CN106456766A - 抗免疫原性糖肽的抗体、包含其的组合物及其用途 - Google Patents
抗免疫原性糖肽的抗体、包含其的组合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106456766A CN106456766A CN201580014575.1A CN201580014575A CN106456766A CN 106456766 A CN106456766 A CN 106456766A CN 201580014575 A CN201580014575 A CN 201580014575A CN 106456766 A CN106456766 A CN 106456766A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- aminoacid sequence
- globo
- antigen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 title abstract description 8
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 title abstract description 8
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 title abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 89
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 89
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 89
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 81
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 201000000464 cone-rod dystrophy 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 41
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 94
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 102100030335 Midkine Human genes 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 7
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 7
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Natural products N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 3
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 3
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 2
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000276 dose-dependent cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 2
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034965 Nemaline Myopathies Diseases 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N O-(N-acetyl-alpha-D-galactosaminyl)-L-threonine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102100035328 Transmembrane protein 258 Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- FRYDSOYOHWGSMD-UHFFFAOYSA-N [C].O Chemical compound [C].O FRYDSOYOHWGSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 carbon water Compound Chemical class 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000009133 cooperative interaction Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012557 regeneration buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/001173—Globo-H
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6012—Haptens, e.g. di- or trinitrophenyl (DNP, TNP)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6081—Albumin; Keyhole limpet haemocyanin [KLH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本文公开的是特异性结合于至少一种由免疫原性糖肽所定义的表位的抗体。本发明的其他方面是包含该抗体的药物组合物;以及用于预防和/或治疗Globo‑H‑阳性癌症的方法。
Description
技术领域
本发明涉及癌症的免疫疗法领域。更具体地,本发明涉及抗免疫原性糖肽的抗体、含该抗体的药物组合物及其在癌症疗法中的用途。
发明背景
Globo H是一种六糖且属于过度表达于各种上皮癌细胞(包括乳腺癌细胞、结肠癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞和前列腺癌细胞)的表面上的大量肿瘤相关碳水化合物抗原。Globo H的异常表达使其成为免疫疗法及研发Globo H-阳性癌症的癌症疫苗的引人注目的候选者。
然而,如同大多数碳水化合物抗原一样,Globo H通常为免疫系统所耐受,因此,Globo H所诱导的免疫原性有限。另外,生产抗特异性免疫原的抗体通常涉及两种淋巴细胞(B细胞及辅助T细胞)的协同相互作用。但是,Globo H无法单独激活辅助T细胞,这也是因于Globo H的免疫原性差。因此,以Globo H的免疫接种通常具有以下特征:免疫球蛋白M(IgM)的滴度低且无法类别转化为免疫球蛋白G(IgG),以及抗体亲和力成熟无效。
已开发出各种途径来解决上述缺陷。在某些研究中,具有T-表位的外来载体蛋白质或肽(诸如钥孔戚血蓝素(KLH)或去毒破伤风类毒素(TT))已与碳水化合物抗原缀合,以期改善碳水化合物抗原的免疫原性。US 20010048929提供一种多价免疫原性分子,其包括含至少一个功能T细胞表位的载体分子和多个各连接至该载体分子及各含至少一种功能B细胞表位的不同碳水化合物片段,其中该载体分子赋予该多个碳水化合物片段提高的免疫原性,且其中该碳水化合物片段是Globo H、LeY或STn。US 20120328646提供一种含有经由对硝基苯基连接子以化学方式缀合至免疫原性载体白喉毒素交叉反应物质197(DT-CRM197)(Th表位)的Globo H(B细胞表位)的基于碳水化合物的疫苗,其在乳腺癌模型中提供免疫原性,结果显示在异种移植研究中的肿瘤形成延迟。US 20120263749涉及一种用于治疗癌症的多价疫苗,其包含至少两个选自包含以下的组的缀合抗原:诸如Globo H、Lewis抗原和神经节苷脂的糖脂抗原、多糖抗原、粘蛋白抗原、糖基化粘蛋白抗原和适合的佐剂。
尽管如此,将碳水化合物缀合至载体蛋白质带来几个新的问题。根据Ingale等人,外来载体蛋白质及将载体蛋白质与碳水化合物连接在一起的连接子可引发强烈B细胞反应,从而导致抑制抗碳水化合物表位的抗体反应(Ingale S.等人,Robust immuneresponses elicited by a fully synthetic three-component vaccine.Nat ChemBiol.2007年10月;3(10):663-7.Epub 2007年9月2日)。此外,Ingale等人也指出,缀合化学难以控制,得到组成及结构具有不确定性的缀合物,其可影响免疫反应的可再现性。考虑到上述因素,Ingale等人认为,使用碳水化合物-蛋白质缀合物的临床前及临床研究导致混合结果并不出人意料。例如,Kuduk等人教示,在佐剂QS-21存在下用缀合至KLH的Tn-抗原的三聚体簇的免疫接种在小鼠中引起适度IgG抗体效价(Kuduk SD等人,Synthetic andimmunological studies on clustered modes of mucin-related Tn and TF O-linkedantigens:the preparation of a glycopeptide-based vaccine for clinical trialsagainst prostate cancer.J Am Chem Soc.1998;120:12474–12485);而Slovin等人教示,相同疫苗在复发性前列腺癌患者的临床试验中提供低中值IgG及IgM抗体效价(Slovin SF等人,Fully synthetic carbohydrate-based vaccines in biochemically relapsedprostate cancer:clinical trial results with alpha-N-acetylgalactosamine-O-serine/threonine conjugate vaccine.J Clin Oncol.2003;21:4292–4298)。
此外,对于具有免疫低下状态的癌症患者,具体地在接受化疗或放射疗法的患者以及晚期癌症患者中,主动免疫干预的疗效通常有限,因为这些患者可能无法产生足够引发抗肿瘤效应的抗体。
鉴于前文,此项技术中存在研发用于改良基于碳水化合物的疫苗的免疫接种和/或疗效的替代性策略的需求。
发明内容
下文呈现本公开的简单概述,以供读者的基本理解。此发明内容并非本公开的详尽概述,且其并未明确本发明的关键/决定性元素或描述本发明的范围。其唯一目的是简单呈现本文所公开的一些概念,作为稍后呈现的较详细描述的引子。
本公开涉及一种如本公开的上述任何方面/实施方案的特异性结合Globo H的抗体。
根据某些实施方案,该抗体是单克隆抗体。
根据可选实施方案,该抗体是嵌合或人源化抗体。
在另一方面,本公开涉及一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的药物组合物。
根据本公开的一个实施方案,该药物组合物包含(1)治疗有效量的如本公开的任何上述方面/实施方案的抗体,以及视情况(2)药学上可接受的载体。
在另一方面,本公开涉及一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法。
根据本公开的实施方案,该方法包括向该受试者施用如本公开的任何上述方面/实施方案的抗体或药物组合物。
附图简述
图1A至E说明细胞结合分析的结果(A:同种型;B:VK9;C:MZ-2;D:对照血清;E:α-Globo H血清)。
图2说明根据本公开的几个工作实例的抗Globo H IgG抗体对原发性卵巢癌细胞的结合亲和力。
图3是说明根据本公开的一个工作实例的系列聚糖-珠粒结合分析的结果的FACS图表。
图4A和B显示据本公开的一个工作实例的抗-Globo H IgG抗体的蛋白质折叠的模拟(A:小鼠MZ-2单克隆抗体;B:人源化MZ-2单克隆抗体)。
图5A至E显示根据本公开的一个工作实例的抗-Globo H IgG抗体的结合亲和力,其代表缔合及解离曲线拟合及解离常数(A:mMZ-2;B:cMZ-2;C:hMZ-2L;D:MK-1;E:hMZ-2Lw)。
图6显示,含有超过1.6μg/ml hMZ-2Lw抗体的人类血清在乳腺癌MCF-7细胞中引起补体依赖性细胞毒性。
图7显示,浓度高于约10及20μg/ml的hMZ-2Lw抗体在人类卵巢癌细胞株TOV21G中产生剂量依赖性细胞毒性。
图8显示,浓度高于约10及20μg/ml的hMZ-2Lw抗体在人类胰腺癌细胞株HPAC中产生剂量依赖性细胞毒性。
图9A和B显示本发明hMZ-2Lw和MK1抗体对MCF-7细胞(乳腺癌细胞株)的抗原依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。
图10A和B显示本发明hMZ-2Lw和MK1抗体对TOV21G细胞(卵巢癌细胞株)的抗原依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。
图11显示施用hMZ-2Lw和MK1抗体两者显著抑制肿瘤生长,而对照IgG不会实质上影响肿瘤生长。
图12显示hMZ-2抗体在乳腺癌皮下模型MCF-7细胞中的结果。
图13A和B显示hMZ-2抗体在胰腺癌皮下模型HPAC细胞中的结果。(A:肿瘤照片;B:肿瘤尺寸减小)
图14显示,MZ-2抗体抑制表达Globo H的TOV21G细胞的迁移。
图15显示,MZ-2抗体抑制表达Globo H的TOV21G细胞的迁移。
发明详述
本发明至少基于重组抗体特异性结合Globo H以治疗癌症表达肿瘤相关碳水化合物抗原的发现。
定义
除非本文另有定义,否则本发明中所用科学及技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解和使用的含义。除非上下文另有要求,否则应理解,单数术语应包括其复数形式,且复数术语包括单数。具体而言,如本文和权利要求中所使用,除非上下文另有明确指示,否则单数形式“一个(a)”和“一种(an)”包括复数形式。同样,如本文和权利要求中所使用,术语“至少一个”和“一个或多个”具有相同含义,且包括一个、二个、三个或更多。
尽管描述本发明的宽广范围的数值范围和参数是近似值,但描述于具体实例中的数值尽可能精确地报告。然而,任何数值固有地包含必然由见于各次试验测量的标准偏差所导致的特定误差。同样,如本文所使用,术语“约”通常意指在给定值或范围的10%、5%、1%或0.5%内。或者,当由本领域普通技术人员考虑时,术语“约”意指在平均值的可接受标准偏差内。除在操作/工作实例中以外,或除非另有明确规定,否则本文所公开的所有数值范围、量、值及百分比(诸如那些材料的用量、持续时间、温度、操作条件、量的比率及其类似物者)应理解为在所有情形下经术语“约”修饰。因此,除非有相反指示,否则描述于本发明及附随权利要求中的数字参数为可视需要变化的近似值。至少,各数字参数应至少根据所报告的有效数字及通过应用普通舍入技术理解。
如本文所使用的术语“抗原”定义为可引起免疫反应的物质。该免疫反应可包括产生抗体或激活特定免疫机能健全的细胞,或两者。如本文所使用,术语“免疫原”是指能诱导产生抗体的抗原。同样,术语“免疫原性”通常是指免疫原或抗原刺激免疫反应的能力。
术语“表位”是指常规地通过免疫球蛋白VH/VL对结合的结构单元。表位定义抗体的最小结合部位,且因此代表抗体的特异性的目标。
如本文所使用的术语“抗体”是指能识别或结合抗原的完整抗体分子或者其片段、变体或衍生物。大多数天然抗体具有通过二硫键彼此连接的两条重链及两条轻链。轻链包括一个可变域(VL)及一个恒定域(CL);而重链包括一个可变域(VH)及三个恒定域(CH1、CH2及CH3,统称为CH)。轻链可变区(VL)及重链可变区(VH)决定对抗原的结合识别及特异性。VH及VL区可进一步细分为具有超变性的区域,称为互补决定区(CDR),其间穿插有较保守的区域,称为框架区(FR)。各VH及VL由按以下顺序自胺基端排列至羧基端的三个CDR及四个FR组成:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。轻链恒定区域(CL)及重链恒定区域(CH)赋予重要的生物性质,诸如抗体链缔合、分泌、经胎盘活动性、互补结合及结合于Fc受体(FcR)。
如本文所使用,“抗体可变域”是指抗体分子的轻链及重链的包含互补决定区(CDR;即CDR1、CDR2和CDR3)及框架区(FR)的部分。根据本文所用方法,分配给CDR及FR的氨基酸位置可根据Kabat(Sequences of Proteins of Immunological Interest(NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.,1987及1991))定义。抗体或抗原结合片段的氨基酸编号也是根据Kabat的定义。
如本文所使用,“互补决定区”(CDR,即CDR1、CDR2和CDR3)是指抗体可变域的氨基酸残基,其存在是结合抗原所必需的。各可变域通常具有三个确定为CDR1、CDR2和CDR3的CDR区。H-CDR是指重链的CDR,且L-CDR是指轻链的CDR。
如本文所使用,“单克隆抗体”是指由单一类型的产抗体细胞获得的抗体分子。
术语“嵌合抗体”是指包含来自一种来源或物种的可变区和衍生自不同来源或物种的恒定区的至少一部分的抗体,其通常通过重组DNA技术制备。嵌合抗体的CDR优选具有一个来源,而抗体的剩余部分具有不同来源。具体地,在本发明中,嵌合抗体可为人源化抗体,其中已将非人类抗体的抗原结合序列/可变域接枝至人类抗体框架区上。
如本文所使用,术语“人源化抗体”是指含来自非人类(例如,鼠科)抗体及人类抗体的序列的抗体形式。这些抗体包含衍生自非人类免疫球蛋白的最小序列。一般而言,人源化抗体将包括实质上所有至少一个及通常两个可变域,其中所有或实质上所有高变环对应非人类免疫球蛋白的高变环,且所有或实质上所有FR区均为人类免疫球蛋白序列的FR区。人源化抗体视情况也将包括(通常)人类免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分。啮齿动物抗体的人源化形式基本上将包含相同亲本啮齿动物抗体的CDR序列,但可包括某些氨基酸取代,以增加亲和力、增加人源化抗体的稳定性或出于其他原因。然而,因为CDR环交换会不均一地产生具有与来源抗体相同的结合性质的抗体,所以也可在人源化抗体中引入框架残基(FR)、参与支持CDR环的残基的变化,以保留抗原结合亲和力。
除非另有规定,否则在本文所用的肽标记法中,按照标准用法及习惯,左手方向是氨基酸(N端)方向,且右手方向是羧基端(C端)方向。
相对于本文所确定的氨基酸序列的“氨基酸序列同一性百分比(%)”定义为在比对序列及视需要引入空隙以实现最大百分比的序列同一性,以及不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分之后,候选序列中的氨基酸残基与特定多肽序列中的氨基酸残基一致的百分比。为了确定序列同一性百分比的比对可以各种在专业技术内的方式实现,例如,使用可公开获得的计算机软件,诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域的技术人员可测定衡量比对的适合的参数,包括达成最大限度比对所比较序列的全长所需的任何算法。基于本文目的,两个氨基酸序列的序列比较通过国立生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)(NCBI)在线提供的计算机程序Blastp(蛋白质-蛋白质BLAST)而进行。具体而言,给定氨基酸序列A相对于给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性百分比(其或者可表述为相对于给定氨基酸B具有某%氨基酸序列同一性的给定氨基酸序列A)由如下公式计算:
其中在用程序比对A与B时,X是通过序列比对程序BLAST记为一致匹配的氨基酸残基的数量,且其中Y是A或B中氨基酸残基的总数量,以较短者为准。
如本文所述,蛋白质/多肽的氨基酸序列的少量变动视为被当前所公开及主张的发明概念所涵盖,前提是氨基酸序列的变动保持至少80%,诸如至少81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%。具体地,涵盖保守氨基酸置换。保守置换是发生在侧链相关的氨基酸家族内的那些。基因编码的氨基酸通常分成以下家族:(1)酸性天冬氨酸、谷氨酸;(2)碱性赖氨酸、精氨酸、组氨酸;(3)非极性丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸;以及(4)不带电极性甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。更优选的家族是:丝氨酸和苏氨酸是脂族羟基家族;天冬酰胺和谷氨酰胺是含酰胺家族;丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸是脂族家族;且苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸是芳族家族。例如,可合理地预期,单独用异亮氨酸或缬氨酸置换亮氨酸,用谷氨酸置换天冬氨酸,用丝氨酸置换苏氨酸,或类似地用结构相关氨基酸置换氨基酸将不会对所得分子的结合或性质具有重大影响,特别是在该置换并未涉及框架部位内的氨基酸的情形下。可通过分析多肽衍生物的特异活性,轻易确定氨基酸变化是否产生功能肽。可由本领域普通技术人员轻易制备蛋白质/多肽的片段或类似物。片段或类似物的优选胺基-及羧基-端出现在靠近功能域边界。
如本文所使用,“抗体突变体”或“抗体变体”是指物种依赖性抗体的氨基酸序列变体,其中物种依赖性抗体的一个或多个氨基酸残基已经修饰。这些突变体必定与物种依赖性抗体具有小于100%序列同一性或相似性。在一个实施方案中,该抗体突变体将具有相对于物种依赖性抗体的重链或轻链可变域的氨基酸序列具有至少75%,更优选至少80%,更优选至少85%,更优选至少90%以及最优选至少95%氨基酸序列同一性或相似性的氨基酸序列。本文将相对于此序列的同一性或相似性定义为在比对序列及视需要引入空隙以实现最大百分比的序列同一性后,候选序列中的氨基酸序列与物种依赖性抗体残基一致(即,相同残基)或相似(即,基于常见侧链性质来自相同族群的氨基酸残基,参见下文)的百分比。在可变域外的N端、C端或内部延伸、缺失,或插入抗体序列均不应视为影响序列同一性或相似性。
如本文所使用,术语抗体的“抗原结合部分”(或简称“抗原部分”)是指抗体的全长或者其保留特异性结合于抗原的能力的一个或多个片段。已显示,抗体的抗原结合功能可由全长抗体的片段执行。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括Fab片段,一种由VL、VH、CL及CH1结构域组成的单价片段;F(ab)2片段,一种包含两个在铰链区处由二硫键连接的Fab片段的二价片段;由VH及CH1结构域组成的Fd片段;由抗体的单臂的VL及VH结构域组成的Fv片段;由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人,1989 Nature 341:544-546);以及分离的互补决定区(CDR)或包含这些抗原结合部分的任何融合蛋白。
除非与上下文相反,否则本文使用术语“治疗”来广泛地包括产生期望药理和/或生理效果的预防性(例如,防范性)、治愈性或缓解性措施。优选地,就部分或完全治愈或预防癌症而言,该效果是治疗性的。同样,如本文所使用的术语“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”是指向患有癌症、具有癌症症状、继发于癌症的疾病或病症、癌症倾向的受试者施加或施用本发明免疫原性糖肽、抗体或含上述任一个的药物组合物,目的在于部分或完全缓解、改善、舒缓癌症的一种或多种症状或特征、延迟其发作、抑制其进展、减轻其严重性和/或降低其发生率。通常,“治疗”不仅包括改良症状或减少疾病标记物,而且包括中止或减缓不进行治疗将预期的症状的进展或恶化。本文也可在狭义上使用术语“治疗”,其仅是指旨在改善和/或治愈患者或受试者中已经存在的疾病状态或病状的治愈性或缓解性措施。
如本文所使用的术语“预防”是指阻止在患者或受试者中出现疾病状态或病状的预防性措施。预防也可包括减少患者或受试者中出现疾病状态或病状的可能性及阻碍或阻止该疾病状态或病状的发作。
如本文所使用的术语“有效量”是指组分足以产生期望反应的量。有效量可以(例如)克、毫克或微克表示,或表示为毫克/千克体重(mg/kg)。该术语也是指含活性组分或组分组合的药物组合物的量。具体的有效或充足量将随以下因素而变化:诸如接受治疗的特定病状、患者的身体条件(例如患者的体重、年龄或性别)、接受治疗的哺乳动物或动物类型、治疗持续时间、并行疗法(若有)的性质及所用具体制剂及化合物或其衍生物的结构。
如本文所使用,术语“治疗有效量”是指活性组分足以产生期望治疗反应的量。治疗有效量也是其中治疗有益效果超过化合物或组合物的任何毒性或有害效果的量。
如本文所使用,“药学上可接受的载体”为适合受试者使用,而无不当的有害副作用(诸如毒性、刺激及过敏反应)且符合合理的效益/风险比的一种。同样,在与药物组合物的其他成分兼容的意义上,各载体必须是“可接受的”。该载体可呈固体、半固体或液体稀释剂、乳膏或胶囊的形式。在与制剂的其他成分兼容的意义上,载体必须是“可接受的”,且经选择以最大限度减少活性剂的任何降解及最大限度减少在受试者中的任何有害副作用。
术语“受试者”是指可用抗体治疗的哺乳动物,包括人类。术语“受试者”意指男性及女性,除非具体指明一种性别。
所有确定的专利及其他公开案明确地以引用的方式并入本文中,目的在于描述及公开(例如)可与本发明相关的这些公开案中所述方法。提供这些公开案仅为了引用其先于本申请案的申请日期的公开内容。就此而言,任何内容均不应视为承认本发明者无权因为是先前发明或因为任何其他原因而先于这些公开内容。所有关于日期的描述或关于这些文件的内容的表述基于本申请者可获得的信息,且并非以任何方式承认该等日期或这些文件的内容的正确性。
除非另外定义,否则本文中使用的所有技术及科学术语具有与如本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然任何已知方法、装置及材料均可用于实践或测试本发明,但本文描述相关方法、装置及材料。
用于预防和/或治疗癌症的抗体
本文提供特异性结合于Globo H或其衍生物的新颖重组抗-Globo H抗体及抗-Globo H-结合肽,及其用于抗肿瘤免疫疗法(诸如癌症治疗)的方法。结合于癌症抗原后,抗体可诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、激活补体系统及防止受体与其配体(诸如GloboH)相互作用。在一个实施方案中,包含本文所述抗-Globo H-结合肽或抗-Globo H抗体的组合物可用于抗癌症疗法。此外,包含抗-Globo H-结合肽或抗-Globo H抗体的组合物可与其他抗肿瘤剂组合。具体地,本实施方案提供特异性抗-Globo H抗体的互补决定区(CDR)序列,其可用于各种抗-Globo H-结合肽中。具体地,本发明提供可结合于Globo H或其衍生物的人源化或嵌合抗体或者抗原结合片段。
一方面,本发明提供分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含以下至少一种:由GFSLSTFDMGVG(SEQ ID NO:1)、GSSLSTFDVGVG(SEQ ID NO:2)、GFSLGTFDLGIG(SEQID NO:3)、GFSLSTFDLGIG(SEQ ID NO:4)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:1至4中任一个具有至少80%同一性的变体组成的重链互补决定区1(H-CDR1);由HIWWDDDKYYNPA(SEQ ID NO:5)、HIWGDDDKYYNPA(SEQ ID NO:6)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:5及6中任一个具有至少80%同一性的变体组成的重链CDR2(H-CDR2);以及由LYGNYLTSFYCDY(SEQ ID NO:7)或LSGNYLTSFYCDY(SEQ ID NO:8)、LYGNYLRSYYCDY(SEQ ID NO:9)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:7至9中任一个具有至少80%同一性的变体组成的重链CDR3(H-CDR3);和
以下至少一种:由SASSSVSYMH(SEQ ID NO:10)、SASSRVSYMH(SEQ ID NO:11)、SARSSVSYMH(SEQ ID NO:12)、RASSSVSYMH(SEQ ID NO:13)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:10至13中任一个具有至少80%同一性的变体组成的轻链CDR1(L-CDR1);由ATSNLAS(SEQ ID NO:14)、WTSDRYS(SEQ ID NO:15)、DTSKLAS(SEQ ID NO:16)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:14至16中任一个具有至少80%同一性的变体组成的轻链CDR2(L-CDR2);以及由QQWSSNPFT(SEQ ID NO:17)、QQWSSNPLT(SEQ ID NO:18)、QQHLHIPYT(SEQ ID NO:19)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:17至19中任一个具有至少80%同一性的变体组成的轻链CDR3(L-CDR3);以使得该分离的抗体或其抗原结合部分结合于Globo H。优选地,如上所述的序列同一性为至少81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
在另一个实施方案中,本发明提供一种分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包括包含选自由SEQ ID NO:1至4组成的组的H-CDR1、选自由SEQ ID NO:5及6组成的组的H-CDR2及选自由SEQ ID NO:7至9组成的组的H-CDR3的重链可变区,以及(ii)轻链可变区,其包括选自由SEQ ID NO:10至13组成的组的L-CDR1、选自由SEQ ID NO:14至16组成的组的L-CDR2及选自由SEQ ID NO:17至19组成的组的L-CDR3。优选地,H-CDR1是SEQ ID NO:3;H-CRD2是SEQ ID NO:5;H-CDR3是SEQ ID NO:8;L-CDR1是SEQ IDNO:10;L-CDR2是SEQ ID NO:16;且L-CDR3是SEQ ID NO:18。
在其他实施方案中,H-CDR1具有SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4的氨基酸序列;H-CDR2具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列;H-CDR3具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列;L-CDR1具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列;L-CDR2具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列,且L-CDR3具有SEQID NO:18的氨基酸序列。
一方面,本发明提供一种重链可变区,其包括包含选自由SEQ ID NO:1至4组成的组的H-CDR1、选自由SEQ ID NO:5及6组成的组的H-CDR2及选自由SEQ ID NO:7至9组成的组的H-CDR3的重链可变区。在另一个实施方案中,本发明提供一种重链可变区,其包含作为H-CDR1的SEQ ID NO:3、作为H-CDR2的SEQ ID NO:5及作为H-CDR3的SEQ ID NO:8。
一方面,本发明提供一种轻链可变区,其包括选自由SEQ ID NO:10至13组成的组的L-CDR1、选自由SEQ ID NO:14至16组成的组的L-CDR2及选自由SEQ ID NO:17至19组成的组的L-CDR3。在另一个实施方案中,本发明提供一种轻链可变区,其包含作为L-CDR1的SEQID NO:12、作为L-CDR2的SEQ ID NO:16及作为L-CDR3的SEQ ID NO:18。
在一个实施方案中,该分离的抗-Globo H抗体是单克隆抗体。Globo H的单克隆抗体可根据相关技术中的知识及技术制备。例如,其可通过给测试受试者注射本发明Globo H缀合物,然后分离表达具有期望序列或功能特性的抗体的杂交瘤制备。
利用常规程序(例如,通过使用能特异性结合于编码单克隆抗体的重链及轻链的基因的寡聚核苷酸探针)很容易分离及定序编码单克隆抗体的DNA。杂交瘤细胞充当此DNA的优选来源。分离后,可将DNA置于表达载体中,然后使其转染进入不会以其他方式产生免疫球蛋白的宿主细胞(诸如大肠杆菌(E.coli)细胞、猿COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞),以在重组宿主细胞中合成单克隆抗体。下文将更详细地描述抗体的重组生产。
在另一个实施方案中,抗体或抗体片段可自利用已知的常规技术产生的抗体噬菌体文库中分离;例如使用噬菌体文库分别分离鼠科及人类抗体。后续公开案描述通过链改组生产高亲和力(nM范围)人类抗体、以及组合感染及活体内重组作为构筑极大型噬菌体文库的策略。因此,这些技术是用于分离单克隆抗体的常规单克隆抗体杂交瘤技术的可行替代。
在一个实施方案中,本发明提供一种分离的抗-Globo H抗体,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:140至163中的任一氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:164至199中的任一氨基酸序列具有至少80%同一性的氨基酸序列。优选地,如上所述的序列同一性为至少90%、91%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
在一个实施方案中,本发明提供一种分离的抗-Globo H抗体,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:147的氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:195的氨基酸序列具有至少80%同一性的氨基酸序列。在另一个实施方案中,本发明提供一种分离的抗-Globo H抗体,其包含(i)重链可变区,其包含由SEQ ID NO:147组成的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含由SEQ IDNO:195组成的氨基酸序列(MZ-2抗体)。编码具有SEQ ID NO:147的氨基酸序列的重链可变区的核苷酸如下:
编码具有SEQ ID NO:195的氨基酸序列的轻链可变区的核苷酸如下:
MZ-2系列的重链可变区
MZ-2系列的轻链可变区
在另一个实施方案中,本发明分离的抗-Globo H抗体是能特异性结合于Globo H的人源化或嵌合抗体或者其片段。
在另一个实施方案中,本发明提供一种人源化抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:20至43中的任一氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:44至79及200至235中的任一氨基酸序列具有至少80%同一性的氨基酸序列。优选地,如上所述的序列同一性为至少90%、91%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
在另一个实施方案中,本发明提供一种人源化抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含选自由SEQ ID NO:20至43组成的组的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含选自由SEQ ID NO:44至79及200至235组成的组的氨基酸序列。在另一个实施方案中,该人源化抗-Globo H抗体或其抗原结合部分包括包含由SEQ ID NO:27组成的氨基酸序列的重链可变区,以及包含由SEQ ID NO:75组成的氨基酸序列的轻链可变区(hMZ-2Lw抗体)。在另一个实施方案中,该人源化抗-Globo H抗体或其抗原结合部分包括包含由SEQ ID NO:27组成的氨基酸序列的重链可变区,以及包含由SEQ ID NO:231组成的氨基酸序列的轻链可变区。
hMZ-2系列的重链可变区
hMZ-2系列的轻链可变区
在另一个实施方案中,本发明提供一种人源化抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:80至103中的任一氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:104至139中的任一氨基酸序列具有至少80%同一性的氨基酸序列。优选地,如上所述的序列同一性为至少90%、91%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
在另一个实施方案中,本发明提供一种人源化抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含选自由SEQ ID NO:80至103组成的组的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含选自由SEQ ID NO:104至139组成的组的氨基酸序列。
在另一个实施方案中,该人源化抗-Globo H抗体或其抗原结合部分包括包含由SEQ ID NO:90组成的氨基酸序列的重链可变区,以及包含由SEQ ID NO:135组成的氨基酸序列的轻链可变区(MK1抗体)。
MK1系列的重链可变区
MK1系列的轻链可变区
人源化抗体具有一个或多个来自非人类来源的氨基酸残基。非人类氨基酸残基通常称为“输入”残基,且通常取自“输入”可变域。通常可按照此项技术中已知的常规方法,通过用啮齿动物CDR群或CDR序列取代人类抗体的相应序列进行人源化。因此,这些“人源化”抗体是其中实质上少于完整的人类可变域已经被非人类物种的相应序列取代的抗体。在操作时,人源化抗体通常是其中一些CDR残基及可能一些FR残基经非人类(例如,啮齿动物)抗体中类似位点的残基取代的人类抗体。
选择用于制造人源化抗体的人类可变域(轻链及重链)对减少抗原性极为重要。针对已知人类可变域序列的整个文库筛选啮齿动物抗体的可变域的序列。然后接受最接近啮齿动物序列的人类序列作为人源化抗体的人类框架(FR)。另一方法使用衍生自轻链或重链的特定子群的所有人类抗体的共有序列的特定框架。几种不同人源化抗体可使用相同框架。
另外,重要的是,使经人源化的抗体保留有针对抗原的高亲和力及其他有利生物性质。为实现此目标,根据一种优选方法,通过使用亲本及人源化序列的三维模型分析亲本序列及各种概念人源化产品的方法制备人源化抗体。三维免疫球蛋白模型通常可以取得,且为本领域的技术人员所熟悉。可获得说明及显示选定候选免疫球蛋白序列的可能三维构型结构的计算机程序。检查这些显示物即可分析残基在候选免疫球蛋白序列的功能中的可能作用,即分析影响候选免疫球蛋白结合其抗原的能力的残基。以此方式,FR残基可选自接受者及输入序列并组合,使得达到期望抗体特性,诸如提高针对目标抗原的亲和力。一般而言,CDR残基直接且最显著地参与影响抗原结合。
在一个实施方案中,本发明提供一种嵌合抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:140至163中的任一氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,其中该等氨基酸序列的倒数第三个序列V变成I,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:164至199中的任一氨基酸序列具有至少80%同一性的氨基酸序列。优选地,如上所述的序列同一性为至少90%、91%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
在一个实施方案中,本发明提供一种嵌合抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:147的氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,其中该氨基酸序列的倒数第三个序列V变成I,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:195的氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列。在另一个实施方案中,本发明提供一种分离的抗-Globo H抗体(cMZ-2),其包含(i)重链可变区,其包含由SEQ IDNO:147组成的氨基酸序列,其中该氨基酸序列的倒数第三个序列V变成I,以及(ii)轻链可变区,其包含由SEQ ID NO:195组成的氨基酸序列。
嵌合抗体可根据此项技术中已知的常规方法生产。此项技术中已知生产嵌合抗体的方法。参见例如Morrison,Science 229:1202(1985);Oi等人,BioTechniques 4:214(1986);Gillies等人,(1989)J.Immunol.Methods 125:191-202;美国专利第5,807,715号、第4,816,567号及第4,816,397号。此外,可使用开发用于生产“嵌合抗体”的技术(Morrison等人,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.81:851-855;Neuberger等人,1984,Nature 312:604-608;Takeda等人,1985,Nature 314:452-454,所述文献以全文引用的方式并入本文中),其通过剪接具有适合的抗原特异性的小鼠抗体分子的基因以及来自具有适合的生物活性的人类抗体分子的基因。在一些实施方案中,可用(例如)小鼠单克隆抗体的轻链及重链的恒定域取代1)(例如)人类抗体的那些区域以产生嵌合抗体或2)非免疫球蛋白多肽以产生融合抗体。在其他实施方案中,恒定域被截短或移除,以产生单克隆抗体的期望抗体片段。此外,可变区的定点或高密度突变可用于优化单克隆抗体的特异性、亲和力等。
本发明抗体的组合物
在另一方面,本发明提供一种包含抗-Globo H抗体或其抗原结合部分的药物组合物。本发明抗体也可配制成药物组合物。除该抗体或其抗原结合部分以外,该药物组合物还包含药学上可接受的载体。
施用本文所述抗-Globo H抗体或其抗原结合部分可包括配制成用于胃肠外施用(例如,静脉内)、经粘膜(例如,经鼻内)、经眼或其他施用模式的药物组合物或药物制剂。在一些实施方案中,本文所述抗-Globo H抗体或其抗原结合部分可与任何药学上可接受的载体化合物、材料或组合物一起施用,其导致有效治疗受试者。因此,用于本文所述方法的药物制剂/组合物可包含如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分及一种或多种药学上可接受的载体。
短语“药学上可接受的”是指那些在合理范围的医疗判断下适于与人类及动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症,且符合合理的效益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所使用的短语“药学上可接受的载体”意指参与维持如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分的稳定性、溶解性或活性的药学上可接受的材料、组合物或媒介物,诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂、介质、包封材料、制造助剂(例如,润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌,或硬脂酸)或溶剂包封材料。各载体必须在与制剂的其他成分兼容的意义上是“可接受的”且对患者不会造成伤害。术语“赋形剂”、“载体”、“药学上可接受的载体”及类似用语在本文中可互换使用。
如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分可特别地经配制,以向受试者施用呈固体、液体或凝胶形式的化合物,其包括那些适合以下者:(1)胃肠外施用,例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射,例如作为无菌溶液或混悬液,或持续释放制剂;(2)局部施加,例如,作为霜剂、油膏或控制释放贴片或喷雾施加至皮肤;(3)经阴道内或直肠内,例如,作为子宫托、霜剂或发泡体;(4)经眼;(5)经皮;(6)经粘膜;或(79)经鼻。此外,如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分可植入患者内或用药物递送系统注射。
根据下文呈现的各种工作实例,一周施用本发明抗体两次的成年C57BL/6小鼠(重20至25克)在接种后第3至21天实现肿瘤尺寸减小。因此,在本发明的某些实施方案中,针对小鼠的抗体的治疗有效量可表示为0.8至100mg/kg体重。上述鼠科有效量的HED是约0.65至81.5mg/kg体重。根据本发明的各种实施方案,当受试者是人类时,抗体的治疗有效量可为至少1mg/kg。依据疾病的类型及严重性,约1mg/kg至150mg/kg(例如,0.1至20mg/kg)的如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分是施用至受试者的初始候选剂量,无论(例如)通过一次或多次施用还是通过连续输注。典型日剂量可介于约1mg/kg至约100mg/kg或更多的范围内,端视上述因素而定。典型剂量包括(例如)5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg及30mg/kg。就在几天或更长时间内重复施用而言,依据病状,治疗持续至(例如)癌症得到治疗,其为由上文所述或此项技术中已知的方法测量。
施用模式
在另一方面,本发明提供一种治疗和/或预防癌症的方法,其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分或包含如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分的药物组合物。
向受试者施用该抗体或包含其的药物组合物赋予该受试者被动保护,且因此为癌症(诸如肿瘤相关碳水化合物表达癌;优选地,乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌及肺癌)提供预期疗效。
在一些实施方案中,将如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分或包含如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分的药物组合物施用至患有癌症的受试者,该癌症欲通过全身递送该制剂或递送至所需表面或目标的任何施用模式抑制,且施用模式可包括但不限于注射、输注、滴注及吸入施用。在如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分或包含如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分的药物组合物可保护免于在肠中灭活的程度而言,也涵盖口服施用形式。“注射”包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、室内、囊内、眼窝内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蜘蛛膜下、脊柱内、大脑脊柱内及胸骨内注射及输注。在一个优选实施方案中,用于本文所述方法中的如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分或包含如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分的药物组合物通过静脉内输注或注射施用。
如本文所使用的短语“胃肠外施用”及“经胃肠外施用”是指不同于经肠及局部施用的施用模式,通常通过注射。如本文所使用的短语“全身施用”、“经全身施用”、“外周施用”及“经外周施用”是指不同于直接进入目标位点、组织或器官(诸如肿瘤位点)地施用双特异性或多特异性多肽剂,以使得其进入受试者的循环系统,且因此经历代谢及其他类似过程。
在一些实施方案中,本文所提供的通过向患有癌症或具有患癌症风险的受试者施用治疗有效量的如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分或包含如本文所述的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分的药物组合物抑制或治疗该受试者的癌症的方法可还包括施用一种或多种其他治疗,诸如血管生成抑制剂、化疗、放射、手术或本领域的技术人员已知可预防和/或治疗癌症的其他治疗。
提供以下实施例来阐述本发明的某些方面及协助本领域的技术人员实施本发明。这些实施例绝不应视为以任何方式限制本发明范围。无需进一步详述,据信本领域的技术人员基于本文描述即可最大限度使用本发明。本文所引用的所有公开案的全文以引用的方式并入本文中。
实施例
实施例1 生产抗Globo H的单克隆抗体、嵌合抗体和人源化抗体
以皮下注射6μg Globo H-PADRE糖肽(其中PARDE代表多肽AKXVAAWTLKAAA(SEQ IDNO:238))和50μl弗氏完全佐剂(CFA;来自Sigma)免疫接种成年雌性C57BL/6小鼠(各组n=3;5周龄大;平均重量16至20克;购自Biolasco,Taiwan)。以2周间隔提供四次免疫接种。第四次免疫接种三天后,收获经免疫的脾细胞,并用无血清培养基清洗。随后,将1x108个单细胞悬浮的脾细胞与2x107个FO细胞混合在一起,并在37℃下,于1ml 50%PEG 1500溶液(Roche)中进行细胞融合,然后逐滴添加13ml温热RPMI培养基(Gibco)。对融合细胞离心,并用完全培养基清洗两次。再将细胞悬浮于具有1xBM-调整的H1杂交瘤选殖补充剂(Roche)的完全培养基中,并接种于96孔盘中。就目标特异性B细胞-骨髓瘤细胞融合而言,经免疫脾细胞与Globo H-生物素(10μg/ml)在4℃下于无血清RPMI培养基中孵育3小时。用相同培养基清洗三次后,使带有Globo H-生物素的细胞以1x108个细胞/ml的浓度再次悬浮,并与链霉抗生物素(50μg/ml)在4℃下孵育30分钟。与此同时,FO细胞与50μg/ml NHS-生物素在4℃下孵育1小时。然后用无血清RPMI培养基清洗两种经处理的细胞三次。然后,将1x108个脾细胞与2x107个FO细胞混合在一起,并如上所述进行化学细胞融合。细胞融合后,将细胞在含1xHAT培养基(Gibco)的RPMI 1640培养基中培养,以备进一步筛选。
透过有限稀释,通过对经Globo H-生物素抗原涂布的盘的ELISA分析,筛选产生单克隆抗体的杂交瘤细胞株。获得能分泌高效价抗-Globo H IgG或IgM抗体的五种纯系(分别命名为MZ-1至MZ-5)。
来自这些杂交瘤细胞株的上清液也接受细胞结合分析。简而言之,100μl来自杂交瘤培养物的上清液与2x105个MCF-7细胞孵育,然后通过流式细胞仪以下文提及的适合的荧光二级抗体进行分析。用2ml 1x PBS清洗细胞一次。离心后,弃去清洗缓冲液,并再将细胞悬浮于100μl以1:100稀释的PE抗小鼠IgG-Fc(Jackson immunoresearch)或100μl以1:100稀释的PE抗小鼠IgM(eBioscience)中,并再次在室温下孵育20分钟。用PBS清洗细胞,并在离心后再悬浮于200μl 1x PBS中。通过流式细胞仪检测抗体与细胞的结合。图1A至E中提供的结果显示,MZ-2杂交瘤所产生的单克隆抗体(参见图1C)(下文为MZ-2抗体)对MCF-7细胞具有良好结合亲和力。为了比较,也分析市售抗-Globo H IgG3抗体(参见图E)、VK9抗体(参见图B)(eBioscience)。
首先将MZ-2抗体的重链和轻链的可变区选殖至人类IgG1和κ链保守区表达载体,以形成小鼠-人类嵌合MZ-2(cMZ-2)。cMZ-2抗体已基于结构分析和序列同源性通过CDR接枝进行人源化。人源化MZ-2抗体(hMZ-2)可轻易在哺乳动物细胞中表达为重组IgG,并保留亲本小鼠抗体的抗原结合亲和力和特异性。我们进一步通过使CDR和位于CDR侧面的框架序列选择性突变改良其结合亲和力。通过电穿孔将人源化构筑体进一步转染至FO细胞中,并通过相关抗生素筛选以产生稳定表达纯系。通过流式细胞仪分析,检查由FO细胞所产生的抗体。为获得大规模hMZ-2抗体进行活体内抗肿瘤分析,首先将1x106个hMZ-2表达FO细胞i.p.注射至NOD/SCID小鼠中。2周后收获这些小鼠的腹水,并通过蛋白质G琼脂糖柱来纯化所产生的抗体。对由此获得的hMZ-2抗体定序。将hMZ-2抗体、hMz-2Lw(重链可变区:SEQ IDNo.27;轻链可变区SEQ ID No.75)和MK1(重链可变区:SEQ ID No.290;轻链可变区SEQ IDNo.135)用于以下实施例中。
实施例2 MZ-2单克隆抗体对原发性卵巢癌细胞的结合亲和力
在IRB核准且患者同意下获得原发性人类卵巢癌组织。通过MASC肿瘤解离试剂盒(MASC,130-095-929)消化卵巢癌组织。在4℃.下用MZ-2单克隆抗体(10μg/ml;100μl)将单细胞混悬液染色30分钟,并用二级抗体抗小鼠IgG1 PE(1:50;eBioscience,2-405-82)染色,然后在室温下用4%多聚甲醛固定1分钟。然后在4℃下用FITC-缀合小鼠抗人类EpCAM(1:50;biolegend,324204)和小鼠抗人类SSEA4(1:50;biolegend,330408)将细胞染色30分钟。在Becton Dickinson FACScan(BD FACSCalibur)上进行流式细胞分析。图2显示,本发明MZ-2单克隆抗体较好地结合于原发性卵巢癌细胞。通过代表性流式细胞仪显示,大多数上皮原发性癌细胞经MZ-2或SSEA4抗体染色。EpCAM染色此处表示上皮细胞的标记物。
实施例3 MZ-2抗体的特异性分析
通过功能性珠粒缀合缓冲液组(BD),将生物素化碳水化合物经由抗生物素蛋白缀合于BD细胞珠粒上。首先,对75μL功能性珠粒超音处理,并在室温下与1.9μL 1M DTT孵育1小时。同时,将20μL各生物素-碳水化合物(0.2mg/mL)与90μg经马来酰亚胺活化的中性链亲和素(1mg/mL于偶合缓冲液中;Pierce)混合,并在室温下孵育1小时。用1mL偶合缓冲液清洗珠粒3次,并再悬浮于20μL偶合缓冲液中。然后将碳水化合物与经设计珠粒混合在一起,并另外孵育一小时。然后将2μL N-乙基马来酰亚胺(2mg/mL含于DMSO中,Pierce)添加至缀合珠粒,并另外孵育15分钟。清洗3次后,将该等珠粒悬浮于500μL储存缓冲液中备用。
为检测抗-Globo H抗体的特异性和相对效价,混合各组碳水化合物缀合珠粒,并各自以1:50稀释。然后将50μL珠粒混合物转移至V型底96孔盘,并与50μL以1:1000稀释的血清或1μg/mL MZ-2抗体混合。孵育30分钟后,用150μL清洗缓冲液清洗珠粒,并另外用100μLPE-缀合2Ab(Jackson Immunoresearch)染色。通过FACS检测抗-Globo H抗体的结合。图3显示,MZ-2抗体的特异性是由MZ-2和嵌合MZ-2抗体仅结合于Globo H-缀合珠粒,但不结合于SSEA3-或SSEA4-缀合珠粒的事实指示。
实施例4 模拟小鼠和人源化MZ-2单克隆抗体的蛋白质折叠
通过免疫球蛋白结构预测(Prediction of Immunoglobulin Structure)在线程序模拟原始和人源化MZ-2纯系中的可变区的3-D结构。图4A和B显示小鼠MZ-2单克隆抗体(图4A)和人源化MZ-2单克隆抗体(图4B)的蛋白质折叠模拟。
实施例5 本发明抗体的缔合和解离曲线拟合以及KD计算
通过Biolayer干涉仪,使用FortrBio OcTet系统检测抗-Globo H抗体的结合亲和力。简而言之,首先将传感器浸泡于20μM生物素化Globo H中,以将Globo H涂布于其表面上。将MZ-2纯系(mMZ-2)、小鼠-人类嵌合MZ-2纯系(cMZ-2)和人源化MZ-2纯系(hMZ-2L、MK-1或hMZ-2Lw)连续稀释至1333、444.4、148.1、49.4和16.5nM,并分别与涂布Globo H的传感器孵育。使用10mM甘氨酸(pH 1.5)作为再生缓冲液。图5A和B显示对MZ-2抗体进行生物传感器(biacore)完整结合动力学分析。详细结合动力学参数(缔合速率,ka,解离速率,kd,以及亲和力常数,KD)通过完整动力学分析测定。显示各抗体的感测图。三种人源化MZ-2抗体(hMZ-2L(参见图5C)、MK-1(参见图5D)和hMZ-2Lw(参见图5E))以及嵌合MZ-2(cMZ-2)抗体(参见图5B)的KD值类似。
实施例6 嵌合MZ-2(IgG1 κ)对乳腺癌MCF-7细胞的CDC分析
在RPMI 1640培养基中,将MCF-7、TOV21G Globo H(+)和HPAC细胞调整为2x106个细胞/mL,并将50μL稀释细胞的等分试样添加至流管中。在RPMI 1640培养基中,将嵌合MZ-2抗体稀释至2x指定浓度,并将50μL等分试样添加至各具有癌细胞的流管中。将人类IgG(Fitzgerald,31-AI06)稀释至相同浓度作为对照。15分钟后,将100μL来自健康人类提供者的正常人类血清添加至各管中,并在37℃下孵育2小时。用完全培养基清洗细胞一次,并再悬浮于200μL具有0.5μg/mL的碘化丙锭的完全培养基中。用FACS分析死亡细胞的百分比。
如图6中所报告,补体依赖性细胞毒性(CDC)分析的结果显示,含超过1.6μg/mlhMZ-2Lw抗体的人类血清在乳腺癌MCF-7细胞中引起补体依赖性细胞毒性。CDC以剂量依赖性方式增加。在卵巢癌和胰腺癌细胞中也观察到类似趋势,其中浓度高于约10和20μg/ml的hMZ-2Lw抗体在人类卵巢癌细胞株TOV21G(图7)或胰腺癌细胞株HPAC(参见图8)中产生剂量依赖性细胞毒性。
实施例7 hMZ-2Lw和MK1抗体对MCF-7细胞的ADCC分析
简而言之,预先将7.5x103个(100μL)各细胞接种于96-孔分析盘(Corning目录号3917)的指定孔中,并在37℃下于CO2培养箱中孵育过夜。将人源化抗-Globo H抗体纯系hMZ-2Lw或MK1稀释至3x最高分析浓度和8次4x连续稀释。使用相同浓度的正常人类IgG作为对照。通过ADCC Reporter生物分析试剂盒(Promega目录号G7010),以10:1的E/T比进行ADCC分析,并通过化学发光读取器(EnSpire 2300,PerkinElmer)检测。诱导的ADCC反应的倍数按照下文等式计算:
诱导倍数计算值=RLU(诱导–背景)/RLU(无抗体对照–背景)
图9A和B以及图10A和B分别概述本发明hMZ-2Lw和MK1抗体对MCF-7细胞(乳腺癌细胞株)和TOV21G细胞(卵巢癌细胞株)的抗原依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。一般而言,这些结果显示,本发明人源化MZ-2抗体可在MCF-7和TOV21G细胞中引起有效且剂量依赖性ADCC。
实施例8 人源化MZ-2抗体、hMZ-2Lw和MK1的抗肿瘤效果
为建立腹膜内卵巢肿瘤模型,将1x106个TOV21G细胞经腹膜内(i.p.)注射至5周龄雌性NU/NU小鼠(BioLASCO Taiwan)中。两天后,将小鼠分成4组,并经由尾部静脉(i.v.)途径施用100μg(以5mg/kg的治疗剂量)人类IgG、抗-GloboH抗体hMZ-2Lw或MK1,一周两次。将未经处理的小鼠设定为对照。为监测肿瘤生长,在各不同批次实验中,给荷瘤小鼠i.p.注射200μL荧光素(3.9mg/ml),并通过非侵入式IVIS系统(Xenogen)以固定曝露条件检测各小鼠的化学发光强度。图11中的代表性照片显示,施用hMZ-2Lw和MK1抗体均显著抑制肿瘤生长,而对照IgG抗体实质上不影响肿瘤生长。然而,本发明hMZ-2抗体显著减小肿瘤尺寸。在处理后24天时,提供hMZ-2Lw抗体的小鼠中的肿瘤几近消失。
为建立皮下乳肿瘤模型,首先将17b-雌二醇(Innovative Research of America,SE-121)皮下(s.c.)植入至NU/NU小鼠(BioLASCO Taiwan)中。三天后,将与基质胶混合的3x106个MCF-7细胞s.c.植入(异种移植)至小鼠中。肿瘤挑战18天后,将小鼠分成3组(n=7),并i.v.(经由尾部静脉)用治疗剂量(5mg/kg)的人类IgG(100μg/小鼠)或100μg/小鼠的hMZ-2Lw抗体处理,一周两次。将无处理的小鼠设定为对照。每周用卡尺测量肿瘤尺寸。图12中显示hMZ-2抗体在乳腺癌皮下模型MCF-7细胞中的结果。图13A和B显示hMZ-2抗体在胰腺癌皮下模型HPAC细胞中的结果。
实施例9 MZ-2抗体抑制表达Globo H的TOV21G细胞的迁移(I)
简而言之,在1mL培养基中混合2×105个Globo H-阳性TOV21G细胞和5μg小鼠IgG1同种型或MZ-2抗体(hMZ-2Lw),并在37℃下孵育15分钟。然后用1x PBS清洗这些细胞三次,并再悬浮于培养基中至2×105个/mL。将一百微升细胞转移至转移盘(Corning)的插片中,并在CO2培养箱中孵育24小时。使用未经抗体处理的细胞或Globo H-阴性TOV21G细胞作为对照。通过棉花棒移除转移盘膜顶侧面上的那些细胞。用4%甲醛固定透过膜(底侧)迁移的细胞,并用结晶紫(crystal violate)染色。通过组织扫描仪(TissueGnostics)计数迁移细胞的数量。图14显示,MZ-2抗体抑制表达Globo H的TOV21G细胞的迁移。
实施例10 MZ-2抗体抑制表达Globo H的TOV21G细胞的迁移(II)
简而言之,在0.5mL培养基中混合2×105个表达Globo H的TOV21G细胞和5μg小鼠IgG1同种型(eBioscience)或MZ-2抗体(hMZ-2Lw),并在37℃下孵育15分钟。然后用1x PBS清洗那些细胞三次,并再悬浮于培养基中至4×105个/mL。将一百微升细胞转移至24-孔盘的创伤愈合培养插片(Ibid目录号80241)的孔中,并在CO2培养箱中孵育8小时。使用未经抗体处理的细胞或Globo H-阴性TOV21G细胞作为对照。然后移除该插片,并另外保持培养该等细胞18小时。在移除插片后0小时至18小时,通过CCD相机拍摄细胞图像。注意,经MZ-2抗体处理的细胞间隔大于经IgG1同种型对照处理者。图15显示,MZ-2抗体抑制表达Globo H的TOV21G细胞的迁移。
实施例11 分析本发明其他抗体
使如本文所述的具有重链可变区和轻链可变区的本发明抗体接受实施例2的结合亲和力分析、实施例5的缔合和解离分析、实施例6的CDC分析、实施例7的ADCC分析和实施例8的抗肿瘤分析,且显示与cMZ-2抗体、hMZ-2Lw抗体和MK-1抗体类似的结果。例如,具有SEQID NO:27的重链可变区和SEQ ID NO:231的轻链可变区的抗体的KD值在1x10-7至1x10-10nM的范围内。
Claims (26)
1.一种分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包括人源化抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含以下至少一种:由GFSLSTFDMGVG(SEQ ID NO:1)、GSSLSTFDVGVG(SEQID NO:2)、GFSLGTFDLGIG(SEQ ID NO:3)、GFSLSTFDLGIG(SEQ ID NO:4)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:1至4中任一个具有至少80%同一性的变体组成的重链互补决定区1(H-CDR1);由HIWWDDDKYYNPA(SEQ ID NO:5)、HIWGDDDKYYNPA(SEQ ID NO:6)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:5及6中任一个具有至少80%同一性的变体组成的重链CDR2(H-CDR2);以及由LYGNYLTSFYCDY(SEQ ID NO:7)或LSGNYLTSFYCDY(SEQ ID NO:8)、LYGNYLRSYYCDY(SEQ ID NO:9)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:7至9中任一个具有至少80%同一性的变体组成的重链CDR3(H-CDR3);和
以下至少一种:由SASSSVSYMH(SEQ ID NO:10)、SASSRVSYMH(SEQ ID NO:11)、SARSSVSYMH(SEQ ID NO:12)、RASSSVSYMH(SEQ ID NO:13)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:10至13中任一个具有至少80%同一性的变体组成的轻链CDR1(L-CDR1);由ATSNLAS(SEQ ID NO:14)、WTSDRYS(SEQ ID NO:15)、DTSKLAS(SEQ ID NO:16)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:14至16中任一个具有至少80%同一性的变体组成的轻链CDR2(L-CDR2);以及由QQWSSNPFT(SEQ ID NO:17)、QQWSSNPLT(SEQ ID NO:18)、QQHLHIPYT(SEQ ID NO:19)的氨基酸残基或其氨基酸序列相对于SEQ ID NO:17至19中任一个具有至少80%同一性的变体组成的轻链CDR3(L-CDR3);以使得所述分离的重组抗体或其抗原结合部分结合于Globo H。
2.如权利要求1所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其中所述序列同一性为至少90%。
3.如权利要求1所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其为单克隆抗体、嵌合抗体或人源化抗体。
4.如权利要求1所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包括包含选自由SEQ ID NO:1至4组成的组的H-CDR1、选自由SEQ ID NO:5及6组成的组的H-CDR2及选自由SEQ ID NO:7至9组成的组的H-CDR3的重链可变区,以及(ii)轻链可变区,其包括选自由SEQ ID NO:10至13组成的组的L-CDR1、选自由SEQ ID NO:14至16组成的组的L-CDR2及选自由SEQ ID NO:17至19组成的组的L-CDR3。
5.如权利要求1所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其中H-CDR1是SEQID NO:3;H-CRD2是SEQ ID NO:5;H-CDR3是SEQ ID NO:8;L-CDR1是SEQ ID NO:10;L-CDR2是SEQ ID NO:16;且L-CDR3是SEQ ID NO:18。
6.如权利要求1所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:140至163中的任一氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:164至199中的任一氨基酸序列具有至少80%同一性的氨基酸序列。
7.如权利要求6所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其中如上所述的序列同一性为至少90%。
8.如权利要求6所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:147的氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:195的氨基酸序列具有至少80%同一性的氨基酸序列。
9.如权利要求6所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含由SEQ ID NO:147组成的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含由SEQ IDNO:195组成的氨基酸序列
10.如权利要求1所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:20至43中的任一氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:44至79及200至235中的任一氨基酸序列具有至少80%同一性的氨基酸序列。
11.如权利要求9所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其中如上所述的序列同一性为至少90%。
12.如权利要求9所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含选自由SEQ ID NO:20至43组成的组的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含选自由SEQ ID NO:44至79及200至235组成的组的氨基酸序列。
13.如权利要求9所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)包含由SEQ ID NO:27组成的氨基酸序列的重链可变区,以及包含由SEQ ID NO:75组成的氨基酸序列的轻链可变区;或(ii)包含由SEQ ID NO:27组成的氨基酸序列的重链可变区,以及包含由SEQ ID NO:231组成的氨基酸序列的轻链可变区。
14.如权利要求1所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:80至103中的任一氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:104至139中的任一氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列。
15.如权利要求9所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含选自由SEQ ID NO:80至103组成的组的氨基酸序列,以及(ii)轻链可变区,其包含选自由SEQ ID NO:104至139组成的组的氨基酸序列。
16.如权利要求14所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包括包含由SEQID NO:90组成的氨基酸序列的重链可变区,以及包含由SEQ ID NO:135组成的氨基酸序列的轻链可变区。
17.如权利要求1所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:140至163中的任一氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,其中所述氨基酸序列的倒数第三个序列“V”变成“I”,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:164至199中的任一氨基酸序列具有至少80%同一性的氨基酸序列
18.如权利要求17所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含相对于SEQ ID NO:147的氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列,其中所述氨基酸序列的倒数第三个序列“V”变成“I”,以及(ii)轻链可变区,其包含相对于SEQID NO:195的氨基酸序列具有至少85%同一性的氨基酸序列。
19.如权利要求17所述的分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分,其包含(i)重链可变区,其包含由SEQ ID NO:147组成的氨基酸序列,其中所述氨基酸序列的倒数第三个序列“V”变成“I”,以及(ii)轻链可变区,其包含由SEQ ID NO:195组成的氨基酸序列。
20.一种药物组合物,其包含如权利要求1至19的任一分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分以及药学上可接受的载体。
21.如权利要求20所述的药物组合物,其还包含抗肿瘤药物。
22.一种治疗和/或预防癌症的方法,其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至20所述的任一分离的抗-Globo H抗体或其抗原结合部分。
23.如权利要求22所述的方法,其中所述癌症为表达肿瘤相关碳水化合物的癌症。
24.如权利要求22所述的方法,其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌或肺癌。
25.如权利要求22所述的方法,其中所述癌症为转移癌症。
26.如权利要求22所述的方法,其还包括施用一种或多种选自诸如血管生成抑制剂、化疗、放射或手术的其他治疗。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461955216P | 2014-03-19 | 2014-03-19 | |
US61/955,216 | 2014-03-19 | ||
PCT/US2015/021413 WO2015143123A2 (en) | 2014-03-19 | 2015-03-19 | Antibodies against immunogenic glycopeptides, composition comprising the same and use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106456766A true CN106456766A (zh) | 2017-02-22 |
CN106456766B CN106456766B (zh) | 2020-03-10 |
Family
ID=54145306
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580019341.6A Pending CN107073088A (zh) | 2014-03-19 | 2015-03-19 | 免疫原性糖肽、包含所述糖肽的组合物及其用途 |
CN201580014575.1A Expired - Fee Related CN106456766B (zh) | 2014-03-19 | 2015-03-19 | 抗免疫原性糖肽的抗体、包含其的组合物及其用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580019341.6A Pending CN107073088A (zh) | 2014-03-19 | 2015-03-19 | 免疫原性糖肽、包含所述糖肽的组合物及其用途 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9828436B2 (zh) |
EP (2) | EP3119424A4 (zh) |
JP (1) | JP2017518958A (zh) |
KR (1) | KR20170003912A (zh) |
CN (2) | CN107073088A (zh) |
AU (1) | AU2015231256A1 (zh) |
CA (2) | CA2943334A1 (zh) |
IL (1) | IL247659A0 (zh) |
MX (1) | MX2016012124A (zh) |
TW (2) | TWI681972B (zh) |
WO (2) | WO2015143126A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110452300A (zh) * | 2018-05-08 | 2019-11-15 | 罗德岛医院 | 用于检测和/或治疗nafld/nash以及肝脏中未治疗进展的后续并发症的抗体 |
CN111032083A (zh) * | 2017-05-24 | 2020-04-17 | 财团法人生物技术开发中心 | 抗globo h的人源化抗体及其在癌症治疗中的用途 |
CN111093701A (zh) * | 2017-06-15 | 2020-05-01 | 财团法人生物技术开发中心 | 含有抗globo h抗体的抗体药物偶联物及其用途 |
CN112675298A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-04-20 | 中国医学科学院医学生物学研究所 | 一种免疫佐剂、含有所述免疫佐剂的疫苗及制备方法和应用 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20160037196A (ko) | 2013-07-31 | 2016-04-05 | 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 아칸소 | 종양 연관된 탄수화물 항원을 표적으로 하는 암을 치료하고 예방하기 위한 조성물과 방법 |
CA2943334A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Mackay Medical Foundation The Presbyterian Church In Taiwan Mackay Memorial Hospital | Immunogenic glycopeptides, composition comprising the glycopeptides and use thereof |
BR112016020009A2 (pt) | 2014-04-10 | 2017-10-17 | Obi Pharma Inc | anticorpo, composição farmacêutica, método para inibir a proliferação de células cancerígenas, hibridoma |
JP2018532990A (ja) | 2015-09-04 | 2018-11-08 | オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド | グリカンアレイおよび使用の方法 |
WO2017048823A1 (en) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Mackay Memorial Hospital Of Taiwan Presbyterian Church And Mackay Memorial Social Work Foundation | Immunogenic glycopeptide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
CN108472362B (zh) * | 2015-10-07 | 2022-03-29 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 新颖糖类抗体、医药组成物及其用途 |
CN109311995A (zh) | 2016-03-29 | 2019-02-05 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 抗体、药物组合物和方法 |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
BR112018071683A2 (pt) | 2016-04-22 | 2019-02-19 | Obi Pharma, Inc. | método para tratar um câncer de mama, método para tratamento de um tumor em um paciente, método para tratar um indivíduo sofrendo com câncer por imunoterapia, método para induzir/melhorar uma resposta imune em um indivíduo, método para melhorar a vacina obi-822 induzida pela resposta imune em um indivíduo necessitando da mesma, método para identificar um paciente adequado para terapia do câncer e método para determinar o prognóstico do tratamento do câncer ou resposta do fármaco de um paciente |
AU2017302038B2 (en) | 2016-07-27 | 2024-03-21 | Obi Pharma, Inc. | Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof |
WO2018023121A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Obi Pharma, Inc. | Human antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
TW201825522A (zh) * | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 張志隆 | 抗-globo h 抗體 |
CA3044274A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Obi Pharma, Inc. | Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods |
CN111201242A (zh) * | 2017-06-22 | 2020-05-26 | 财团法人生物技术开发中心 | 不对称异二聚fc-scfv融合抗globo h及抗cd3双特异性抗体及其在癌症治疗上的用途 |
CA3101517A1 (en) * | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Obi Pharma, Inc. | Combination therapy by using anti-globo h or anti-ssea-4 antibody with anti-negative immune check points antibody |
US11203645B2 (en) | 2018-06-27 | 2021-12-21 | Obi Pharma, Inc. | Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use |
EA202190647A1 (ru) * | 2018-09-17 | 2021-09-09 | Абкуро, Инк. | Антитела к klrg1 |
EP3799881A1 (en) * | 2019-10-04 | 2021-04-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Single domain antibodies specifically binding globo - series glycans |
CN110665001A (zh) * | 2019-11-14 | 2020-01-10 | 上海农林职业技术学院 | 一种水性复合佐剂、其应用及猫用疫苗 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100136042A1 (en) * | 2008-06-16 | 2010-06-03 | Chi-Huey Wong | Globo h and related anti-cancer vaccines with novel glycolipid adjuvants |
CN102066940A (zh) * | 2008-06-16 | 2011-05-18 | 中央研究院 | 根据对抗Globo H及其片段的抗体量的癌症诊断 |
CN102215862A (zh) * | 2009-06-16 | 2011-10-12 | 中央研究院 | Globo h及含新颖糖脂质佐剂的相关抗癌疫苗 |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6413935B1 (en) | 1993-09-14 | 2002-07-02 | Epimmune Inc. | Induction of immune response against desired determinants |
US20050049197A1 (en) | 1993-09-14 | 2005-03-03 | Epimmune Inc. | Induction of immune response against desired determinants |
ES2318848T3 (es) | 1993-09-14 | 2009-05-01 | Pharmexa Inc. | Peptidos que se unen a pan dr para potenciar la respuesta inmunitaria. |
US6544952B1 (en) | 1994-03-15 | 2003-04-08 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of glycoconjugates of the globo-H epitope and uses thereof |
AU1582797A (en) * | 1996-01-24 | 1997-08-20 | Epimmune, Inc. | Induction of immune response against desired determinants |
US6676946B2 (en) | 1997-03-27 | 2004-01-13 | Institut Pasteur | Multiple antigen glycopeptide carbohydrate vaccine comprising the same and use thereof |
US7018637B2 (en) | 1998-02-23 | 2006-03-28 | Aventis Pasteur, Inc | Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines |
GB0029360D0 (en) | 2000-12-01 | 2001-01-17 | Univ Nottingham | Humanised antibodies and uses thereof |
US20040142325A1 (en) * | 2001-09-14 | 2004-07-22 | Liat Mintz | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
WO2005094446A2 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-13 | Eli Lilly And Company | Anti-myostatin antibodies |
JP4702950B2 (ja) * | 2005-03-28 | 2011-06-15 | キヤノン株式会社 | 電子写真感光体、プロセスカートリッジおよび電子写真装置、ならびに、電子写真感光体の製造方法 |
US20070202578A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-08-30 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Production of globosides oligosaccharides using metabolically engineered microorganisms |
JP5052517B2 (ja) | 2005-10-06 | 2012-10-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | 抗ミオスタチン抗体 |
US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
US7968687B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-06-28 | Seattle Genetics, Inc. | CD19 binding agents and uses thereof |
PT2242773T (pt) | 2008-02-11 | 2017-09-15 | Cure Tech Ltd | Anticorpos monoclonais para o tratamento de tumores |
US8735554B2 (en) | 2008-05-07 | 2014-05-27 | Innovative Biosensors, Inc. | Reagents, methods, and systems for detecting methicillin-resistant Staphylococcus |
US7928077B2 (en) | 2008-07-11 | 2011-04-19 | Academia Sinica | Alpha-galactosyl ceramide analogs and their use as immunotherapies |
WO2010006343A2 (en) | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Glycopeptide constructs and uses thereof |
US9018358B2 (en) | 2009-04-30 | 2015-04-28 | University Of Rochester | DC-STAMP antibodies |
EP2481752B1 (en) | 2009-09-24 | 2016-11-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant regions |
TW201118166A (en) | 2009-09-24 | 2011-06-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | HLA class I-recognizing antibodies |
SI2547364T1 (sl) * | 2010-03-15 | 2017-05-31 | Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc | Peptidi, konjugati in postopek za povečanje imunogenosti cepiva |
AU2011235833A1 (en) | 2010-04-02 | 2012-10-25 | Kalobios Pharmaceuticals, Inc. | Generation of antibodies to an epitope of interest |
ES2566602T3 (es) * | 2010-04-09 | 2016-04-14 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Anticuerpos anti-ErbB3 |
CN103209701B (zh) * | 2010-06-11 | 2016-08-03 | 乔治亚大学研究基金公司 | 免疫原性疫苗 |
NZ604089A (en) | 2010-06-11 | 2015-03-27 | Sloan Kettering Inst Cancer | Multivalent glycopeptide constructs and uses thereof |
CN104884473B (zh) * | 2012-05-22 | 2019-12-03 | 百时美施贵宝公司 | Il-17a/f il-23双特异性抗体及其应用 |
AR094271A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-22 | Aveo Pharmaceuticals Inc | Anticuerpos anti-gdf15 |
CN105026413B (zh) | 2013-01-04 | 2020-04-24 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 具有较高碳水化合物抗原密度的疫苗及新颖皂素佐剂 |
CN104371019B (zh) | 2013-08-13 | 2019-09-10 | 鸿运华宁(杭州)生物医药有限公司 | 一种能与glp-1r特异性结合的抗体及其与glp-1的融合蛋白质 |
RU2666141C2 (ru) | 2013-09-17 | 2018-09-06 | Оби Фарма, Инк. | Композиции углеводной вакцины для индукции иммунного ответа и их применение при лечении рака |
EP3054974A4 (en) | 2013-10-10 | 2017-06-14 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
CA2943334A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Mackay Medical Foundation The Presbyterian Church In Taiwan Mackay Memorial Hospital | Immunogenic glycopeptides, composition comprising the glycopeptides and use thereof |
BR112016020009A2 (pt) | 2014-04-10 | 2017-10-17 | Obi Pharma Inc | anticorpo, composição farmacêutica, método para inibir a proliferação de células cancerígenas, hibridoma |
-
2015
- 2015-03-19 CA CA2943334A patent/CA2943334A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-19 JP JP2016556306A patent/JP2017518958A/ja active Pending
- 2015-03-19 EP EP15764279.4A patent/EP3119424A4/en not_active Withdrawn
- 2015-03-19 WO PCT/US2015/021421 patent/WO2015143126A1/en active Application Filing
- 2015-03-19 US US15/126,945 patent/US9828436B2/en active Active
- 2015-03-19 WO PCT/US2015/021413 patent/WO2015143123A2/en active Application Filing
- 2015-03-19 TW TW104108906A patent/TWI681972B/zh active
- 2015-03-19 MX MX2016012124A patent/MX2016012124A/es unknown
- 2015-03-19 EP EP15765633.1A patent/EP3119432B1/en active Active
- 2015-03-19 CA CA2943333A patent/CA2943333A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-19 CN CN201580019341.6A patent/CN107073088A/zh active Pending
- 2015-03-19 CN CN201580014575.1A patent/CN106456766B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-19 AU AU2015231256A patent/AU2015231256A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-19 KR KR1020167028309A patent/KR20170003912A/ko unknown
- 2015-03-19 TW TW104108838A patent/TW201622743A/zh unknown
- 2015-03-19 US US15/126,990 patent/US20170143810A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-09-06 IL IL247659A patent/IL247659A0/en unknown
-
2017
- 2017-07-20 US US15/655,105 patent/US9951143B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-15 US US15/922,810 patent/US20180371103A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100136042A1 (en) * | 2008-06-16 | 2010-06-03 | Chi-Huey Wong | Globo h and related anti-cancer vaccines with novel glycolipid adjuvants |
CN102066940A (zh) * | 2008-06-16 | 2011-05-18 | 中央研究院 | 根据对抗Globo H及其片段的抗体量的癌症诊断 |
US20120328646A1 (en) * | 2008-06-16 | 2012-12-27 | Academia Sinica | Globo H and Related Anti-Cancer Vaccines with Novel Glycolipid Adjuvants |
CN102215862A (zh) * | 2009-06-16 | 2011-10-12 | 中央研究院 | Globo h及含新颖糖脂质佐剂的相关抗癌疫苗 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JUNG-TUNG HUNG等: "A monoclonal anti-Globo H antibody, VK9 can mediate CDC/ADCC and inhibit adhesion of Globo H+ cancer cells to extracellular matrix", 《AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH》 * |
WANG ZG等: "Polyclonal antibodies from patients immunized with a globo H-keyhole limpet hemocyanin vaccine: isolation, quantification, and characterization of immune responses by using totally synthetic immobilized tumor antigens", 《PROC NATL ACAD SCI USA》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111032083A (zh) * | 2017-05-24 | 2020-04-17 | 财团法人生物技术开发中心 | 抗globo h的人源化抗体及其在癌症治疗中的用途 |
CN111032083B (zh) * | 2017-05-24 | 2024-01-12 | 财团法人生物技术开发中心 | 抗globo h的人源化抗体及其在癌症治疗中的用途 |
CN111093701A (zh) * | 2017-06-15 | 2020-05-01 | 财团法人生物技术开发中心 | 含有抗globo h抗体的抗体药物偶联物及其用途 |
CN110452300A (zh) * | 2018-05-08 | 2019-11-15 | 罗德岛医院 | 用于检测和/或治疗nafld/nash以及肝脏中未治疗进展的后续并发症的抗体 |
US12012465B2 (en) | 2018-05-08 | 2024-06-18 | Rhode Island Hospital | Anti-CHI3L1 antibodies for the detection and/or treatment of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatonhepatitis and subsequent complications |
CN112675298A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-04-20 | 中国医学科学院医学生物学研究所 | 一种免疫佐剂、含有所述免疫佐剂的疫苗及制备方法和应用 |
CN112675298B (zh) * | 2020-12-28 | 2024-05-03 | 中国医学科学院医学生物学研究所 | 一种免疫佐剂、含有所述免疫佐剂的疫苗及制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9951143B2 (en) | 2018-04-24 |
JP2017518958A (ja) | 2017-07-13 |
TW201623336A (zh) | 2016-07-01 |
MX2016012124A (es) | 2017-04-06 |
US20180371103A1 (en) | 2018-12-27 |
WO2015143126A1 (en) | 2015-09-24 |
WO2015143123A2 (en) | 2015-09-24 |
EP3119432B1 (en) | 2020-01-08 |
TWI681972B (zh) | 2020-01-11 |
CA2943334A1 (en) | 2015-09-24 |
US20170362337A1 (en) | 2017-12-21 |
CA2943333A1 (en) | 2015-09-24 |
US9828436B2 (en) | 2017-11-28 |
TW201622743A (zh) | 2016-07-01 |
KR20170003912A (ko) | 2017-01-10 |
WO2015143123A3 (en) | 2015-11-26 |
AU2015231256A1 (en) | 2016-09-22 |
EP3119424A1 (en) | 2017-01-25 |
CN107073088A (zh) | 2017-08-18 |
EP3119432A4 (en) | 2017-09-13 |
EP3119424A4 (en) | 2017-09-13 |
EP3119432A2 (en) | 2017-01-25 |
IL247659A0 (en) | 2016-11-30 |
US20170107297A1 (en) | 2017-04-20 |
US20170143810A1 (en) | 2017-05-25 |
CN106456766B (zh) | 2020-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106456766A (zh) | 抗免疫原性糖肽的抗体、包含其的组合物及其用途 | |
TWI823895B (zh) | 抗b7-h4抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 | |
CN108472349A (zh) | Lag-3抗体、其抗原结合片段及其医药用途 | |
BR112020022595A2 (pt) | anticorpos específicos para gucy2c e usos dos mesmos | |
CN106459210A (zh) | 用于治疗糖尿病黄斑性水肿的组合物和方法 | |
KR20170037900A (ko) | 개선된 Aβ 프로토피브릴 결합 항체 | |
CN112243443B (zh) | 抗trop-2抗体、其抗原结合片段及其医药用途 | |
CN107613974A (zh) | 抗‑met抗体及其使用方法 | |
TW201932491A (zh) | 抗4-1bb抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 | |
CN109776678A (zh) | 一种人源化pd-l1单克隆抗体、其制备方法和应用 | |
JPH11509558A (ja) | 免疫反応を惹起するための、多数エピトープ含有抗原の再構成法および組成物 | |
EA024655B1 (ru) | ЛИГАНД, СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С MSRV-ENV (ВАРИАНТЫ), ScFV И Fab ФРАГМЕНТЫ, АНТИТЕЛО, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ВЕКТОР, КЛЕТКА-ХОЗЯИН, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, АНТИЛИГАНД И СПОСОБ ЕГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ, НАБОР И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | |
CN108025065A (zh) | 与cd123结合的抗体治疗方法 | |
JP2022514693A (ja) | Muc18に特異的な抗体 | |
KR20200104314A (ko) | Lag-3 항체 약학 조성물 및 이의 용도 | |
CN116323657B (zh) | 同时靶向PD-L1和TGFβ的双功能分子及其医药用途 | |
TWI685504B (zh) | 抗gitr抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 | |
CN112513088A (zh) | 抗ox40抗体、其抗原结合片段及其医药用途 | |
WO2020156439A1 (zh) | 抗cd79b抗体、其抗原结合片段及其医药用途 | |
TW202134286A (zh) | 抗gpc3抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 | |
CN108840932A (zh) | 一种pd-1特异性抗体及其抗肿瘤应用 | |
CN106046174B (zh) | Tocilizumab/CH12偶联模拟表位肽 | |
CN110343178A (zh) | 抗人lag-3单克隆抗体及其应用 | |
CN115925945A (zh) | 抗tigit人源化抗体或其抗原结合片段及其应用 | |
CN109689691A (zh) | IFN-γ-诱导性调节T细胞可转化性抗癌(IRTCA)抗体及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200310 Termination date: 20210319 |