CN113845541A - 一种制备维生素d3类似物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备维生素D3类似物的方法。该方法包括：将式I所示的化合物I与DMP反应生成式II所示的化合物II，即维生素D3类似物。该方法在15‑20℃温度下反应10‑40min，即可反应完全，获得很高的收率和纯度很高的产品，而且所得产物仅仅经过常规洗涤操作，便可得到较高纯度的产物，不需要经过柱层析分离纯化，有利于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备维生素D3类似物的方法。
背景技术
卡泊三醇作为维生素D3类似物的代表，具有抑制表皮角质化细胞不良增殖和促进细胞分化的作用，同时具有一定的免疫抗炎调节作用。在许多临床实验中显示卡泊三醇和卡泊三醇一水合物在治疗以表皮增生异常和分化不全为特征的银屑病时有很好的功效，而且对体内钙代谢的影响较骨化三醇小很多。结构比较复杂，具有4个双键，7个手性中心，三个醇羟基，对光热敏感，容易变质。
现有专利CN106905358公开了一种制备维生素D3类似物中间体的方法，其反应式如下，该反应中，化合物A氧化生成化合物B，是采用PDC和PCC作为氧化剂，将伯醇氧化为酮基，收率偏低。
现有专利CN201610216871.6公开了一种维生素D类药物关键中间体的制备方法，该方法是使用ones试剂(H2CrO4,CrO3)，氯铬酸吡啶鎓(PCC)，重铬酸吡啶鎓(PDC)，次氯酸钠/乙酸，TEMPO/NCS作为氧化剂将化合物A氧化生成化合物B，即醇羟基氧化为酮基，该方法中得到的产物的收率在70％-80％左右，收率偏低。
现有公开文献《Rao,Pemmaraju N Synthesis and antimitotic activity ofnovel2-methoxyestradiol analogs.Part III[J]Steroids,2008,(2):171-183.》公开了一种制备维生素D3类似物中间体的方法，其反应式如下，该反应中，化合物A氧化生成化合物B，该反应采用戴斯马丁试剂作为氧化剂，在0℃将醇羟基氧化为酮基，反应时间较短，收率91％。该反应条件是在0℃进行反应，反应条件相对苛刻，不利于工业化生产。
总的来说，现有的将醇羟基氧化为酮基的方法，存在收率低、得到的产品纯度不高，反应条件苛刻不利于工业生产等问题，而且现有的制备维生素D3类似物中间体的方法，由于得到的物质为油状物体，需要过柱层析，不利于工业生产。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种制备维生素D3类似物的方法，所述维生素D3类似物的化学结构式如II所示，该方法是以DMP(戴斯马丁)作为氧化剂将式I所示的化合物中的醇羟基氧化成酮基得到所述维生素D3类似物，即化合物II。该方法可在常温下快速进行，且收率高于90％。
所述方法包括：将式I所示的化合物I与DMP反应生成式II所示的化合物II。
具体地，所述化合物II是合成卡泊三醇的关键原料。需要说明的是，本发明区别于文献《Rao,Pemmaraju N Synthesis and antimitotic activity of novel 2-methoxyestradiol analogs.Part III[J]Steroids,2008,(2):171-183.》中将醇羟基氧化成酮基，文献中的醇羟基位于类固醇类的六元环上，而本发明中化合物I的醇羟基位于桥环化合物的六元环上，其醇羟基对应的母环结构不同。
进一步，所述DMP与所述化合I的摩尔比为使化合物I产生反应即可，为了更好的反应，所述DMP与所述化合I的摩尔比优选为1：1-3，更优选为1：1.2-2.3，更优选为1:1.2。
进一步，所述反应中，可以加入缚酸剂，中和DMP反应副产物醋酸，防止反应体系中的酸性对产物的破坏，所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、哌啶中的一种或多种，优选为吡啶。
优选地，所述缚酸剂与所述化合I的摩尔比为1:1-10，更优选为1:1-4，更优选为所述碱与所述化合I的摩尔比为1:1-4。
进一步，所述反应的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种。
进一步，所述反应温度在常温下进行，为了获得更好的收率和纯度，优选为15-20℃，为了在工业化生产中减轻生产负担，一般设置在20℃。
进一步，所述反应的反应时间很快，为了获得更好的收率和纯度，将反应时间控制在10-40min，更优选为10-20min，更优选为15min。
进一步，溶剂溶解所述化合物I后得到化合物I溶液，在所述化合物I溶液加入氧化剂前，所述化合物I溶液的温度控制在-10℃-10℃，可以使用冰浴等手段进行降温至-10℃-10℃。需要说明的是，将化合物I溶液的温度控制在-10℃-10℃是防止后处理过程中体系温度升高，对产物造成破化，所以，从工业化和经济的角度考虑，化合物I溶液的温度更优选控制在2℃。
在某些具体实施例中，式I所示的化合物I与DMP反应生成式II所示的化合物II的步骤包括：在一个反应容器中，通入氩气保护，加入一定量二氯甲烷，加入一定量化合物I，开启搅拌溶清，冰浴降温至2℃，依次加入一定量吡啶和戴斯马丁试剂。控制反应液温度，反应一定时间后开始取样TLC中控监测，直至反应液中化合物I斑点消失。其中，二氯甲烷、化合物I、吡啶和戴斯马丁试剂、应液温度、反应时间根据实施例要求及情况进行选择。
进一步，在反应结束后，对含有所述化合物II的反应溶液进行洗涤、干燥、浓缩得到提纯的化合物II。洗涤液为常见的0.5％亚硫酸钠溶液、1％碳酸氢钠水溶液或18％氯化钠水溶液，干燥一般使用无水硫酸钠进行脱水干燥。反应原料化合物I，含有双键及多个手性中心，选择性氧化其中的醇羟基为酮基，避免杂质的生成及构型改变是具有相当难度的，而且由于化合物II对酸碱不稳定的油状液体，通常采用柱层析分离纯化，但是在硅胶中稳定性较差，长时间过柱会降解，无法适用于大生产的工艺。本发明采用的制备方法中提纯化合物II的过程仅仅经过常规洗涤操作即可得到较高纯度的产物，避免柱层析分离纯化，适用于大生产的操作需要。
在某些具体实施例中，进行提纯的后处理方法包括：将反应得到的反应物加入一定量二氯甲烷，滴加一定量0.5％亚硫酸钠溶液，控制反应液温度低于15℃，加入一定量1％碳酸氢钠水溶液，搅拌3分钟，静置分液，有机层加入一定量1％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，水层合并加入一定量二氯甲烷萃取一次。合并有机相加入水，洗涤两次，加入一定量18％氯化钠水溶液洗涤一次，有机相加入一定量无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物II。其中，二氯甲烷、亚硫酸钠溶液、水属于溶剂与洗涤剂，根据反应物的量根据实施例情况进行常规选择。
本发明目的在于还提供一种DMP在作为/制备将化合物I氧化成化合物II中的氧化剂中的应用，所述化合物I和所述化合物II的结构式分别如式I和式II所示。
具体地，DMP可以单独作为将化合物I氧化成化合物II中氧化剂的作用，也可以作为其他氧化剂中的一种组分，所述其他氧化剂也可以将化合物I氧化成化合物II。
本发明有益效果在于
本发明提供的制备维生素D3类似物的方法在室温下即可进行反应，且反应所需要的时间仅需10min-40min，原料便能完全转化为目标产物，杂质较少。
本发明提供的制备维生素D3类似物的方法转化率达到90以上，且纯度高达99％以上。
本发明提供的制备维生素D3类似物的方法反应杂质较少，所得产物经过常规洗涤操作，便可得到较高纯度的产物，不经过柱层析分离纯化，有利于工业化大规模生产。
附图说明
图1为实施例6制备的卡泊三醇中间体的纯度色谱检测结果。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明实施例中，进行反应的方法为：在一个三口反应瓶中，通入氩气保护，加入一定量二氯甲烷，加入一定量化合物I，开启搅拌溶清，冰浴降温至2℃，依次加入一定量吡啶和戴斯马丁试剂。控制反应液温度，反应一定时间后开始取样TLC中控监测，直至反应液中化合物I斑点消失。其中二氯甲烷、化合物I、吡啶和戴斯马丁试剂、应液温度、反应时间根据实施例要求及情况进行选择。
本发明实施例中，进行后处理的方法为：将反应得到的反应物加入一定量二氯甲烷，滴加一定量0.5％亚硫酸钠溶液，控制反应液温度低于15℃，加入一定量1％碳酸氢钠水溶液，搅拌3分钟，静置分液，有机层加入一定量1％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，水层合并加入一定量二氯甲烷萃取一次。合并有机相加入水，洗涤两次，加入一定量18％氯化钠水溶液洗涤一次，有机相加入一定量无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物II。其中二氯甲烷、亚硫酸钠溶液、水属于溶剂与洗涤剂，根据反应物的量根据实施例情况进行常规选择。
本发明实施例中，使用液相色谱检测产品纯度的色谱条件如下表1所示：
表1纯度检测液相色谱条件
| 仪器名称 | LC3008 |
| 色谱柱 | Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18 4.6mm×250mm，5um |
| 流动相 | 流动相：水/乙腈线性梯度洗脱 |
| 进样量 | 10μl |
| 波长 | 200nm |
| 流速 | 1.0ml/min |
| 柱温： | 30℃ |
实施例1氧化剂种类筛选
按照下表1列举的氧化剂、碱、反应时间，以统一采用二氯甲烷为反应溶剂，反应温度均为20℃的反应条件进行反应，并按照表1的方式进行相应的后处理。
表1氧化剂筛选表
| 氧化剂 | 碱 | 反应时间 | 后处理是否过柱 | 收率 |
| TPAP 5％+NMO 1.5eq | 无 | 3小时 | 是 | 89％ |
| DMP 2.3eq | 吡啶4.0eq | 0.2小时 | 否 | 92.5％ |
| 1.5eq氯铬酸吡啶盐 | 无 | 2小时 | 是 | 60.4％ |
| 1.5eq重铬酸吡啶鎓 | 无 | 5小时 | 是 | 86％ |
| 4.0eq DMSO、2.0eq草酰氯 | 无 | 5小时 | 是 | 40.2％ |
从表1可以得知，采用DMP氧化剂，TLC检测反应无杂质点，对比收率及含量，采用DMP作为化合物II反应的氧化剂收率最高。
实施例2DMP氧化剂投料比
按照下表2列举的不同的DMP氧化剂比例、碱(吡啶)，反应时间均为15分钟，反应溶剂均为二氯甲烷，反应温度均为20℃的反应条件进行反应，并进行后处理。
表2氧化剂投料比例表
| 氧化剂的投料比例 | 吡啶 | 收率 |
| DMP 2.3eq | 4.0eq | 92.5％ |
| DMP 1.5eq | 4.0eq | 98.0％ |
| DMP 1.2eq | 4.0eq | 98.9％ |
| DMP 1.2eq | 4.0eq | 99.4％ |
从表2可以得知，当DMP的投料比例为1.2eq，化合物II的计算收率99％，为最优投料比例。
实施例3碱(吡啶)的投料用量
按照下表3列举的一定量DMP氧化剂比例、不同比例的碱(吡啶)，反应时间均为15分钟，反应溶剂均为二氯甲烷，反应温度均为20℃的反应条件进行反应，并进行后处理。
表3碱的投料用量筛选表
| 氧化剂的投料比例 | 吡啶 | 收率 |
| DMP 1.2eq | 8.0eq | 95.35％ |
| DMP 1.2eq | 4.0eq | 98.9％ |
| DMP 1.2eq | 4.0eq | 99.4％ |
从表3可以得知，当吡啶的投料比例为4.0eq，化合物II计算收率98％-99％，为最优投料比例。
实施例4
在一个三口反应瓶中，通入氩气保护，加入二氯甲烷300ml，加入化合物I 22g，开启搅拌溶清，冰浴降温至2℃，依次加入吡啶d×170g，戴斯马丁试剂d×268g。控制反应液温度18℃，反应20分钟后开始取样TLC中控监测，直至反应液中化合物I斑点消失。
后处理：加入二氯甲烷150ml，滴加0.5％亚硫酸钠溶液950ml，控制反应液温度低于15℃，加入1％碳酸氢钠水溶液900g，搅拌3分钟，静置分液，有机层加入1％碳酸氢钠水溶液900g洗涤两次，水层合并加入150ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相加入饮用水d×200g，洗涤两次，加入18％氯化钠水溶液200ml洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物II 19.8g。
实施例5
在一个三口反应瓶中，通入氩气保护，加入二氯甲烷300ml，加入化合物I 22g，开启搅拌溶清，冰浴降温至2℃，依次加入吡啶170g，戴斯马丁试剂268g。控制反应液温度18℃，反应10分钟后开始取样TLC中控监测，直至反应液中化合物I斑点消失。
后处理：加入二氯甲烷150ml，滴加0.5％亚硫酸钠溶液950ml，控制反应液温度低于15℃，加入1％碳酸氢钠水溶液900g，搅拌3分钟，静置分液，有机层加入1％碳酸氢钠水溶液900g洗涤两次，水层合并加入150ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相加入饮用水200g，洗涤两次，加入18％氯化钠水溶液200ml洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠20g干燥，浓缩得到化合物II 21.646g。
实施例6
在一个500ml三口反应瓶中，通入氩气保护，加入二氯甲烷80ml，加入化合物I8.46g，开启搅拌溶清，冰浴降温至2℃，依次加入吡啶6.82g，戴斯马丁试剂10.97g。控制反应液温度18℃，反应10分钟后开始取样TLC中控监测，直至反应液中化合物I斑点消失。
后处理：加入二氯甲烷80ml，滴加0.5％亚硫酸钠溶液380ml，控制反应液温度低于15℃，加入1％碳酸氢钠水溶液250ml，搅拌3分钟，静置分液，有机层加入1％碳酸氢钠水溶液250ml洗涤两次，水层合并加入100ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相加入饮用水100ml，洗涤两次，加入18％氯化钠水溶液100ml洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠12g干燥，浓缩得到化合物II 8.248g。
实施例7纯度检测
将实施例4的到的化合物II使用液相色谱进行检测，得到的液相色谱积分结果如下表4所示，色谱图如图1所示，可以得知，实施例4得到的化合物II的纯度为98.86％。
表4色相色谱积分结果
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种制备维生素D3类似物的方法，其特征在于，包括：将式I所示的化合物I与DMP反应生成式II所示的化合物II；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述DMP与所述化合I的摩尔比为1：1-3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应加入缚酸剂进行一起反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、哌啶中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述吡啶与所述化合I的摩尔比为1:1-10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应温度为15-20℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应时间为10-40min。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂溶解所述化合物I后得到化合物I溶液，在所述化合物I溶液加入氧化剂前，温度控制在-10℃-10℃。
10.DMP在作为/制备将化合物I氧化成化合物II中的氧化剂中的应用，所述化合物I和所述化合物II的结构式分别如式I和式II所示，
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