CN106730308A - 一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种输送药物用的微针系统。具体公开一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针及其制备方法。采用蚊子口器中尖锐的上唇作为模板，以丝素蛋白为基材，通过倒模，加入丝素蛋白溶液干燥固化，获得模仿蚊子口器的微针。该微针直径25‑35微米，具有蚊子口器的结构特点，细长尖锐，容易刺入皮肤，不会产生疼痛。在微针中包裹药物后，可以作为无痛微针药物输送系统，大大缓解病人打针的痛苦。

Description

一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医疗用微针给药系统，具体涉及一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针。
技术背景：
当护士举着针头贴近你的皮肤时，你是否感觉到寒毛竖立，阵阵痛感突袭而来？打一次针就痛的要命，那么天天打针呢？全球共计糖尿病患者数以亿计，其中约占10％的I型患者需终身以胰岛素注射方式进行治疗，每日2～4次，平均每年千次以上，这是什么样的痛苦！长时间在相同的部位重复扎针还会造成皮肤溃烂，对患者造成更大的痛苦。
什么样的针扎入皮肤会不疼呢？蚊子！蚊子用口器进入人皮肤时，一般感觉不到疼痛，等你感觉到痛时，它已经吸饱鲜血了。那么为什么蚊子叮人是不痛呢？研究发现蚊子口器是长度为3毫米，外径60微米、内径30微米的一束细长针状结构，它由呈锯齿状的一对上颚、一对下颚、上下唇和舌组成。上唇是口器中最粗壮的一根，它的特点是端部尖锐，容易扎入皮肤。当蚊子探测到一个合适的吸血点后，将其口器推入皮肤。蚊子口器的尖端首先瞄准表皮。上唇从尖端中伸出，插入皮肤后，蚊子使用其具有微小锯齿形牙齿的上下颚更深入的插入皮肤组织中。
蚊子口器上唇的直径为30微米左右，针尖不到10微米，其微小结构刺破表皮到达真皮时接触的神经细胞数量很少，从而大大减小了疼痛感。也就是蚊子能够完成无痛吸血的原因。
考虑到单个蚊子口器输送药物有限，做成微针阵列，采用多针头输送系统。这样无痛刺入皮肤，药物通过极细的针头注射进入人体，但是如果一次性注射大量的药物液体，皮肤会鼓起来，还是会痛。因此考虑少量的药物，尽量不用液体。以固体形式包裹在微针中，依靠体液来溶解药物，缓慢进入皮下。
其次要解决的问题是材质。蚊子口器主要为蛋白质构成，但直接用蚊子蛋白可能会有过敏反应，其他动物、植物蛋白同样难以提纯。考虑到防止过敏以及容易提纯，可以采用丝素丝蛋白来替代蚊子蛋白。丝素蛋白具有良好的生物相容性和生物降解性能，适用于人工皮肤、人工眼角膜的制造等。丝素蛋白的亲水性之使其与水溶性药物亲和性良好，利于水溶性药物稳定包埋于丝素蛋白内部。蚕丝蛋白价格低，易提纯，无毒不过敏，是一种理想的基材。
在本专利申请前，中国发明专利(CN10258032A)公开了一种丝素蛋白微针系统及丝素纳米颗粒的制备方法，采用可溶的丝素蛋白固化物包裹载药丝素纳米颗粒，然后制成微针，此微针刺入皮肤后，外层的丝素蛋白固化物迅速溶解，释放出载药的纳米颗粒，达到药物释放的目的。这种方法刺入皮肤较浅，溶解的丝素蛋白可能造成异物留在皮肤中。中国发明专利(CN103260693A)公开了一种基于丝素蛋白微针及其制备方法，采用水蒸气退火、暴露于甲醇溶液中等方法对载药并成形后的丝素微针进行后处理，达到控制丝素蛋白β折叠结构的含量，从而使微针不溶于水，进一步控制药物释放的速率。但是这些不溶化处理过程可能会使药物的活性有所损失。中国发明专利(201410061578.8)公开的丝素蛋白微针及其制备中，采用超生震荡处理丝素蛋白形成具预结晶结构的溶液，形成凝胶型微针。该微针丝素分子结构致密，含大量的Silk II型结晶，β折叠的丝素蛋白结构比例较大，药物释放缓慢，没有仿生效果。
发明内容：
针对现有技术难以获得仿生学的效果，本发明直接以蚊子口器上唇为模板，倒模制备微针。
本发明的技术方案是：提供一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针及其制备方法，以丝素蛋白为基材制备而成，其特征在于包括如下步骤：
(1)捕捉活的蚊子，切下头部放入培养皿中，用胶带固定头部，使口器贴紧培养皿底部；
(2)配置0.01％-0.1％(m/v)的聚乙烯醇溶液，冷却后加入培养皿中，溶液浸没过蚊子口器；
(3)以尖头镊子配合缝衣针分离蚊子口器，在50倍显微镜下剥除口器外部的下唇，暴露出口器上唇；
(4)取出口器上唇，去离子水清洗干净，室温干燥；
(5)石蜡加热熔融，以蚊子口器上唇为模板，将其插入融化的石蜡中，等石蜡冷却后，拔出模板，获得石蜡倒模；
(6)蚕丝脱胶溶解透析后获得的丝素蛋白溶液，滴加在石蜡倒模上，抽真空促使其进入石蜡孔中；
(7)室温干燥后取出，获得丝素蛋白微针；
(8)以该微针为模板，继续制备石蜡模具，重复(5)-(7)的过程，获得单针，双针，4针，16针，32针，64针，128针，256针的多微针阵列，微针与微针的间距为5毫米。
上述的一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针制备方法，其特征在于所述的步骤(8)形成多微针阵列时，在丝素蛋白溶液中混合入胰岛素、疫苗、免疫蛋白、生长激素、多肽类药物，获得药物微针阵列。
上述的一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针制备方法，其特征在于混合入的药物含量为丝素蛋白质量的0.1％-10％。
本发明还提供由上述制备方法制备而成一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针。
上述一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针，其特征在于微针长度为300μm-500μm，针体直径为25-35μm。
上述的一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针，其特征在于所述的针体具有蚊子口器上唇所特有的结构。
发明原理：
蚊子通过口器吸血，主要以上唇扎入角质层，破开表皮，然后通过上颚、下颚刺破真皮寻找血管。皮肤中角质层与表皮是较硬的遮挡外界侵入的主要屏障，想较为容易的刺入皮肤需要模仿的是蚊子口器的上唇，因此本发明以蚊子口器上唇为模板来制备微针。
为了保证药物进入血液，设计的微针应该需要足够长以插入真皮，这是因为为了使微针到达真皮中的血管附近，使携带的药物比较容易进入血液循环。可矛盾的是微针不可能只碰到血管而不会接触到神经末稍，所以使用微针时有时可能会至少伴随有一定程度的疼痛感。尽管如此，如果微针足够细长，且插入真皮的深度不太深，则其将会很少接触到神经末梢，伴随的疼痛感也会减小。因此本发明设计获得的微针直径在25-35微米，足够的细。而长度并没有采用蚊子3毫米的长度，实际上蚊子也不会把3毫米口器都扎入皮肤，300-500微米是比较适合的长度，既能够刺破表皮，而不会进入真皮太深。
与现有技术相比，本发明的优势在于：微针足够细而长，能够使药物深入皮肤，但是不引起太多的痛感。而丝素蛋白的柔韧性也能够使这种细长的微针不容易断裂，即使偶尔断裂也能够被降解。
附图说明：
图1剥离蚊子口器上唇的显微镜照片
图2仿蚊子口器的丝素蛋白微针显微镜照片
具体实施方式：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明表述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例一
(1)捕捉活的蚊子，切下头部放入培养皿中，用胶带固定头部，使口器贴紧培养皿底部；
(2)配置0.01％-0.1％(m/v)的聚乙烯醇溶液，冷却后加入培养皿中，溶液浸没过蚊子口器；
(3)以尖头镊子配合缝衣针分离蚊子口器，在50倍显微镜下剥除口器外部的下唇，暴露出口器上唇，见图1；
(4)取出口器上唇，去离子水清洗干净，室温干燥；
(5)石蜡加热熔融，以蚊子口器上唇为模板，将其插入融化的石蜡中，等石蜡冷却后，拔出模板，获得石蜡倒模；
(6)将80g的蚕茧壳至于4000mL质量分数为0.05％的Na2CO3溶液中，于98～100℃下重复煮三次，每次30min，并以去离子水洗净。将脱胶并烘干后丝素于60℃下按1∶10的浴比溶于9.3M溴化锂溶液，去离子水透析3～4d后获得丝素蛋白溶液。将丝素蛋白溶液滴加在石蜡倒模上，抽真空促使其进入石蜡孔中；
(7)室温干燥后取出，获得丝素蛋白微针；
(8)以该微针为模板，继续制备石蜡模具，重复(5)-(7)的过程，获得单针，双针，4针，16针，32针，64针，128针，256针的多微针阵列，微针与微针的间距为5毫米。
(9)配置胰岛素溶液，以占丝素蛋白质量百分比为2％的含量与丝素蛋白溶液混合，加入16*16的256孔石蜡阵列中，抽真空使丝素蛋白-胰岛素混合溶液进入微孔中，室温干燥，拔出获得载药微针。
该微针的照片见图2，微针长度为300μm，针体直径为26μm。

Claims (6)

1.一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针制备方法，以丝素蛋白为基材制备而成，其特征在于包括如下步骤：
(1)捕捉活的蚊子，切下头部放入培养皿中，用胶带固定头部，使口器贴紧培养皿底部；
(2)配置0.01％-0.1％(m/v)的聚乙烯醇溶液，冷却后加入培养皿中，溶液浸没过蚊子口器；
(3)以尖头镊子配合缝衣针分离蚊子口器，在50倍显微镜下剥除口器外部的下唇，暴露出口器上唇；
(4)取出口器上唇，去离子水清洗干净，室温干燥；
(5)石蜡加热熔融，以蚊子口器上唇为模板，将其插入融化的石蜡中，等石蜡冷却后，拔出模板，获得石蜡倒模；
(6)蚕丝脱胶溶解透析后获得的丝素蛋白溶液，滴加在石蜡倒模上，抽真空促使其进入石蜡孔中；
(7)室温干燥后取出，获得丝素蛋白微针；
(8)以该微针为模板，继续制备石蜡模具，重复(5)-(7)的过程，获得单针，双针，4针，16针，32针，64针，128针，256针的多微针阵列，微针与微针的间距为5毫米。
2.根据权利要求1所述的一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针制备方法，其特征在于所述的步骤(8)形成多微针阵列时，在丝素蛋白溶液中混合入胰岛素、疫苗、免疫蛋白、生长激素、多肽类药物，获得药物微针阵列。
3.根据权利要求2所述的一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针制备方法，其特征在于混合入的药物含量为丝素蛋白质量的0.1％-10％。
4.由权利要求1或2所述的制备方法制备而成一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针。
5.由权利要求4所述的一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针，其特征在于微针长度为300μm-500μm，针体直径为25-35μm。
6.根据权利要求3所述的一种仿蚊子口器的丝素蛋白微针，其特征在于所述的针体具有蚊子口器上唇所特有的纳米结构。
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