml)，搅拌均匀，降温至-50℃，反应搅拌2-3小时，HPLC检测反应完全后，将反应液倾入冰水中，搅拌0.5-1.0小时，溶液用正己烷(200ml×3)提取，用甲醇：水＝3:1(50ml×3)洗涤，减 压蒸出溶剂，得油状物28.0g，收率78.4％，HPLC纯度96.7％。
(4)中间体V的制备
于250ml三口瓶中加入化合物IV(52g，188mmol)，咪唑(23g，338mmol)，二氯甲烷1000mL，搅拌均匀后，分三批加入叔丁基二甲基氯硅烷(42.1g，280mmol)，加毕后，室温下反应2-2.5h小时后，TLC检测反应完毕后(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝10:1，IV的Rf＝0.4，V的Rf＝0.6)，加入水100ml洗涤，分液，有机相再以水100ml×2洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏至无馏分流出为止，得油状物62.5g，收率为85.1％，HPLC纯度为95.9％。
现有文献CN1938268介绍了的卡泊三醇的关键中间体V的制备是以维生素D2为原料，经臭氧化、上保护基，脱保护、氧化、WITTIG反应、手性还原、上保护基、脱保护基、氧化共九步得到。整个反应步骤较长，操作繁琐，杂质多，不易除去，收率低，且第三、八两步脱保护选择性不高、第六步手性还原选择性不高，只有约85％ee值，异构体多，很难除去，不易提纯，按照介绍方法来做中间体V总收率只有约15％(以维生素D2计)。
本发明的方法如以维生素D2为原料，可通过简单的几步反应即可得到中间体V，简化了步骤，提高了收率，总收率可由15％提高至40％(以维生素D2计)，且产品纯度可达到95％。相比而言，本发明的方法具有有意的效果，具有显著的进步性。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，其特征在于，包括如下进行的步骤：
(1)式II所示的化合物与式III所示的原料通过WITTIG-HORER反应得到式IV所示的中间体；
(2)步骤(1)中所得的式IV所示的中间体经羟基保护反应即得式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体；
其中：式Ⅴ中R1为羟基保护基团。
2.根据权利要求1所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，其特征在于，所述WITTIG-HORER反应是将式II所示的化合物与式III所示的原料溶于惰性有机溶剂中，降温至-60℃～-30℃，加入碱，反应后即得式IV所示的中间体。
3.根据权利要求2所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，其特征在于，所述惰性有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，其特征在于，所述的碱为R2M或MOH，其中R2为H或C1-C6的烷基，M为Na、K、Li、Ca。
5.根据权利要求1所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的羟基保护反应是：在有机溶剂介质中，式IV所示的中间体在催化剂和羟基保护试剂作用下，反应后得到式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体。
6.根据权利要求5所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，其特征在于，所述催化剂为咪唑，所述羟基保护试剂为烷基氯硅烷。
8.根据权利要求5所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃～35℃。
9.根据权利要求1所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式II所示的化合物是式I所示的化合物经氧化反应得到；
10.根据权利要求9所述的制备式Ⅴ所示的维生素D3类似物中间体的方法，其特征在于，所述氧化反应是：将式I所示的化合物溶于溶剂中，加入氧化剂PCC和/或PDC，然后于0℃～50℃反应后得到；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种。
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