CN108484411B - 一种机械力促进碳-氮键形成的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种机械力促进碳‑氮键形成的方法，所述方法为：以式2所示有机胺及式3所示氯代芳烃为原料，在催化剂、配体、碱及添加剂的存在下，通过机械研磨方法进行反应，反应后混合物经分离纯化，获得式1所示化合物；本发明中所涉及的机械研磨促进的以氯代芳烃为底物的Buchwald‑Hartwig反应主要采用有机膦类配体，在钯催化剂作用下实现氯代芳烃与有机胺类化合物之间的偶联，从而得到高收率的目标产物，大多数反应可以得到90％以上的收率。该反应条件温和，可在1～2h内完成反应。

Description

一种机械力促进碳-氮键形成的方法
(一)技术领域
本发明涉及一种机械力促进的碳-氮键形成方法，是一种在无惰性气体保护下，通过无溶剂或液体辅助的机械研磨方式进行的高效绿色碳-氮键形成方法。
(二)背景技术
碳-氮键广泛存在于药物、天然产物及材料之中，是最为重要的有机化学结构之一。迄今，已经有许多构建碳-氮键的方法被运用与药物及天然产物的合成之中。其中钯催化的有机胺类化合物与卤代芳烃之间的Buchwald-Hartwig偶联反应自1983年发现以来，已成为构建碳-氮键的主流手段之一，特别在天然药物和材料化学等方面有非常多的应用。
目前Buchwald-Hartwig偶联反应体系繁多，大多数的反应体系以碘代芳烃及溴代芳烃为底物进行碳-氮键的构建。而以更为廉价易得的氯代芳烃为底物进行的Buchwald-Hartwig偶联反应由于碳-氯键氧化加成的难度较高，目前主要采用高活性的有机磷类配体(如文献：J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6653-6655；Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,6338-6361)和氮杂卡宾类配体(如文献：Eur.J.Org.Chem.,2015,2042-2050；J.Mol.Catal.A:Chem.,2015,397,56-67)。通过这两类配体所促进的氯代芳烃的Buchwald-Hartwig偶联反应均能得到较好的反应效果，但仍存在进一步改进的空间，如：
1)该类反应所采用的配体大多较为昂贵，且对空气和水高度敏感，反应需做严格无水无氧处理，操作复杂。尽管有极少数配体可在水中催化反应进行，但其底物范围较窄(Tetrahedron Lett.,2009,50,2239-2241；J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6653-6655)；
2)该类反应通常在大量易燃易爆的有机溶剂中进行，存在潜在的环境污染及安全隐患。尽管在极少数报道中发现在无溶剂的条件下可进行该反应，但同样存在适用性较差的问题(ChemSusChem,2011,4,1637-1640；RSC Adv.,2013,3,3840-384；RSC Adv.,2014,4,55815-55826)；
3)该类反应需较长的时间以及较高的反应温度进行，通常需要在90-120℃的环境下搅拌12-72个小时才能完成。
因此一种更好的以氯代芳烃为底物的Buchwald-Hartwig反应应具备以下特点：1)催化体系廉价易得，活性高，反应迅速高效；2)溶剂使用量低、甚至在无溶剂条件下进行；3)无需无水无氧操作技术；4)适用底物范围广，产率高。
机械研磨技术作为一种新型绿色的反应方式在有机合成反应中得到越来越多的应用。该技术通常采用固态研磨的方式进行反应，避免了有毒害性的有机溶剂的过度使用，同时对许多反应具有良好的促进作用，在大多数反应中对反应速率有明显提高，大大缩短了反应的时间。该技术因其无溶剂绿色高效的反应模式得到关注，另外液体辅助研磨的优势以及原理也在被不断研究。迄今，该技术已经成功地应用于如Suzuki-Miyaura反应、CDC反应、Heck反应等偶联反应中，并且得到了较好的反应结果。目前，尚未有将机械研磨技术应用于Buchwald-Hartwig反应中用于构建碳-氮键的工作报道。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种在机械研磨条件下，采用廉价且商业可得催化体系，操作简便，反应高效，适用面广的碳-氮键形成方法；本发明反应在无溶剂或微溶剂条件下进行，避免了反应过程中大量有机溶剂的使用；反应无需无水无氧环境，大大简化反应操作；反应时间大幅度缩短的同时收率和底物范围优于采用同类配体的反应，克服现有方法的缺点，是对现有Buchwald-Hartwig反应构建碳-氮键方法的一种重要补充。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种机械力促进碳-氮键形成的方法，所述方法为：以式2所示有机胺及式3所示氯代芳烃为原料，在催化剂、配体、碱及添加剂的存在下，通过机械研磨方法进行反应，反应后混合物经分离纯化，获得式1所示化合物；所述式2所述有机胺与式3所述氯代芳烃、催化剂、有机膦配体以及碱的投料物质的量之比为1:0.8～2.0:0.001～0.20:0.01～0.40:1.0～5.0(优选1:1.2:0.02:0.02:2.0)；
Figure BDA0001634613520000021
式2中R1及R2各自独立为H、C1～C6烷基、苯基、取代苯基或含氮杂环，取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、氰基、硝基、酯基或乙酰基，所述含氮杂环包括吗啉，吲哚；式1中R1及R2同式2；
式3中Ar为苯基、取代苯基或杂芳基，其中，杂芳基为呋喃基、吡啶基、噻吩基；所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、氰基、硝基、酯基或乙酰基；式1中Ar同式3；
所述催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3或PdBr2；
所述有机膦配体为式4～6所示结构中的一种：
Figure BDA0001634613520000031
式4中R3为C1～C6烷基、苯基或取代苯基；所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C3烷氧基；
式5中R4为氢原子、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基或乙酰基；R5为C1～C6烷基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C3烷氧基；
式6中R6为氢原子、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、苯基、取代苯基、二芳基膦基或二烷基膦基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基、C1～C3烷氧基或乙酰基；R7为C1～C6烷基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C6烷基或C1～C3烷氧基；
所述添加剂包括固体添加剂和液体添加剂中的一种或两种的混合；所述固体添加剂为硅胶或无机盐，所述固体添加剂与式2所示有机胺的质量比为4～60:1，优选37：1；所述液体添加为常用有机溶剂，所述液体添加剂与式2所示有机胺的物质的量比为1～10:1，优选2：1。
进一步，所述机械研磨方法为下列之一：(1)将反应物混合后加入行星式球磨仪中，在球磨罐容积为45～500mL，转速为400～1000rpm，不锈钢小球直径为6.5～14mm(通常加入2-100颗)的条件下(优选球磨罐容积为45或80mL，转速为600～1000rpm，不锈钢小球直径为6.5mm(100颗)、10mm(20颗)、12mm(15颗)或14mm(10颗)；更优选为球磨罐容积80mL，转速600rpm，不锈钢小球直径6.5mm，加入100颗)，研磨至反应完全；(2)将反应物混合后加入振摆式球磨仪中，在球磨罐容积为25～50mL，振动频率为10～30Hz，不锈钢小球直径为6.5～14mm(通常加入2-100颗)条件下(优选球磨罐容积25mL，振动频率20-30Hz，不锈钢小球直径为6.5mm(20颗)、10mm(2颗)、12mm(2颗)或14mm(2颗)；更优选为球磨罐容积25mL，振动频率30Hz，不锈钢小球直径14mm，加入2颗)，研磨至反应完全。
进一步，所述无机盐为NaCl、Na2CO3、NaHCO3、NaOAc、Na2SO4、KCl、K2CO3或K3PO4或K2SO4中的一种，优选K3PO4、K2SO4、Na2SO4，更优选Na2SO4。
进一步，所述液体添加剂为甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、叔丁醇(t-BuOH)、正丁醇(n-BuOH)、正丙醇(n-PrOH)、异丙醇(i-PrOH)、乙二醇((CH2OH)2)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、聚乙二醇(PEG-600)、二氧六环(dioxane)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醚(EtOEt)、丙酮(acetone)、乙腈(CH3CN)、甲苯(toluene)或正己烷(n-hexane)中的一种，优选MeOH、EtOH、n-BuOH，更优选MeOH。
进一步，所述有机膦配体为下列之一：
Figure BDA0001634613520000041
进一步，所述碱为NaOH、Na2CO3、NaHCO3、NaOAc、K2CO3、KOH、K3PO4、Cs2CO3、NEt3、DBU、NaOMe、NaOtBu或KOtBu中的一种，优选NaOH、KOH、K3PO4、NaOtBu、NaOMe、KOtBu，更优选NaOtBu。
进一步，所述式2所示有机胺为下列之一：N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、二苯胺、吲哚、四氢异喹啉、苯胺、吗啉、N-甲基-对甲基苯胺、N-甲基-对甲氧基苯胺、N-甲基-对氰基苯胺、N-甲基-对硝基苯胺、对甲基苯胺或4-氨基联苯；所述式3所示氯代芳烃为下列之一：氯苯、对氯甲苯、对氯苯乙酮、对氯苯腈、对氯苯甲醛、对氯硝基苯、对氯苯甲醚、对氯联苯、邻氯甲苯、间氯甲苯、1-氯萘、2-氯噻吩、2-氯吡啶或3-氯吡啶。
本发明所述方法适用于Buchwald-Hartwig胺化反应中的碳-氮键的构建。
本发明有益效果主要体现在：
1)首次采用机械研磨的方式进行碳-氮键的构建，在缩短反应时间的同时，具有较好的收率和底物普适性；
2)反应在常规条件下进行，无需惰性气体保护，简化了反应的操作步骤；
3)反应在无溶剂或微溶剂条件下进行，无需使用大量有机溶剂，在降低反应成本的同时，减少了潜在的环境污染及安全隐患问题；
综上所述，本发明的优点包括：在无溶剂/微溶剂环境中进行，无需无水无氧处理，反应操作简便；反应时间大幅度缩短；且收率和底物范围优于采用同类配体的反应，是一种具有较好推广前景的绿色化学合成方法。
本发明中所涉及的机械研磨促进的以氯代芳烃为底物的Buchwald-Hartwig反应主要采用有机膦类配体，在钯催化剂作用下实现氯代芳烃与有机胺类化合物之间的偶联，从而得到高收率的目标产物，大多数反应可以得到90％以上的收率。该反应条件温和，可在1～2h内完成反应。
(四)附图说明
图1为化合物1o、1v、1w、1x的结构以及收率
图2为化合物1a的1H-NMR谱图。
图3为化合物1a的13C-NMR谱图。
图4为化合物1b的1H-NMR谱图。
图5为化合物1b的13C-NMR谱图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：本发明室温是指25-30℃。
实施例1
(1)在25mL不锈钢制球磨罐中加入N-甲基苯胺2a(54.0mg,0.5mmol)、对氯甲苯3a(75.0mg,0.6mmol)、Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)、L7(4.8mg,0.02mmol)、NaOtBu(192.0mg,2.0mmol)和Na2SO4(2.0g)，并加入直径14mm的不锈钢球两颗，将球磨罐拧紧，放入德国Retsch MM400振摆式球磨仪中，在30Hz的频率下研磨60分钟。反应结束后，打开罐子取样，采用TLC点板观察。确认目标产物后，将呈固体粉末状的反应混合物从球磨罐中倒出，在室温下用10mL乙酸乙酯浸泡30min，过滤后滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用硅胶柱层析法根据Rf值分离，收集含目标组分的洗脱液并蒸除溶剂，得到淡黄色液体1a 88.6mg(90％yield)：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.29(t,J＝7.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),3.35(s,3H),2.39(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ149.5,146.7,132.1,130.1,129.3,122.7,119.9,118.3,40.4,20.9；MS(ESI):C14H16N([M+H]+):calcd.198.1,Found:198.1.
(2)同以上反应条件，从各个取代的有机胺2和各种取代的氯代芳烃3出发，其它条件及操作相同，结构及结果如表1以及图1所示：
表1
Figure BDA0001634613520000061
化合物1b表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.71-7.14(m,4H),6.71(t,J＝7.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,2H),3.23(s,3H),2.15(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ149.3,146.9,136.9,131.5,129.1,128.5,127.6,126.5,116.9,112.9,39.2,17.9；MS(ESI):C14H16N([M+H]+):calcd.198.1,Found:198.1.
化合物1c表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.28(t,J＝7.8Hz,4H),7.05(d,J＝6.6Hz,4H),6.97(tt,J＝7.2,1.2Hz,2H),3.33(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ149.2,129.3,121.4,120.6,40.4；MS(ESI):C13H14N([M+H]+):calcd.184.1,Found:184.1.
化合物1d表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.30(t,J＝7.8Hz,2H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.88(t,J＝7.8Hz,2H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),3.33(s,3H),2.34(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ149.3,149.1,139.1,129.3,129.2,122.5,121.6,121.1,120.2,118.1,40.4,21.7；MS(ESI):C14H16N([M+H]+):calcd.198.1,Found:198.1.
化合物1e表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.42(t,J＝7.2Hz,2H),7.34-7.29(m,3H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),3.38(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ148.9,148.5,141.0,133.6,129.4,128.9,127.9,126.7(2C),122.1,121.6,119.8,40.4；MS(ESI):C19H18N([M+H]+):calcd.260.1,Found:260.1.
化合物1f表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.20(td,J＝7.2,1.8Hz,2H),7.08(dt,J＝10.2,3.0Hz,2H),6.89(dt,J＝10.2,3.0Hz,2H),6.78(d,J＝7.8Hz,2),6.77(s,1H),3.82(s,3H),3.26(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ156.4,149.9,142.4,129.1,126.4,118.5,115.8,114.9,56.7,40.6；MS(ESI):C14H16NO([M+H]+):calcd.213.1,Found:213.1.
化合物1g表征：无色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.91(dd,J＝6.6,2.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,2H),6.74(t,J＝7.2Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,2H),3.40(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ150.3,145.5,135.3,131.5,129.1,128.6,126.8,126.6,126.4,125.4,124.0,117.4,113.7,40.3；MS(ESI):C17H16N([M+H]+):calcd.234.1,Found:234.1.
化合物1h表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝3.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.25-7.22(m,1H),7.15(q,J＝4.2Hz,1H),7.11-7.07(m,3H),3.34(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ147.8,145.5,140.3,139.5,129.9,125.3,123.8,122.9,40.2；MS(ESI):C12H13N2([M+H]+):calcd.185.1,Found:185.1.
化合物1i表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.25(d,J＝9.0Hz,2H),6.96-6.94(m,3H),6.90-6.87(m,2H),6.65(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),3.33(s,3H)；13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ153.8,149.4,129.1,125.9,120.1,119.6,118.8,116.4,42.2；MS(ESI):C11H12NS([M+H]+):calcd.190.1,Found:190.1.
化合物1j表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.43-7.41(m,4H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H),3.35(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ152.1,146.9,133.4,130.7,126.6,126.3,120.5,113.9,99.5,40.3；MS(ESI):C14H13N2([M+H]+):calcd.209.1,Found:209.1.
化合物1k表征：黄色固体；m.p.68.1-68.7℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.06(d,J＝9.0Hz,2H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,2H),6.67(d,J＝9.0Hz,2H),3.40(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ153.9,146.6,138.4,130.4,126.9,126.8,125.9,112.6,40.7；MS(ESI):C13H13N2O2([M+H]+):calcd.229.1,Found:229.1.
化合物1l表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.76(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(t,J＝8.4Hz,2H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),3.40(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ190.5,153.9,147.1,131.8,130.8,126.9,126.7,126.4,113.6,40.5；MS(ESI):C14H14N([M+H]+):calcd.212.1,Found:212.1.
化合物1m表征：黄色固体；m.p.86.5-87.0℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.25-7.21(m,3H),6.76(d,J＝9.0Hz,2H),3.37(s,3H),2.51(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ196.5,152.8,147.4,130.3,130.0,127.3,126.2,125.8,113.6,40.4,26.2；MS(ESI):C15H16NO([M+H]+):calcd.226.1,Found:226.1.
化合物1n表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.28-7.24(m,4H),7.00(d,J＝7.2Hz,4H),6.94(t,J＝7.5Hz,2H),3.78(q,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ147.8,129.4,121.4,121.1,46.7,22.8；MS(ESI):C14H16N([M+H]+):calcd.198.1,Found:198.1.
化合物1o表征：粉色固体；m.p.60.2-61.4℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝2.4Hz,4H),7.38-7.34(m,2H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝3Hz,1H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ139.9,136.0,129.7,129.4,128.1,126.6,124.5,122.5,121.3,120.5,110.6,103.7；MS(ESI):C14H12N([M+H]+):calcd.194.1,Found:194.1.
化合物1p表征：白色固体；m.p.126.5-127.2℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.31(dd,J＝8.4,1.2Hz,6H),7.20(t,J＝8.4Hz,6H),6.90(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ143.7,129.2,122.2,118.2；MS(ESI):C18H16N([M+H]+):calcd.246.1,Found:246.3.
化合物1q表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.29(t,J＝7.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),3.35(s,3H),2.39(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ149.5,146.7,132.1,130.1,129.3,122.7,119.9,118.3,40.4,20.9；MS(ESI):C14H16N([M+H]+):calcd.198.1,Found:198.1.
化合物1r表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.20(td,J＝7.2,1.8Hz,2H),7.08(dt,J＝10.2,3Hz,2H),6.89(dt,J＝10.2,3Hz,2H),6.78(d,J＝7.8Hz,2),6.77(s,1H),3.82(s,3H),3.26(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ156.4,149.9,142.4,129.1,126.4,118.5,115.8,114.9,56.7,40.6；MS(ESI):C14H16NO([M+H]+):calcd.213.1,Found:213.1.
化合物1s表征：黄色固体；m.p.68.1-68.7℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.06(d,J＝9.0Hz,2H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,2H),6.67(d,J＝9.0Hz,2H),3.40(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ153.9,146.6,138.4,130.4,126.9,126.8,125.9,112.6,40.7；MS(ESI):C13H13N2O2([M+H]+):calcd.229.1,Found:229.1.
化合物1t表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.43-7.41(m,4H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H),3.35(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ152.1,146.9,133.4,130.7,126.6,126.3,120.5,113.9,99.5,40.3；MS(ESI):C14H13N2([M+H]+):calcd.209.1,Found:209.1.
化合物1u表征：白色固体；m.p.88.5-90.3℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(t,J＝7.2Hz,4H),6.90(t,J＝7.2Hz,1H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ144.1,140.4,131.2,130.0,129.5,120.5,119.3,117.1,20.8；MS(ESI):C12H13N([M+H]+):calcd.170.1,Found:170.1.
化合物1v表征：黄色固体；m.p.51.6-52.1℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.29(t,J＝7.2Hz,2H),6.95(d,J＝7.2Hz,2H),6.90(t,J＝7.2Hz,1H),3.88(t,J＝8.4Hz,4H),3.17(t,J＝4.8Hz,4H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ129.4,116.0,67.0,49.7；MS(ESI):C10H14N([M+H]+):calcd.164.1,Found:164.1.
化合物1w表征：黄色油状物；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.20(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),6.68-6.63(m,2H),3.83(t,J＝4.8Hz,4H),3.51(t,J＝4.8Hz,4H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ159.6,147.9,137.7,113.9,107.1,66.9,45.7；MS(ESI):C9H13N2O([M+H]+):calcd.165.1,Found:165.1.
化合物1x表征：黄色固体；m.p.44.8-45.6℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.29(t,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.15(m,4H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(t,J＝7.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ150.7,135.0,134.6,129.3,128.7,126.7,126.5,126.2,118.8,115.3,50.9,46.7,29.3；MS(ESI):C15H16N([M+H]+):calcd.210.1,Found:210.1.
化合物1y表征：白色固体；m.p.52.3-54.4℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.28(t,J＝7.8Hz,4H),7.05(d,J＝6.6Hz,4H),6.97(t,J＝7.2,2H),5.89(s,1H)；13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ143.4,129.5,121.3,117.9；MS(ESI):C12H12N([M+H]+):calcd.170.1,Found:170.1.
化合物1z表征：白色固体；m.p.111.1-112.8℃；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝7.8Hz,4H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.32-7.29(m,3H),7.14(t,J＝7.2Hz,4H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H)；13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ142.9,142.6,140.9,133.9,129.5,128.9,128.1,150.7,121.4,118.3,117.9,29.8；MS(ESI):C18H16N([M+H]+):calcd.246.1,Found:246.1.
实施例2
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，催化剂换为Pd(TFA)2(1.5mg,0.005mmol)，配体换为L6(2.0mg,0.005mmol)，碱换为NaOtBu(96.0mg,1.0mmol)，收率87％。
实施例3
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，催化剂换为PdCl2(8.7mg,0.05mmol)，配体换为L6(40.0mg,0.1mmol)，添加剂换为Et2O(54μL,0.5mmol)以及Na2CO3(0.5g)，收率61％。
实施例4
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，碱换为NaHCO3(126.0mg,1.5mmol)，添加剂换为K2SO4(2.0g)，收率94％。
实施例5
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，碱换为NaOMe(112.0mg,2.0mmol)，添加剂换为MeOH(40μL,1.0mmol)以及K2SO4(0.2g)，收率79％。
实施例6
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，对氯甲苯用量换为105.0mg(0.75mmol)，Pd(OAc)2用量换为4.6mg(0.02mmol)、配体换为L3(6.8mg,0.02mmol)，添加剂换为K3PO4(1.5g)，收率85％。
实施例7
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，对氯甲苯用量换为140.0mg(1.0mmol)，碱换为NaOH(20.0mg,0.5mmol)，添加剂换为CHCl3(79μL,1.0mmol)，收率59％。
实施例8
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，催化剂换为PdCl2(1.75mg,0.01mmol)，碱换为NaOMe(56.0mg,1.0mmol)，添加剂换为KCl(3.0g)，不锈钢小球直径换为10mm，收率38％。
实施例9
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，催化剂换为Pd(TFA)2(30.0mg,0.1mmol)，配体换为L6(80.0mg,0.2mmol)，碱换为KOH(56.0mg,1.0mmol)，收率89％。
实施例10
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，N-甲基苯胺用量换为64.0mg(0.6mmol)，对氯甲苯用量换为70.0mg(0.5mmol)，催化剂换为Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，收率75％。
实施例11
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，配体换为L4(8.6mg,0.02mmol)，碱换为DBU(76μL,0.5mmol)，添加剂换为K2CO3(1.0g)，不锈钢小球直径换为12mm，收率69％。
实施例12
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，配体换为L5(7.0mg,0.02mmol)，碱换为K3PO4(212.2mg,1.0mmol)，添加剂换为EtOAc(49μL,0.5mmol)以及NaOAc(1.0g)，收率62％。
实施例13
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，催化剂换为PdCl2(8.7mg,0.05mmol)，配体换为L4(21.5mg,0.05mmol)，碱换为KOtBu(224.4mg,2.0mmol)，收率90％。
实施例14
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，碱换为NaOAc(82.0mg,1.0mmol)，添加剂换为dioxane(88μL,1.0mmol)以及NaHCO3(2.0g)，反应频率换为20Hz，反应时间换为99min，收率55％。
实施例15
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，碱换为Cs2CO3(489.0mg,1.5mmol)，添加剂换为acetone(71μL,1.0mmol)，收率52％。
实施例16
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，碱换为NaOH(80.0mg,2.0mmol)，配体换为L1(6.2mg,0.02mmol)，添加剂换为t-BuOH(95μL,1.0mmol)，收率59％。
实施例17
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，碱换为K2CO3(345.0mg,2.5mmol)，添加剂换为NaCl(2.0g)，收率45％。
实施例18
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，催化剂换为PdCl2(1.75mg,0.01mmol)，配体换为L2(6.6mg,0.02mmol)，碱换为NaOMe(140mg,2.5mmol)，收率87％。
实施例19
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，碱换为NEt3(138μL,1.0mmol)，添加剂换为EtOH(90μL,1.5mmol)以及K2SO4(1.0g)，球磨罐容积换为50mL，反应频率换为20Hz，收率53％。
实施例20
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，碱换为Na2CO3(106mg,1.0mmol)，添加剂换CH2Cl2(638μL,10.0mmol)以及Na2SO4(0.5g)，反应频率换为20Hz，不锈钢小球直径换为10mm，收率67％。
实施例21
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，催化剂换为Pd(TFA)2(9.0mg,0.03mmol)，配体换为L2(19.8mg,0.06mmol)，添加剂换toluene(108μL,1.0mmol)以及K3PO4(0.5g)，收率66％。
实施例22
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，配体换为L8(7.9mg,0.02mmol)，碱换为KOH(112.0mg,1.0mmol)，添加剂换为n-hexane(118μL,1.0mmol)以及NaOAc(1.5g)，反应频率换为10Hz，不锈钢小球直径换为6.5mm，小球数量换为20颗，反应时间换为99min，收率37％。
实施例23
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，配体换为L1(6.2mg,0.02mmol)，碱换为NaOH(40.0mg,1.0mmol)，添加剂换为i-PrOH(75μL,1.0mmol)，反应频率换为25Hz，收率58％。
实施例24
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，催化剂换为PdBr2(2.6mg,0.01mmol)，配体换为L1(6.2mg,0.02mmol)，添加剂换CH3CN(104μL,2.0mmol)，球磨罐容积换为50mL，小球数量换为3颗，收率54％。
实施例25
方法同实施例1步骤(1)，不同之处在于，配体换为L3(6.8mg,0.02mmol)，碱换为NaOMe(112mg,2.0mmol)，添加剂换PEG-600(530μL,1.0mmol)，球磨罐容积换为50mL，收率68％。
实施例26
在80mL不锈钢制球磨罐中加入N-甲基苯胺2a(54.0mg,0.5mmol)、对氯甲苯3a(75.0mg,0.6mmol)、Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)、L8(7.9mg,0.02mmol)、NaOtBu(192.0mg,2.0mmol)以及Na2SO4(2.0g)，并加入直径6.5mm的不锈钢球100颗，将球磨罐拧紧，在Fritachpulverisette 7行星式球磨机，在转速600rpm的条件下研磨99min，收率85％。
实施例27
方法同实施例26，不同之处在于，催化剂换为Pd[O2C(CH3)3]2(2.8mg,0.01mmol)，碱换为DBU(152μL,1.0mmol)，添加剂换为(CH2OH)2(85μL,1.5mmol)，转速换为700rpm，收率62％。
实施例28
方法同实施例26，不同之处在于，配体换为L1(6.2mg,0.02mmol)，添加剂换为n-PrOH(188μL,2.5mmol)，转速换为400rpm，收率22％。
实施例29
方法同实施例26，不同之处在于，配体换为L3(6.8mg,0.02mmol)，球磨罐容积换为45mL，转速改为900rpm，不锈钢小球直径换为10mm，小球数量换为20颗，收率56％。
实施例30
方法同实施例26，不同之处在于，添加剂换为n-hexane(118μL,1.0mmol)以及NaOAc(1.0g)，球磨罐容积换为500mL，转速换为800rpm，不锈钢小球直径换为14mm，小球数量换为10颗，收率30％。
实施例31
方法同实施例26，不同之处在于，催化剂换为Pd(TFA)2(9.0mg,0.03mmol)，转速换为1000rpm，不锈钢小球直径换为12mm，小球数量换为15颗，收率59％。
实施例32
在50mL反应管中加入N-甲基苯胺2a(54.0mg,0.5mmol)、对氯甲苯3a(75.0mg,0.6mmol)、Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)、L8(7.9mg,0.02mmol)、NaOtBu(192.0mg,2.0mmol)以及Na2SO4(2.0g)，加热搅拌，在反应温度为90℃的条件下反应2h，收率0％。
实施例33
方法同实施例32，不同之处在于，配体换为L1(6.2mg,0.02mmol)，反应温度换为60℃，反应时间换为3h，反应未进行，收率0％。
实施例34
方法同实施例32，不同之处在于，催化剂换为PdBr2(2.6mg,0.01mmol)，添加剂换为(CH2OH)2(85μL,1.5mmol)和Na2SO4(2.0g)，反应温度换为室温，反应未进行，收率0％。
实施例35
方法同实施例32，不同之处在于，配体换为L8(7.9mg,0.02mmol)，碱换为KOH(112.0mg,1.0mmol)，添加剂换为MeOH(40μL,1.0mmol)和Na2SO4(1.0g)，反应时间换为6h，收率0％。

Claims (3)

1.一种机械力促进碳-氮键形成的方法，其特征在于所述方法为：以式2所示有机胺及式3所示氯代芳烃为原料，在催化剂、有机膦配体、碱及添加剂的存在下，通过机械研磨方法进行反应，反应后混合物经分离纯化，获得式1所示化合物；
所述机械研磨方法为下列之一：(1)将反应物混合后加入行星式球磨仪中，在球磨罐容积为45～500mL，转速为400～1000rpm，不锈钢小球直径为6.5～14mm的条件下，研磨至反应完全；(2)将反应物混合后加入振摆式球磨仪中，在球磨罐容积为25～50mL，振动频率为10～30Hz，不锈钢小球直径为6.5～14mm条件下，研磨至反应完全；
所述式2所述有机胺与式3所述氯代芳烃、催化剂、有机膦配体以及碱的投料物质的量之比为1:0.8～2.0:0.001～0.20:0.01～0.40:1.0～5.0；
Figure FDA0002853778420000011
所述式2所示有机胺为下列之一：N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、二苯胺、吲哚、四氢异喹啉、苯胺、吗啉、N-甲基-对甲基苯胺、N-甲基-对甲氧基苯胺、对甲基苯胺或4-氨基联苯；所述式3所示氯代芳烃为下列之一：氯苯、对氯甲苯、对氯苯甲醚、对氯联苯、邻氯甲苯、间氯甲苯、1-氯萘、2-氯噻吩、2-氯吡啶或3-氯吡啶；
所述催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3或PdBr2；
所述有机膦配体为下列之一：
Figure FDA0002853778420000012
所述碱为NaOH、KOH、K3PO4、NaOtBu、NaOMe或KOtBu中的一种；
所述添加剂为固体添加剂；所述固体添加剂为无机盐，所述无机盐为Na2SO4、K3PO4或K2SO4中的一种；所述固体添加剂与式2所示有机胺的质量比为4～60:1。
2.如权利要求1所述机械力促进碳-氮键形成的方法，其特征在于采用行星式球磨仪时，所述球磨罐容积80mL，转速800rpm，不锈钢小球直径6.5mm。
3.如权利要求1所述机械力促进碳-氮键形成的方法，其特征在于采用振摆式球磨仪时，所述球磨罐容积25mL，振动频率30Hz，不锈钢小球直径14mm。
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