CN106916118A

CN106916118A - 一种二氮嗪的纯化方法

Info

Publication number: CN106916118A
Application number: CN201510993762.0A
Authority: CN
Inventors: 郭恩文; 陈�胜; 乔德水; 高雪芹
Original assignee: Jiangsu Wanbang Biological Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd; Xuzhou Wanbang Jinqiao Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Wanbang Biological Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd; Xuzhou Wanbang Jinqiao Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-12-28
Filing date: 2015-12-28
Publication date: 2017-07-04

Abstract

本发明公开了一种纯化二氮嗪的方法，具体包括如下步骤：（a）将二氮嗪粗品溶于第一种溶液，溶解，过滤，收集滤液；（b）向滤液中加入第二种溶液，逐渐析出固体，大量析出固体后低温保温搅拌一段时间；（c）过滤，洗涤滤饼，真空干燥即得二氮嗪纯品。该方法去除杂质效果显著，操作简单、安全，并且收率高。得到的二氮嗪经高效液相色谱分析，纯度在99.7%以上，最大单杂0.1%以下，收率在80%以上，可以达到原料药级别的二氮嗪，并且可以满足临床前和商业使用的质量和管理标准。

Description

一种二氮嗪的纯化方法

技术领域

本发明属于医药工业技术领域，尤其涉及一种小分子降低血压及升高血糖药——二氮嗪的纯化方法。

背景技术

二氮嗪(Diazoxide，亦称降压嗪)，是由美国Schering公司研发的一种具有降低血压及升高血糖功能的小分子药。该药直接作用于血管平滑肌，使其松弛，降低外周血管阻力，使血压急剧下降。对静脉系统并无作用，不致引起直立性低血压，对心脏无直接影响，但降压同时反射性引起交感神经兴奋，使心率加快，左心室射血速度和心排出量增加，肾素分泌增加，水钠潴留。降压明显时，使肾血流量和肾小球滤过率暂时降低，但持续时间不长。二氮嗪抑制胰腺β细胞分泌胰岛素；抑制磷酸二酯酶，增加细胞内cAMP或促进儿茶酚胺释放，使血糖升高，故可作升糖药，用于幼儿特发性低血糖症、由于胰岛细胞瘤引起的严重低血糖。

二氮嗪具有噻嗪类利尿药的基本结构，化学名为7-氯-3-甲基-2-氢-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物，分子式：C₈H₇ClN₂O₂S，CAS号: 364-98-7，结构式如下：

二氮嗪的合成路线和制备方法已有报道：美国Schering公司的US2986573、US3345365、US3361816专利中叙述了二氮嗪的合成方法。其合成路线如下：

而目前文献中，未见关于二氮嗪纯化方法的报道。因此，为了能够得到纯度为原料药级别的二氮嗪，需要开发一种纯化方法。

发明内容

本发明目的是在此制备方法的基础上提供一种简便的用于纯化二氮嗪的方法，该纯化方法去除杂质效果显著，能将10%左右的总杂质水平降至0.3%及以下，经纯化后的二氮嗪纯度约为99.7%以上，最大单杂0.1%以下，收率在80%以上。

本发明通过以下技术方案实现的：一种二氮嗪的纯化方法，包括以下步骤：

（a）将二氮嗪粗品溶于第一种溶液，溶解，过滤，收集滤液；

（b）向滤液中加入第二种溶液，逐渐析出固体，大量析出固体后低温保温搅拌一段时间；

（c）过滤，洗涤滤饼，真空干燥即得二氮嗪纯品。

本发明提供二氮嗪的纯化方法，步骤（a）中所用的第一种溶液选自氢氧化锂溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液中的一种或多种，优选碳酸钠溶液。

本发明提供二氮嗪的纯化方法，步骤（a）中所用的第一种溶液的浓度为0.1 mol～3 mol。

本发明提供二氮嗪的纯化方法，步骤（b）中所用的第二种溶液选自盐酸、硫酸、冰乙酸、硝酸中的一种或多种，优选盐酸。

本发明提供二氮嗪的纯化方法，步骤（b）中所用的第二种溶液的用量是将体系的pH调整为1～6，优选pH为2～3。

本发明提供二氮嗪的纯化方法，步骤（b）中所述的低温是指温度小于或者等于25 ℃，优选10 ºC～15 ºC；保温时间为0.5 h～2 h，优选1 h。

本发明提供二氮嗪的纯化方法，步骤（c）中所述的洗涤用溶液为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯或丙酮，优选乙醇；在50 ºC～90 ℃真空干燥5 h～10 h，优选70 ℃，干燥5 h。

本发明利用杂质与成品在溶液里的溶解性差异予以分离，所得的二氮嗪纯品，产率高，纯度好，有效的降低了成本，同时生产方法简单，易于操作，从而达到大规模工业化生产的目的。

具体实施方式

以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发明。为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1:

将自制的10 g二氮嗪粗品(HPLC 纯度90 ％)与250 ml饱和碳酸钠溶液混合，搅拌溶清。过滤，收集滤液，用1 N盐酸调整pH为2～3，析出大量白色固体，15 ºC～20 ºC保温搅拌1 h。过滤，滤饼用50 ml乙醇淋洗。70 ºC真空干燥5小时，得8.3 g白色固体，HPLC 纯度达99.86 ％；最大单一杂质量0.05 ％，总杂质量0.14 ％。

实施例2:

将自制的10 g二氮嗪粗品(HPLC 纯度90 ％)与250 ml饱和碳酸钠溶液混合，搅拌溶清。过滤，收集滤液，用1 N硫酸调整pH为2～3。析出大量白色固体，15 ºC～20 ºC保温搅拌1 h。过滤，滤饼用50 ml乙醇淋洗。60 ºC真空干燥7小时，得8.1 g白色固体，HPLC 纯度达99.82 ％；最大单一杂质量0.05 ％，总杂质量0.18 ％

实施例3:

将自制的10 g二氮嗪粗品(HPLC 纯度90 ％)与150 ml 0.5 N氢氧化钠溶液混合，搅拌溶清。过滤，收集滤液，用1 N盐酸调整pH为2～3，析出大量白色固体，5 ºC～10 ºC保温搅拌1 h。过滤，滤饼用50 ml乙醇淋洗。70 ºC真空干燥5小时，得8.5 g白色固体，HPLC 纯度达99.72 ％；最大单一杂质量0.08 ％，总杂质量0.28 ％。

实施例4:

将自制的10 g二氮嗪粗品(HPLC 纯度90 ％)与400 ml饱和碳酸氢钠溶液混合，搅拌溶清。过滤，收集滤液，用1 N硫酸调整pH为2～3。析出大量白色固体，5 ºC～10 ºC保温搅拌1 h。过滤，滤饼用50 ml异丙醇淋洗，50 ºC真空干燥10小时，得8.4 g白色固体，HPLC 纯度达99.76 ％；最大单一杂质量0.09 ％，总杂质量0.24 ％。

实施例5:

将自制的10 g二氮嗪粗品(HPLC 纯度90 ％)与400 ml饱和碳酸氢钠溶液混合，搅拌溶清。过滤，收集滤液，用1 N盐酸调整pH为2～3。析出大量白色固体，15 ºC～20 ºC保温搅拌1 h。过滤，滤饼用50 ml丙酮淋洗，70 ºC真空干燥5小时，得8.2 g白色固体，HPLC 纯度达99.81 ％；最大单一杂质量0.07 ％，总杂质量0.19 ％。

Claims

1.一种二氮嗪的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：

（b）向滤液中加入第二种溶液，逐渐析出固体，降温，大量析出固体后低温保温搅拌一段时间；

（c）过滤，洗涤滤饼，真空干燥即得二氮嗪纯品。

2.根据权利要求1所述的二氮嗪的纯化方法，其特征在于：步骤（a）中所用的第一种溶液选自氢氧化锂溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液中的一种或多种，优选碳酸钠溶液。

3.根据权利要求2所述的二氮嗪的纯化方法，其特征在于：步骤（a）中所用的第一种溶液的浓度为0.1 mol～3 mol。

4.根据权利要求1所描述的二氮嗪的纯化方法，其特征在于：步骤（b）中所用的第二种溶液选自盐酸、硫酸、冰乙酸、硝酸中的一种或多种，优选盐酸。

5.根据权利要求4所描述的二氮嗪的纯化方法，其特征在于：步骤（b）中所用的第二种溶液的用量是将体系的pH调整为1～6，优选pH为2～3。

6.根据权利要求1所述的二氮嗪的纯化方法，其特征在于：步骤（b）中所述的低温是指温度小于或者等于25℃，保温时间为0.5 h～2 h。

7.根据权利要求6所述的二氮嗪的纯化方法，其特征在于：步骤（b）中所述的低温是指10 ºC～15 ºC；保温时间为1 h。

8.根据权利要求1所述的二氮嗪的纯化方法，其特征在于：步骤（c）中所述的洗涤用溶液为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯或丙酮，优选乙醇。

9.根据权利要求1所述的二氮嗪的纯化方法，其特征在于：步骤（c）中的真空干燥为：在50 ºC～90 ℃真空干燥5 h～10 h。

10.根据权利要求9所述的二氮嗪的纯化方法，其特征在于：步骤（c）中的真空干燥为：在70 ℃真空干燥5 h。