CN106748873B - 一种维生素b5机械研磨固相制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种维生素B5机械研磨固相制备方法。该方法如下：将3‑氨基丙酸与氧化钙混合均匀，同时加入助磨剂到球磨罐中，在助磨剂的作用下球磨一段时间，球磨后于室温下加入D‑泛解酸内酯，继续球磨，球磨结束后取出反应混合物，用溶剂A溶解，将溶剂A旋蒸后重结晶即得到目标化合物维生素B5。本发明的主要创新点在于首次以球磨法进行无溶剂研磨合成维生素B5，原有的方法一般都是在溶剂中进行，本发明方法革除了反应中溶剂的使用，同时大大缩短了反应时间。此方法具有反应收率较高、反应时间短、操作简便、污染少等优点。

Description

一种维生素B5机械研磨固相制备方法
技术领域
本发明涉及一种维生素B5机械研磨固相制备方法。
背景技术
维生素B5属维生素类药物，是人体和动物体内辅酶A的成分之一，其主要作用是参与蛋白质、脂肪、碳水化合物的新陈代谢，治疗维生素B缺乏症、周围神经炎以及手术后的肠绞痛等。2013年维生素B5的全球需求18000吨左右，具有很大的市场前景。
目前，维生素B5的主要合成方法是将D-泛解酸内酯与3-氨基丙酸钙混合在甲醇介质中发生酰化反应得到维生素B5。3-氨基丙酸钙是3-氨基丙腈经水解得3-氨基丙酸与氧化钙或氢氧化钙（PL192758，JP48000527）发生钙化反应得到3-氨基丙酸钙。专利CN1765877A是采用草酸二乙酯-异丁醛-甲醛法合成酮基泛内酯，酮基泛内酯加氢后再用碳酸胍拆分出D-泛酸胍，制得D-泛解酸内酯与3-氨基丙酸和金属钙反应制备维生素B5。专利CN101948402A采用3-氨基丙腈与氢氧化钠或氢氧化钾反应，后用盐酸中和进行钙离子树脂交换，再与D-泛解酸内酯酰化反应制备维生素B5。以上合成维生素B5的方法均有费时、费溶剂、污染等缺点。
机械研磨技术作为一种新型的反应方式被应用于各类有机反应中。机械研磨条件下的有机合成反应可以避免反应过程中有机溶剂所带来的危险性和增加成本等缺点，同时使反应物料充分均匀的混合，增加反应物的接触面和频率，加快反应速率。目前还未见采用无溶剂研磨来合成维生素B5。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种反应时间短、操作简便、产品收率较高、无有机溶剂参与反应的维生素B5机械研磨固相制备方法。
所述的一种维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于包括如下步骤：将如式（1）所示的3-氨基丙酸与氧化钙混合均匀，与助磨剂同时加入到球磨罐中，在助磨剂的作用下球磨进行反应，球磨后于室温下加入如式（2）所示的D-泛解酸内酯，继续球磨，球磨结束，将反应物刮出，用溶剂溶解、过滤后浓缩、析晶即得到如式（3）所示的目标化合物维生素B5，3-氨基丙酸、D-泛解酸内酯及维生素B5的结构式如式（1）、式（2）、式（3）所示：
。
所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于助磨剂为硅胶、铁粉、石英砂、3A分子筛活化粉、4A分子筛、氯化钠或硫酸钠中的任意一种，优选为氯化钠，助磨剂用量为3-氨基丙酸质量的2-4倍。
所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于球磨方式为一步球磨或分步球磨，优选为分步球磨。
所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于分步球磨的时间为20-60min，两步球磨时间均优选为30 min。
所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于分步球磨的频率为10-50Hz，两步球磨频率均优选为30Hz。
所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于溶剂选自下列一种或任意几种任意比例的混合：甲醇、乙醇、水、饱和食盐水，溶剂用量为3-氨基丙酸质量的4-20倍。
所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于3-氨基丙酸：氧化钙：D-泛解酸内酯的投料物质的量的比为1.0:0.6-0.9:0.7-1.1。
所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于3-氨基丙酸：氧化钙：D-泛解酸内酯的投料物质的量的比为1.0:0.6-0.7:0.8-1.0。
本发明的反应路线如下所示：
。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明通过以球磨法进行无溶剂研磨合成维生素B5，避免了原有的方法在溶剂中进行，它革除了反应过程中溶剂的使用，同时大大缩短了反应时间，此方法具有反应收率较高、反应时间短、操作简便、成本低、污染少等优点，适于工业化推广应用。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1 3-氨基丙酸钙的合成
在100mL球磨罐中加入3-氨基丙酸（4.45 g，0.05 mol）、氧化钙（1.68 g，0.03mol）、硅胶（15 g），再加入两个直径为30 mm的铁球，以球磨频率为30Hz进行机械球磨30min后，取出反应混合物，并用50 mL甲醇溶解产物，过滤，旋干，干燥后所得即为3-氨基丙酸钙(4.80 g,收率89%)。
实施例2 维生素B5的合成
在100 mL球磨罐中加入实施例1中制得的3-氨基丙酸钙（4.80 g，0.02 mol）、D-泛解酸内酯（2.34 g，0.18 mol）、硫酸钠（15 g），再加入两个直径为30 mm的铁球，以频率30Hz进行机械球磨20 min后，取出反应混合物，并用甲醇（80 mL）溶解产物，过滤，浓缩后析晶，产品过滤并烘干后即得白色粉末状维生素B5(2.61 g,收率 61%)。熔点：195-196℃(分解)；1H NMR (D2O, 400MHz, ppm) δ 3.85 (s, 2H), 3.32-3.39 (m, 8H), 2.29 (t, J =6.8 Hz, 4H), 0.81 (s, 6H), 0.77 (s, 6H); 13C NMR (D2O, 100MHz, ppm) δ 181.30 ,175.61 , 76.68 , 69.24 , 39.44 , 37.48 , 36.96 , 21.35 , 20.20 ;比旋光度：+26.2 (25℃, c = 5, in water)。
实施例3 一步合成维生素B5
在100 mL球磨罐中加入3-氨基丙酸（4.45 g，0.05 mol）、氧化钙（2.52 g，0.045mol）、D-泛解酸内酯（5.20 g，0.04 mol）、3A分子筛活化粉（36.50 g），再加入两个直径为30mm的铁球。进行机械球磨60 min后（频率10 Hz）取出反应混合物，并用水（20 mL）溶解产物，过滤，浓缩后降温析晶，产品过滤并烘干即得白色粉末状维生素B5(4.09 g,收率43%)。
实施例4 分步合成维生素B5
在100 mL球磨罐中加入3-氨基丙酸（4.45 g，0.05 mol）、氧化钙（1.96 g，0.035mol）、石英砂（15 g），再加入两个直径为30 mm的铁球，进行机械球磨40 min后（频率20 Hz）往球磨罐中加入D-泛解酸内酯（4.55 g，0.035 mol）、补加石英砂（15 g）；球磨频率30 Hz，时间20 min后，取出反应混合物，并用乙醇（50 mL）溶解产物，过滤，浓缩后析晶，产品过滤并烘干即得白色粉末状维生素B5(4.33 g,收率52%)。
实施例5 分步合成维生素B5
在100 mL球磨罐中加入3-氨基丙酸（4.45 g，0.05 mol）、氧化钙（1.68 g，0.03mol）、氯化钠（12.26 g），再加入两个直径为30 mm的铁球。进行机械球磨30 min后（频率30Hz）取出反应混合物。往球磨罐中加入D-泛解酸内酯（6.50 g，0.05 mol）、氯化钠（13 g）；球磨频率30 Hz，时间30 min后，加入前一步球磨后的固体粉末。球磨频率30 Hz，时间30 min后，取出反应混合物，并用甲醇（85 mL）溶解产物，过滤，浓缩后析晶，产品过滤并烘干即得白色粉末状维生素B5 (8.45 g,收率71%)。
实施例6 分步合成维生素B5
在100 mL球磨罐中加入3-氨基丙酸（4.45 g，0.05 mol）、氧化钙（1.68 g，0.03mol）、4A分子筛（13 g），再加入两个直径为30毫米的铁球。进行机械球磨20 min后（频率50Hz）往球磨罐中加入D-泛解酸内酯（6.18 g，0.0475 mol）、补加4A分子筛（15 g）；球磨频率50 Hz，时间20 min后，取出反应混合物，并用甲醇、乙醇（各40 mL）溶解产物，过滤，浓缩后析晶，产品过滤并烘干即得白色粉末状维生素B5 (7.69 g,收率68%)。

Claims (12)

1.一种维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于包括如下步骤：将如式（1）所示的3-氨基丙酸与氧化钙混合均匀，与助磨剂同时加入到球磨罐中，在助磨剂的作用下球磨进行反应，球磨后于室温下加入如式（2）所示的D-泛解酸内酯，继续球磨，球磨结束，将反应物刮出，用溶剂溶解、过滤后浓缩、析晶即得到如式（3）所示的目标化合物维生素B5，3-氨基丙酸、D-泛解酸内酯及维生素B5的结构式如式（1）、式（2）、式（3）所示：
。
2.根据权利要求1所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于助磨剂为硅胶、铁粉、石英砂、3A分子筛活化粉、4A分子筛、氯化钠或硫酸钠中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于球磨方式为一步球磨或分步球磨。
4.根据权利要求3所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于分步球磨的时间为20-60 min。
5.根据权利要求3所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于分步球磨的频率为10-50Hz。
6.根据权利要求1所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于溶剂选自下列一种或任意几种任意比例的混合：甲醇、乙醇、水、饱和食盐水，溶剂用量为3-氨基丙酸质量的4-20倍。
7.根据权利要求1所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于3-氨基丙酸：氧化钙：D-泛解酸内酯的投料物质的量的比为1.0:0.6-0.9:0.7-1.1。
8.根据权利要求1所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于3-氨基丙酸：氧化钙：D-泛解酸内酯的投料物质的量的比为1.0:0.6-0.7:0.8-1.0。
9.根据权利要求1所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于助磨剂为氯化钠，助磨剂用量为3-氨基丙酸质量的2-4倍。
10.根据权利要求1所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于球磨方式为分步球磨。
11.根据权利要求4所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于分步球磨中两步球磨时间均为30 min。
12.根据权利要求5所述的维生素B5机械研磨固相制备方法，其特征在于分步球磨中两步球磨频率均为30Hz。
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