CN106456581A - TrkA激酶抑制剂、组合物及其方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的双环杂芳基苯甲酰胺化合物，其为原肌球蛋白相关的激酶(Trk)家族蛋白激酶抑制剂，并且因此可用于治疗疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍，或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症。

Description

TrkA激酶抑制剂、组合物及其方法
本发明涉及一类双环杂芳基苯甲酰胺化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物和它们在人体的疗法中的用途。具体而言，本发明涉及一类被取代的双环杂芳基苯甲酰胺化合物，其为原肌球蛋白相关的激酶(Trk)家族蛋白激酶抑制剂，并且因此可用于治疗疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍，或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症。
发明背景
Trk是由神经营养蛋白(NT)活化的高亲和力结合蛋白激酶受体，所述神经营养蛋白(NT)为一组可溶性生长因子，包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子3-5(NT 3-5)。Trk由三个家庭成员TrkA、TrkB和TrkC组成，其结合并介导源自神经营养蛋白的信号转导。NGF活化TrkA，BDNF和NT-4/5活化TrkB，且NT3活化TrkC。
已经表明Trk/神经营养蛋白途径的抑制剂在许多疼痛的临床前动物模型中是高度有效的。已经显示拮抗性NGF和TrkA抗体在炎性和神经性疼痛动物模型中和人临床试验中是有效的。参见Woolf,C.J.等人(1994)Neuroscience 62,327-331；Zahn,P.K.等人(2004)J.Pain 5,157-163；McMahon,S.B.等人,(1995)Nat.Med.1,774-780；Ma,Q.P.和Woolf,C.J.(1997)Neuroreport 8,807-810；Shelton,D.L.等人(2005)Pain 116,8-16；Delafoy,L.等人(2003)Pain 105,489-497；Lamb,K.等人(2003)Neurogastroenterol.Motil.15,355-361；和Jaggar,S.I.等人(199)Br.J.Anaesth.83,442-448。通过小鼠中的基因破坏研究，发现TrkA-NGF相互作用对于参与介导胰腺癌的情况下的疼痛信号传导的某些外周神经元群体的存活是必需的-显示TrkA的表达的增加与疼痛信号传导的水平升高相关(Zhu等人,Journal of Clinical oncology,17:2419-2428(1999))。还在人骨关节炎软骨细胞中观察到NGF和TrkA的增加表达(Iannone等人,Rheumatology41:1413-1418(2002))。具体而言，已经表明抗-TrkA抗体和抗-NGF抗体在炎性和神经性疼痛的体内模型中是有效的镇痛剂。分别参见WO2006/131952、WO2005/061540、EP1181318和WO01/78698、WO2004/058184和WO2005/019266。还参见WO2004/096122和WO2006/137106，其描述了抗-TrkA抗体与阿片样物质镇痛剂组合用于治疗或预防疼痛的用途。
可诱导正在增殖的成骨细胞的细胞凋亡的Trk抑制剂可用于治疗与骨重塑调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、类风湿关节炎和骨转移。已经观察到骨折的小鼠模型中的骨形成区域中的TrKA和TrkC受体的表达和几乎所有骨形成细胞中的NGF的定位(K.Asaumi,等人,Bone(2000)26(6)625-633)。还参见Exper Opin.Ther.Patents(2009)19(3)),WO2006/115452和WO2006/087538,WO6123113,WO10033941,WO10077680,WO2005110994,Investigational New Drugs(2004),22,449-458和R.Tripathy,等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,3551-3555。如用关于成神经细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer 2003,3,203-216)、卵巢癌(Kruettgen等人,Brain Pathology 2006,16:304-310)、前列腺癌(Dionne等人,Clin.Cancer Res.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(Dang等人,J of Gastroenterology and Hepatology 2006,21(5):850-858)、大细胞神经内分泌肿瘤(Marchetti等人,Human Mutation 2008,29(5),609-616)和结肠直肠癌(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)进行的研究所见的Trk的过表达、活化、扩增和/或突变和数种癌症之间的关联支持这样的推理：有效Trk抑制剂的治疗意义可远远延伸超出疼痛疗法。还参见WO2005/030128、WO2012158413、WO07013673、WO07025540、WO08052734、WO2012028579、WO2012159565、WO2012107434、WO2012003387、WO2010111653、WO2008124610、WO2004098518、EP1388341、WO2012028579、WO2008003770、WO2012161879、WO2012100223、WO2009046802、WO2009003999、WO2007042321、US2005143384、WO2009003998、WO2007069773、WO2005/030128、US2010120862。
同样有希望的是Trk抑制剂在以下疾病的治疗中的效用：炎性肺病诸如哮喘(Freund-Michel,V；等人,Pharmacology&Therapeutics(2008),117(1),52-76)；间质性膀胱炎(Hu Vivian Y；等人,J of Urology(2005,173(3),1016-21)；炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(Di Mola,F.F.,等人,Gut(2000),46(5),670-678)；和炎性皮肤病，诸如特应性皮炎(Dou,Y.C.,等人,Archives of Dermatological Research(2006),298(1),31-37)、湿疹和银屑病(Raychaudhuri,S.P.等人,J of Investigative Dermatology(2004),122(3),812-819)。
也已经显示神经营养蛋白/Trk途径的调节在神经退行性疾病包括多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病的病因学中具有作用(Sohrabji,等人,Neuroendocrinology(2006),27(4),404-414)。
因此，本发明的作为Trk抑制剂的化合物据信可用于治疗多种类型的急性和慢性疼痛，包括，但不限于，炎性疼痛、神经性疼痛和与癌症、外科手术和骨折相关的疼痛。所述化合物也可用于治疗癌症、炎症、神经退行性疾病和某些感染性疾病。
发明概述
本发明涉及以下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其可用作NGF驱动的生物应答的Trk激酶调节物(mediator)、TrkA以及其它Trk激酶的抑制剂。
本发明进一步涉及针对NGF受体Trk激酶、特别是TrkA参与的疾病或病症而言治疗患者(优选人)的方法。本发明进一步涉及所述化合物作为NGF受体TrkA抑制剂和/或拮抗剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与抑制TrkA相关的疾病，其包括疼痛、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，或涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症或损伤。本发明还涉及包括治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，和本发明的化合物和药物组合物在治疗此类疾病中的用途。
发明详述
在一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
B选自具有至少一个氮杂原子的双环杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个Ra基团取代；
R选自氢、OH或-C1-6烷基；
R1和R5独立地选自氢、CN、OH、C1-6烷基和卤素；
R2和R4独立地选自氢、卤素、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、(CHR)nC6-10芳基和(CHR)nC5-10杂环，所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Ra基团取代，
R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基和卤素；
Ra选自-CN、NO2、-C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC4-10杂环、-(CHR)nC(O)(CHR)nC4-10杂环、-O-(CH2)nC6-10芳基、-O-(CH2)nC4-10杂环-O-、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10杂环、SO2Rd、SO2N(Rd)2、-C(O)CF3、COR、-(CH2)n卤素、-(CH2)nNHC(O)Rd、-(CH2)nNHC(O)NHRd、-(CH2)nNHC(O)ORd、-(CHR)nC(O)N(Rd)2、-O-C1-6烷基和-OH，所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Rb基团取代，其中当两个Rd基团被附接至氮原子时，它们可与该氮组合以形成任选地被1至3个Rf基团取代的4-8元杂环；
Rb选自-C1-6烷基、-C1-6烷基OR、-C1-4卤代烷基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nORc、-O-、卤素、-CN、S(O)(NH)Rg、-SO2R、-SO2N(Rd)2、-O-(CH2)nC4-10杂环、-(CH2)nC(O)N(Rd)2、-(CH2)nNHC(O)Rd、-C1-6烷基N(Rd)2和卤素，所述环烷基任选地被1至3个Rf基团取代，且其中当两个Rd基团被附接至氮原子时，它们可与该氮组合以形成任选地被1至3个Rf基团取代的4-8元杂环；
Rc选自氢、-C1-6烷基ORg、-C1-4卤代烷基和-C1-6烷基；
Rd独立地选自氢、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-(CH2)nNRfC4-10杂环、-(CH2)nC3-6环烷基和-(CH2)nC4-10杂环，所述烷基、环烷基和杂环任选地被1至3个Rf基团取代；
Rf选自氢、ORc、CN、-N(Rc)2、C(O)N(Rg)2、C(O)C1-6烷基、-SO2Rg、-O-、-C1-6烷基SO2Rg、-C1-6烷基ORg、-C1-6烷基N(Rg)2，
Rg选自氢和-C1-6烷基；且
n表示0-6。
当B是选自未取代或取代的喹喔啉基、吲哚基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基和咪唑并噻二唑基的双环杂芳基时，本发明的式I的一个实施方案得以实现。
当B是由以下发现的结构式(d)表示的吡唑并吡啶基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。
当B的双环的五元部分通过碳原子附接至苯甲酰胺时，本发明的式I的另一个实施方案得到实现。
当B是未取代或取代的咪唑并吡啶基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当B是未取代或取代的咪唑并噻唑基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当B是未取代或取代的咪唑并嘧啶基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当B是未取代或取代的咪唑并哒嗪基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当B是未取代或取代的咪唑并噻二唑基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当B是未取代或取代的喹喔啉基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当B是由结构式(d)表示的未取代或取代的吡唑并吡啶基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。
当Ra选自CN、-C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC5-10杂环、-C(O)(CHR)nC5-10杂环、-C(O)CF3、C(O)R、C(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)2、SO2R、SO2N(R)2、-(CH2)n卤素和-OR(所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Rb基团取代)时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当Ra选自CN、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC5-10杂环、-C(O)(CHR)nC5-10杂环、卤素和-OR(所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Rb基团取代)时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当Ra选自CN且任选地被1至3个Rb基团取代的任选取代的-C1-6烷基、CH2氮杂环丁烷基、C(O)氮杂环丁烷基、苯基、噻唑基、吡啶基、异噁唑基和噁唑基、烷基、氮杂环丁烷基、苯基、噻唑基、吡啶基、异噁唑基和噁唑基时，本发明的式I的另一个方面得以实现。
当Rb选自-C1-6烷基、ORc和卤素时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。
当R1和R5均为氢时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R1和R5之一为氢且另一者为卤素时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R1和R5之一为氢且另一者为CN、OH或C1-6烷基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R1和R5之一为氢且另一者为-C1-6烷基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R1和R5之一为氢且另一者为OH时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。
当R2和R4中至少一者为任选地被1至3个Ra基团取代的(CHR)nC5-10杂环时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。
当R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环(所述杂环任选地被1至3个Ra基团取代)时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R2和R4的(CHR)nC5-10杂环中的n为零时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环是含有一个或多个杂原子(其中至少一者是氮)的五或六元环时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环是含有一个或多个杂原子(其中至少一者是氮)的五元环时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环是含有一个或多个杂原子(其中至少一者是氮)的六元环时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环选自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基团任选地被取代)时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环是任选取代的吡唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环是取代的吡唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环是任选取代的噻唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环是任选取代的吡啶基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环是任选取代的噁二唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环是任选取代的噁唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环是任选取代的嘧啶基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环是任选取代的三唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环是任选取代的哒嗪基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环是任选取代的吡嗪基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环是任选取代的噻二唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的杂环任选地被1至3个选自CN、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC5-10杂环、-C(O)(CHR)nC5-10杂环、卤素和-OR(所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Rb基团取代)的Ra基团取代时，本发明的该方面的另一个实施方案得以实现。
当R2和R4均为氢时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R2和R4之一为氢且另一者为CF3或卤素时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。
当R3选自氢、CF3、OCF3、CH3、氯和氟时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R3为CF3时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R3为OCF3时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R3为氯或氟时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当B由结构式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)表示时，本发明的式I的另一个实施方案得到实现：
其中：
R6表示(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10杂环，所述芳基和杂环任选地被1至3个Ra基团取代；且
R7、R8、R9和R10独立地表示氢、卤素、CN、C1-6烷基、C(O)N(R)2、C(O)(CH2)nC5-10杂环、(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10杂环，所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Ra基团取代。当Ra取代基选自OR、卤素、C1-6烷基和N(R)2时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当R6选自未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基和嘧啶基时，本发明的式I(其中B由结构式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)表示)的一个子实施方案得以实现。
当R8和R9独立地选自氢、卤素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任选取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮杂环丁烷基和C(O)NH氮杂环丁烷基时，本发明的式I(其中B由结构式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)表示)的另一个子实施方案得以实现。
当R7和R10独立地选自氢、C1-6烷基和卤素(所述烷基任选地被1至3个Ra基团取代)时，本发明的式I(其中B由结构式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)表示)的另一个子实施方案得以实现。当Ra取代基选自OR、卤素、C1-6烷基和N(R)2时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。
当B是由结构式(a)表示的咪唑并吡啶基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。
当R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基和嘧啶基时，本发明的式I(其中B是由结构式(a)表示的咪唑并吡啶基)的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代的苯基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R6是取代的苯基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的噻唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的吡唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的吡啶基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的嘧啶基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的异噁唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的噁唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当R8和R9独立地选自氢、卤素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任选取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮杂环丁烷基和C(O)NH氮杂环丁烷基时，本发明的式I(其中B是由结构式(a)表示的咪唑并吡啶基)的另一个实施方案得以实现。当R8和R9均为氢时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R8和R9之一为氢且另一者为卤素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任选取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮杂环丁烷基或C(O)NH氮杂环丁烷基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当R7和R10独立地选自氢、C1-6烷基和卤素(所述烷基任选地被1至3个Rb基团取代)时，本发明的式I(其中B是由结构式(a)表示的咪唑并吡啶基)的另一个实施方案得以实现。当R7和R10均为氢时，本发明的一个子实施方案得以实现。
当R7、R8、R9和R10均为氢时，本发明的式I(其中B是由结构式(a)表示的咪唑并吡啶基)的另一个实施方案得以实现。
本发明的式I的另一个实施方案由结构式II或其药学上可接受的盐表示，
其中：
R1和R5如最初所述，R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R8和R9独立地选自氢、卤素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任选取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮杂环丁烷基和C(O)NH氮杂环丁烷基，R7和R10独立地选自氢、C1-6烷基和卤素，所述烷基任选地被1至3个选自OR、卤素、C1-6烷基和N(R)2的基团取代，R3选自氢、CF3、OCF3、CH3、氯和氟，且R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环，所述杂环任选地被1至3个Ra基团取代。当R3为CF3，R2和R4之一为氢且另一者是作为含有一个或多个杂原子(其中至少一者是氮)的五或六元环的(CHR)nC5-10杂环时，本发明的式II的一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环选自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基团任选地被取代)时，本发明的式II的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环是吡唑基，R6是任选取代的苯基且R3是CF3时，本发明的式II的另一个子实施方案得以实现。
当B任选为由结构式(b)表示的咪唑并嘧啶基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。
当R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基和嘧啶基时，本发明的式I(其中B是由结构式(b)表示的咪唑并嘧啶基)的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代的苯基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R6是取代的苯基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的噻唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的吡唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的吡啶基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的嘧啶基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的异噁唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的噁唑基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当R8和R9独立地选自氢、卤素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任选取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮杂环丁烷基和C(O)NH氮杂环丁烷基时，本发明的式I(其中B是由结构式(b)表示的咪唑并嘧啶基)的另一个实施方案得以实现。当R8和R9均为氢时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R8和R9之一为氢且另一者为卤素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任选取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮杂环丁烷基或C(O)NH氮杂环丁烷基时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当R7和R10独立地选自氢、C1-6烷基和卤素(所述烷基任选地被1至3个Rb基团取代)时，本发明的式I(其中B是由结构式(b)表示的咪唑并嘧啶基)的另一个实施方案得以实现。当R7和R10均为氢时，本发明的一个子实施方案得以实现。
当R7、R8、R9和R10均为氢时，本发明的式I(其中B是由结构式(b)表示的咪唑并嘧啶基)的另一个实施方案得以实现。
当B为咪唑并嘧啶基时，本发明的式I的另一个实施方案由结构式III或其药学上可接受的盐表示：
其中R1和R5如最初所述，R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R8和R9独立地选自氢、卤素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任选取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮杂环丁烷基和C(O)NH氮杂环丁烷基，R7和R10独立地选自氢、C1-6烷基和卤素，所述烷基任选地被1至3个选自OR、卤素、C1-6烷基和N(R)2的基团取代，R3选自氢、CF3、OCF3、CH3、氯和氟，且R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环，所述杂环任选地被1至3个Ra基团取代。当R3为CF3，R2和R4之一为氢且另一者是作为含有一个或多个杂原子(其中至少一者是氮)的五或六元环的(CHR)nC5-10杂环时，本发明的式III的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环选自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基和三唑基(所述基团任选地被取代)时，本发明的式III的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环是吡唑基，R6是任选取代的苯基且R3是CF3时，本发明的式III的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当B是由结构式(c)表示的咪唑并哒嗪基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R8和R9独立地选自氢、卤素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任选取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮杂环丁烷基和C(O)NH氮杂环丁烷基，R7选自氢、C1-6烷基和卤素(所述烷基任选地被1至3个Rb基团取代)，R3选自氢、CF3、OCF3、CH3和氟且R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环(所述杂环任选地被1至3个Ra基团取代)时，本发明的式I(当B是咪唑并哒嗪基时)的该方面的一个子实施方案得以实现。当R3为CF3，R2和R4之一为氢且另一者是作为含有一个或多个杂原子(其中至少一者是氮)的五或六元环的(CHR)nC5-10杂环时，本发明的式I(当B是咪唑并哒嗪基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环选自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基团任选地被取代)时，本发明的式I(当B是咪唑并哒嗪基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环是吡唑基，R6是任选取代的苯基且R3是CF3时，本发明的式I(当B是咪唑并哒嗪基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当B是由结构式(d)表示的吡唑并吡啶基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R8和R9独立地选自氢、卤素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任选取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮杂环丁烷基和C(O)NH氮杂环丁烷基，R10选自氢、C1-6烷基和卤素(所述烷基任选地被1至3个Rb基团取代)，R3选自氢、CF3、OCF3、CH3和氟且R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环(所述杂环任选地被1至3个Ra基团取代)时，本发明的式I(当B是结构式(d)的吡唑并吡啶基时)的该方面的一个子实施方案得以实现。当R3为CF3，R2和R4之一为氢且另一者是作为含有一个或多个杂原子(其中至少一者是氮)的五或六元环的(CHR)nC5-10杂环时，本发明的式I(当B是结构式(d)的吡唑并吡啶基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环选自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基团任选地被取代)时，本发明的式I(当B是结构式(d)的吡唑并吡啶基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环是吡唑基，R6是任选取代的苯基且R3是CF3时，本发明的式I(当B是结构式(d)的吡唑并吡啶基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当B是由结构式(e)表示的咪唑并噻二唑基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R3选自氢、CF3、OCF3、CH3和氟，且R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环(所述杂环任选地被1至3个Ra基团取代)时，本发明的式I(当B是咪唑并噻二唑基时)的该方面的一个子实施方案得以实现。当R3为CF3，R2和R4之一为氢且另一者是作为含有一个或多个杂原子(其中至少一者是氮)的五或六元环的(CHR)nC5-10杂环时，本发明的式I(当B是咪唑并噻二唑基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环选自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基团任选地被取代)时，本发明的式I(当B是咪唑并噻二唑基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环是吡唑基，R6是任选取代的苯基且R3是CF3时，本发明的式I(当B是咪唑并噻二唑基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当B是由结构式(f)表示的咪唑并噻唑基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基或嘧啶基时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当R3为CF3，R2和R4之一为氢且另一者是作为含有一个或多个杂原子(其中至少一者是氮)的五或六元环的(CHR)nC5-10杂环时，本发明的式I(当B是咪唑并噻唑基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环选自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基团任选地被取代)时，本发明的式I(当B是咪唑并噻唑基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环是吡唑基，R6是任选取代的苯基且R3是CF3时，本发明的式I(当B是咪唑并噻唑基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当B是由结构式(g)表示的吲哚基时，本发明的式I的另一个实施方案得以实现。当R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R3选自氢、CF3、OCF3、CH3和氟，且R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环(所述杂环任选地被1至3个Ra基团取代)时，本发明的式I(当B是吲哚基时)的该方面的一个子实施方案得以实现。当R3为CF3，R2和R4之一为氢且另一者是作为含有一个或多个杂原子(其中至少一者是氮)的五或六元环的(CHR)nC5-10杂环时，本发明的式I(当B是吲哚基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环选自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基团任选地被取代)时，本发明的式I(当B是吲哚基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。当R2和R4的任选取代的杂环是吡唑基，R6是任选取代的苯基且R3是CF3时，本发明的式I(当B是吲哚基时)的该方面的另一个子实施方案得以实现。
本发明化合物的实施例包括表1中的那些：
表1
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及通过向患者(优选人)施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐而针对TrkA受体参与的疾病或病症而治疗所述患者的方法，所述疾病或病症诸如疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症。
本发明还涉及本发明的化合物用于通过向患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐而治疗TrkA受体参与的疾病或病症的用途，所述疾病或病症诸如疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症。
本发明还涉及药物或药物组合物，其用于治疗患者(优选人)中的TrkA受体参与的疾病或病症，诸如疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症，所述药物或药物组合物包含本发明的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明还涉及用于制备药物或药物组合物的方法，所述药物或药物组合物用于治疗TrkA受体参与的疾病或病症，诸如疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症，所述方法包括组合本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
当变量在本发明的任何式或其取代基中出现多于一次时，该变量的单次出现独立于彼此，除非另外指明。此外，取代基/或变量的组合仅在这样的组合导致稳定的化合物时才是允许的。
本文使用的术语“烷基”，自身或作为另一取代基的部分，意指具有指定碳原子数的饱和直链或支链烃基(例如，C1-10烷基意指具有一至十个碳原子的烷基)。用于本发明中的优选烷基是具有一至六个原子的C1-6烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。C0烷基意指键。
本文使用的术语“烯基”，自身或作为另一取代基的部分，意指具有单个碳-碳双键和指定碳原子数的直链或支链烃基(例如，C2-10烯基意指具有二至十个碳原子的烯基)。用于本发明中的优选烯基是具有二至六个碳原子的C2-6烯基。示例性烯基包括乙烯基和丙烯基。
本文使用的术语“环烷基”，自身或作为另一取代基的部分，意指具有指定碳原子数的饱和环状烃基(例如，C3-12环烷基意指具有三至十二个碳原子的环烷基)。本文使用的术语环烷基包括单环、双环和三环饱和碳环、螺环、桥连碳环和稠环碳环以及氧代取代的环烷基。
用于本发明中的优选环烷基是具有三至八个碳原子的单环C3-8环烷基。示例性单环环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。示例性桥连环烷基包括金刚烷基和降冰片基(norbornyl)。示例性稠合环烷基包括十氢化萘。
术语“杂原子”是指在独立基础上选择的O、S或N。
本文使用的术语“芳基”，自身或作为另一取代基的部分，意指芳族环状烃基。优选的芳基具有六至十个碳原子。术语“芳基”包括多环体系以及单环体系。用于本发明中的优选芳基包括苯基和萘基。
术语“芳基”还包括部分芳族的稠合环状烃环(即，稠合环之一是芳族的，另一者是非芳族的)。示例性部分芳族的芳基为茚满基。
本文使用的术语杂环基、杂环或杂环的表示稳定的5-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环，所述环为饱和或不饱和的，并且其由碳原子和一至四个选自N、O和S的杂原子组成，并且包括其中上文定义的杂环中的任一者稠合至苯环的任何双环基团。所述杂环可附接在导致生成稳定结构的任何杂原子或碳原子处。术语杂环基、杂环或杂环的包括杂芳基部分。这样的杂环要素的实例包括，但不限于，氮杂基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、色满基、噌啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、1,3-二氧杂环戊基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吗啉基、二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、吡唑并吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基、三唑基、其N-氧化物和-C＝O衍生物。
除了指明之处以外，本文使用的术语“杂芳基”表示含有芳环的稳定的5-至7-元单环或稳定的9-至10-元稠合双环杂环系统，所述杂环系统的任何环可为饱和的(诸如哌啶基)，部分饱和的或不饱和的(诸如吡啶基)，并且所述杂环系统由碳原子和一至四个选自N、O和S的杂原子组成，其中所述氮和硫杂原子可任选地被氧化，且所述氮杂原子可任选地被季铵化，并且包括其中上面定义的杂环中的任一者稠合至苯环的任何双环基团。所述杂环可附接在导致生成稳定结构的任何杂原子或碳原子处。这样的杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异喹啉、异噻唑、异噁唑、二氮杂萘、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑、其N-氧化物及其-C＝O衍生物。合适的杂芳基为咪唑并吡啶基、吲唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并噻二唑基、喹喔啉基和咪唑并吡咯基。
当如本文定义的杂环基被取代时，所述取代基可键合至具有允许取代的价键的杂芳基的环碳原子，或环杂原子(即，氮、氧或硫)上。优选地，所述取代基键合至环碳原子。类似地，当杂芳基在本文中被定义为取代基时，附接点可位于具有允许附接的价键的杂芳基的环碳原子，或者环杂原子(即，氮、氧或硫)上。优选地，所述附接位于环碳原子处。
本文使用的术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文使用的-O-包括氧代(例如，被氧取代的环状-CH-为-C(O)或羰基)。
本发明的化合物具有一个或多个不对称中心。具有不对称中心的化合物产生对映异构体(旋光异构体)、非对映异构体(构型异构体)或两者，并且意欲使呈混合物形式和作为纯的或部分纯的化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体均包括在本发明的范围内。本发明意欲涵盖本发明的化合物的所有这样的异构形式。本发明包括式(I)的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。
对映异构体或非对映异构体富集的化合物的独立合成或它们的色谱分离可如本领域中已知通过适当改进本文公开的方法而实现。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或者如果需要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的x-射线晶体学来确定。
如果需要，可分离化合物的外消旋混合物，使得分离单独的对映异构体或非对映异构体。可通过本领域中公知的方法实施分离，诸如将化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法诸如分步结晶或色谱法分离单独的非对映异构体。偶联反应经常是使用对映异构体纯的酸或碱形成盐。然后可通过裂解添加的手性残基将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物还可通过使用手性固定相的色谱方法直接分离，所述方法是本领域中公知的。
或者，化合物的任何对映异构体或非对映异构体可通过立体选择性合成使用光学纯的起始物质或已知构型的试剂通过本领域中公知的方法来获得。
在本发明的化合物中，原子可展现其天然同位素丰度，或者可针对具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中主要存在的原子质量或质量数的特定同位素人工富集针对所述原子中的一种或多种。本发明意在包括通式(I)的化合物的所有合适的同位素变型。例如，氢(H)的不同的同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中主要存在的氢同位素。针对氘进行富集可得到某些治疗益处，诸如增加体内半衰期或降低剂量需求，或者可提供可用作表征生物样品的标准品的化合物。通式(I)内的同位素富集的化合物可通过本领域技术人员公知的常规技术来制备而无需进行过度的实验，或通过类似于在本文中的方案和实施例中描述的那些的方法使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。
术语“实质上纯的”意指分离的物质是至少90％纯的，且优选95％纯的，且甚至更优选99％纯的，如本领域中已知的分析技术所测定。
本文使用的术语“TrkA”是指Trk的由神经营养蛋白(NT)活化的高亲和力结合蛋白激酶受体之一，所述神经营养蛋白(NT)为一组可溶性生长因子，神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子3-5(NT3-5)。Trk由三个家庭成员TrkA、TrkB和TrkC构成，其结合并介导源自神经营养蛋白的信号转导。已经表明Trk/神经营养蛋白途径的抑制剂在许多疼痛的临床前动物模型中是高度有效的。本发明的化合物是Trk受体、特别是TrkA的调节剂。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机酸或有机碱和无机酸或有机酸)制备的盐。本发明的化合物可为单盐、双盐或三盐，这取决于化合物的游离碱形式中存在的酸性官能基的数目。衍生自无机碱的游离碱和盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。
固体形式的盐可以多于一种晶体结构存在，并且也可呈水合物的形式。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，取代的胺的盐(包括天然存在的取代的胺的盐)，环状胺的盐，和碱性离子交换树脂(诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等)的盐。
当本发明的化合物为碱性时，盐可方便地从药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)来制备。这样的酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
本发明涉及本文公开的作为TrkA抑制剂的式(I)的化合物在需要这样的活性的患者或受试者诸如哺乳动物中的用途，其包括施用有效量的化合物。除了人以外，可根据本发明的方法治疗各种其它哺乳动物。
本发明的化合物可在治疗或缓减疼痛病症(包括与癌症、外科手术和骨折相关的疼痛，急性疼痛，炎性疼痛和神经性疼痛)中具有效用。式I的化合物也可用于治疗癌症，包括成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和结肠直肠癌。可通过本发明的化合物治疗的其它病况包括炎症和某些感染性疾病、间质性膀胱炎、疼痛性膀胱综合征、尿失禁、哮喘、厌食、特应性皮炎和银屑病。本发明的化合物也可能通过经由阻断Sp35-TrkA相互作用而促进髓鞘形成、神经元存活和少突胶质细胞分化而治疗脱髓鞘和髓鞘形成障碍。
式I的化合物也可用于治疗骨相关疾病(例如，参与骨再吸收的那些)。骨相关疾病的实例包括转移性骨病、治疗诱发的骨丢失、骨质疏松症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、佩吉特氏病和牙周病。另一种可用请求保护的本发明的化合物治疗的骨病症或疾病是转移性肿瘤诱发的骨质溶解。已知引起肿瘤诱发的骨质溶解的癌症是血液恶性肿瘤，诸如骨髓瘤和淋巴瘤，以及实体瘤，诸如乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤和甲状腺肿瘤。
本发明的化合物可用的疼痛病症包括神经性疼痛(诸如疱疹后神经痛、神经损伤、“痛(dynias)”，例如，外阴痛、幻肢痛、根性撕脱伤、疼痛性糖尿病性神经病、疼痛性外伤性单一神经病、疼痛性多发性神经病)；中枢疼痛综合征(可能实质上由任何神经系统水平的任何损伤引起)；手术后疼痛综合征(例如，乳房切除术后综合征、胸廓切开术后综合征、残肢痛)；骨和关节疼痛(骨关节炎)、反复性运动性疼痛、牙痛、癌痛、肌筋膜痛(肌肉损伤、纤维肌痛)；围手术期疼痛(普通外科学、妇科学疼痛)、慢性痛、痛经以及与绞痛(angina)相关的疼痛，各种起因的炎性疼痛(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱滑膜炎(teno-synovitis)和痛风)、头痛、偏头痛和丛集性头痛、头痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性异常性疼痛、继发性异常性疼痛或由中枢致敏引起的其它疼痛。
本发明的化合物还可用于治疗或预防运动障碍。此外，本发明的化合物可用于降低对疼痛的阿片样物质治疗的耐受性和/或依赖性，和用于治疗例如酒精、阿片样物质和可卡因的戒断综合征。
施用本发明的化合物的受试者或患者通常为期望Trk-A和/或Trk-B调节的雄性或雌性的哺乳动物，诸如人。因此，本发明的一个方面是用Trk-A和/或Trk-B的抑制剂治疗疾病的方法，其包括向所述哺乳动物以有效地治疗或预防所述病症的量施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的一个具体方面涉及通过向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐而治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或克氏锥虫(Typanosoma cruzi)感染的方法。本发明的另一个方面涉及通过施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐而治疗哺乳动物中的溶骨性疾病的方法。为了本发明的目的，哺乳动物包括犬、猫、小鼠、大鼠、牛、马、绵羊、兔、猴、黑猩猩或其它猿类或灵长类，其期望上述病症的治疗。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗本发明的化合物对其具有效用的疾病或病况，其中将所述药物组合在一起比任一单独药物更安全或更有效。此外，本发明的化合物可与一种或多种治疗、预防、控制、改善或减少本发明的化合物的副作用或毒性的风险的其它药物组合使用。这样的其它药物可通过其常用的途径和量与本发明的化合物同时或依次施用。因此，除了本发明的化合物以外，本发明的药物组合物还包括含有一种或多种其它活性成分的那些。该组合可作为单位剂型组合产品的部分，或者作为药剂盒(kit)或治疗方案施用，其中一种或多种额外药物作为治疗方案的部分以分开剂型施用。
化合物的组合的实例包括与用于治疗疼痛的药剂的组合，所述药剂例如类固醇，诸如地塞米松、可的松和氟替卡松，非甾体抗炎药，诸如阿司匹林、双氯芬酸、双氟尼酸(duflunisal)、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸和托美丁；COX-2抑制剂，诸如塞来昔布、罗非考昔和伐地考昔；CB-2激动剂；VR-1拮抗剂；缓激肽B l受体拮抗剂；钠通道阻滞剂和拮抗剂；一氧化氮合酶(NOS)抑制剂(包括iNOS和nNOS抑制剂)；甘氨酸位点拮抗剂，包括拉科酰胺(lacosamide)；神经元烟碱激动剂；NMDA拮抗剂；钾通道开放剂；AMPA/红藻氨酸盐受体拮抗剂；钙通道阻滞剂，诸如齐考诺肽；GABA-A受体IO调节剂(例如，GABA-A受体激动剂)；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；血栓溶解剂；化疗剂；阿片类镇痛剂，诸如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、右丙氧芬；中性白细胞抑制因子(NIF)；普拉克索，罗匹尼罗；抗胆碱能类；金刚烷胺；单胺氧化酶Bl5("MAO-B")抑制剂；5HT受体激动剂或拮抗剂；mGlu5拮抗剂；α激动剂；神经元烟碱激动剂；NMDA受体激动剂或拮抗剂；NKI拮抗剂；选择性血清素再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂("SSNRI")，诸如度洛西汀；三环抗抑郁药，去甲肾上腺素调节剂；锂；丙戊酸盐；加巴喷丁；普加巴林；利扎曲坦；佐米曲坦；那拉曲坦和舒马普坦。
本发明的另一个方面涉及包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗可用Trk-A和/或Trk-B的抑制剂治疗的病况，诸如本文所述的病症、病况和/或疾病。另一个方面涉及式I的化合物或其药物上可接受的盐在治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或克氏锥虫感染中的用途。
已经显示通过突变、过表达、活化和/或扩增的Trk激酶的失调与许多癌症相关。因此，本发明的一个实施方案涉及治疗被诊断患有具有TrkA失调的癌症的患者的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物。当TrkA失调包含野生型TrkA的过表达(自分泌活化)时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当TrkA失调包含导致TrkA基因融合的一个或多个染色体易位或倒位时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当TrkA失调包含TrkA蛋白中的一个或多个缺失、插入或突变时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当TrkA失调包含从TrkA蛋白缺失一个或多个残基、导致TrkA激酶的组成型活性时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。当TrkA失调包含剪接变化(其中表达的蛋白是缺失一个或多个残基、导致TrkA激酶的组成型活性的TrkA的替代剪接变体)时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
已经显示TrkA失调参与癌症，诸如成神经细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer2003,3,203-216)、卵巢癌(Davidson.B.,等人,Clin.Cancer Res.2003,9,2248-2259)、结肠直肠癌(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)、黑色素瘤(Truzzi,F.,等人,Dermato-Endocrinology 2008,3(1),pp.32-36)、头颈癌(Yilmaz,T.,等人,Cancer Biology andTherapy 2010,10(6),pp.644-653)、胃癌(Du,J.等人,World Journal ofGastroenterology 2003,9(7),pp.1431-1434)、肺癌(Ricci A.,等人,American Journalof Respiratory Cell and Molecular Biology25(4),pp.439-446)、乳腺癌(Jin,W.,等人,Carcinogenesis 2010,31(11),pp.1939-1947)、成胶质细胞瘤(Wadhwa,S.,等人,Journal of Biosciences 2003,29(2),pp.181-188)、成神经管细胞瘤(Gruber-Olipitz,M.,等人,Journal of Proteome Research 2008,7(5),pp.1932-1944)、分泌乳腺癌(Euthus D.M.,等人,Cancer Cell 2002,2(5),pp.347-348)、唾液腺癌(Li,Y.-G.,等人,Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009,16(6),pp.428-430)、乳头状甲状腺癌(Greco,A.,等人,Molecular and Cellular Endocrinology 2010,321(1),pp.44-49)；成人和/或急性骨髓性白血病(Eguchi,M.,等人,Blood 1999,93(4),pp.1355-1363)；非小细胞肺癌(Vaishnavi等人,2013:Nature Medicine 19,1469-1472)；大细胞神经内分泌癌(Marchetti等人,2008:Human Mutation 29(5):609-616)；前列腺癌(Papatsoris等人,2007,Expert Opinion on Inves.Drugs16(3):303-309)；和胰腺癌(Zhang等人,2005,Oncology Reports 14:161-171)。还发现TrkA、B和C的非选择性抑制剂在癌症的临床前模型中阻碍肿瘤生长和停止肿瘤转移中是有效的(Nakagawara,A.(2001)Cancer Letters169:107-114；和Eric Adriaenssens,E.,等人,Cancer Res(2008)68:(2)pgs.346-351)。
因此，在本发明的另一个实施方案中，实现了治疗被诊断患有具有TrkA失调的癌症的患者的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中，实现了治疗被诊断患有癌症的患者的方法，所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、成胶质细胞瘤、急性髓性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、成神经细胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌和胃癌。
在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物可与一种或多种额外治疗剂组合用于治疗癌症。当额外治疗剂选自受体酪氨酸激酶靶向治疗剂，包括卡博替尼、克里唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、帕妥珠单抗、瑞格非尼、舒尼替尼和曲妥珠单抗时，本发明的该方面的一个子实施方案得以实现。当额外治疗剂选自信号转导途径抑制剂，包括索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、依维莫司、雷帕霉素、哌立福辛、替西罗莫司和obataclax时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当额外治疗剂选自细胞毒性化疗剂，包括三氧化二砷、博莱霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西他赛、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺和长春新碱时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当额外治疗剂选自血管生成靶向疗法，包括阿柏西普和贝伐珠单抗时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当额外治疗剂选自免疫靶向剂，包括阿地白介素、伊匹单抗、lambrolizumab、nivolumab和sipuleucel-T时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当额外治疗剂选自针对TrkA途径具有活性的药剂，包括NGF-靶向生物药物诸如NGF抗体和泛Trk抑制剂时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
当额外治疗剂或疗法是放射疗法，包括放射碘疗法、外部束辐射和镭223疗法时，本发明的该方面的另一个子实施方案得以实现。
本发明的另一个实施方案通过治疗患者中的癌症的方法来实现，所述方法包括向所述患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐组合本文公开的额外疗法或治疗剂中的至少一种。所述额外治疗剂可与式I的一种或多种化合物作为相同或分开剂型的部分、经由相同或不同的施用途径且以相同或不同的施用时间表进行施用。
本发明的另一个实施方案通过组合物来实现，所述组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐组合本文公开的额外疗法或治疗剂中的至少一种和任选至少一种药学上可接受的载体。
本文使用的术语“组合物”意欲涵盖包含预定量或比例的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合导致的任何产品。与药物组合物相关的该术语意欲涵盖包含一种或多种活性成分和包含惰性成分的任选载体的产品，以及直接或间接由所述成分中的任何两种或更多种的组合、复合或聚集，所述成分中的一种或多种的分离，或所述成分中的一种或多种的其它类型的反应或相互作用导致的任何产品。
通常，药物组合物通过以下方式制备：使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后，如果必要，将所述产品塑形成期望制剂。在药物组合物中，作为式(I)的化合物的活性化合物以足以对疾病的过程或状况产生期望效果的量包括在内。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制成的任何组合物。
所述载体可采用各种各样形式，这取决于期望用于施用，例如，口服或胃肠外(包括静脉内)施用的制备物的形式。因此，本发明的药物组合物可作为适合于口服施用的离散单元(诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂)提供。此外，所述组合物可作为粉剂、作为颗粒剂、作为溶液剂、作为水性液体中的混悬剂、作为非水性液体、作为水包油乳剂或作为油包水液体乳剂提供。除了上文记载的常见剂型以外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可通过控制释放方式和/或递送装置施用。
意欲用于口服使用的药物组合物可根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可含有一种或多种选自增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学上精致和适口的制备物。片剂可含有与适合于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为，例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可为未包衣的或者可通过已知技术包衣来延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且由此提供经更长时间的持续作用。
含有本发明的组合物的片剂可通过，任选与一种或多种助剂或佐剂，压制或模制而制备。压制的片剂可通过在合适的机器中压制呈自由流动形式的活性成分诸如粉末或颗粒制备，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合。模制的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物而制备。各片剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分，且各扁囊剂或胶囊剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分。
用于口服使用的组合物也可呈现为硬明胶胶囊剂(其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合)或软明胶胶囊剂(其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)。
其它药物组合物包括水性混悬剂，其含有与适合于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此外，油性混悬剂可通过将活性成分混悬于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或矿物油例如液体石蜡中而配制。油性混悬剂还可含有各种赋形剂。本发明的药物组合物还可呈水包油乳剂的形式，其还可含有赋形剂诸如增甜剂和矫味剂。
所述药物组合物可呈无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式，或呈用于临时配制这样的无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须为无菌的并且必须具有有效的流动性以容易进行注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，应当优选保存以免于微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。
本发明的药物组合物可呈适合于局部使用的形式，诸如，例如气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。此外，所述组合物可呈适合于经皮装置中使用的形式。这些制剂可经由常规加工方法来制备。作为实例，乳膏剂或软膏剂通过混合亲水性材料和水，连同约5wt％至约10wt％的所述化合物来制备，以产生具有期望稠度的乳膏剂或软膏剂。
本发明的药物组合物也可呈适合于直肠施用的形式(其中载体为固体)。优选的是，所述混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域中常用的其它材料。
“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对于其接受者无害。
术语“施用(administration of)”或“施用(administering a)”化合物应当理解为意指以可引入个体体内的形式以治疗有用形式和治疗有用量向需要治疗的个体提供本发明的化合物，所述形式包括但不限于：口服剂型，诸如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂等；注射剂型，诸如IV、IM或IP等；经皮剂型，包括乳膏剂、凝胶剂、粉剂或贴剂；经颊剂型；吸入粉剂、喷雾剂、混悬剂等；和直肠栓剂。
术语“有效量”和“治疗有效量”意指将引发研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的主题化合物的量。
本文使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指本发明的化合物的任何施用并且包括(1)抑制经历或展示患病者的病理或症状的动物中的疾病(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或(2)减轻经历或展示患病者的病理或症状的动物中的疾病(即，逆转病理和/或症状)。
含有本发明的化合物的组合物可方便地以单位剂型呈现，并且可通过药学领域中公知的任何方法来制备。术语“单位剂型”用来意指单一剂量，其中所有活性和非活性成分组合于合适的系统中，使得患者或向患者施用药物的人可打开其中含有整个剂量的单一容器或包装，并且不必将来自两个或更多个容器或包装的任何组分混合。单位剂型的典型实例是用于口服施用的片剂或胶囊剂、用于注射的单剂量小瓶或用于直肠施用的栓剂。该单位剂型的列表不意欲以任何方式限制，但仅用于表示单位剂型的典型实例。
含有本发明的化合物的组合物可方便地呈现为试剂盒，由此两种或更多种可为活性或非活性成分、载体、稀释剂等的组分与用于由患者或向患者施用药物的人制备实际剂型的说明书一起提供。这样的试剂盒可与其中含有的所有必需物质和成分一起提供，或者它们可含有用于使用或制备物质或组分的说明书，所述物质或组分必须由患者或向患者施用药物的人独立获得。
当治疗或减轻本发明的化合物适应的病症或疾病时，当以约0.1mg至约100mg/kg动物体重的日剂量施用，优选作为单次日剂量或以每天二至六次的分份剂量，或以缓释形式给予本发明的化合物时，通常获得令人满意的结果。总日剂量为约1.0mg/kg体重至约2000mg/kg体重，优选约0.1mg/kg体重至约20mg/kg体重。在70kg成人的情况下，总日剂量将通常为约7mg至约1,400mg。可调整该剂量方案以提供最佳治疗响应。所述化合物可每天1至4次、优选每天一次或两次的方案施用。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量可不同，这取决于所治疗的主体和施用的特定模式。例如，用于向人口服施用的制剂可方便地含有约0.005mg至约2.5g的活性剂，其与适当且合适量的载体物质复合。单位剂型将通常含有约0.005mg至约1000mg的活性成分，通常为0.005、0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg，其每天施用一次、两次或三次。
然而，应当理解，对于任何具体患者的具体剂量水平和剂量频率可不同，并且将取决于各种因素，包括采用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用长度，年龄，体重，总体健康，性别，膳食，施用的模式和时间，排泄速率，药物组合，具体状况的严重度，和经受疗法的主体。
用于制备本发明的化合物的几种方法举例说明于以下方案和实施例中。起始材料和必需中间体在一些情况下是商业可得的，或者可根据文献操作或如本文中举例说明来制备。
除了文献中已知或实验操作中例举的其它标准操作以外，本发明的化合物可通过利用如以下方案中所示的反应来制备。如方案中所示的取代基编号不必与权利要求中使用的取代基编号相关，并且经常为了清楚起见，显示单个取代基附接于其中在上文定义下允许多个取代基的化合物。除了如文献中可知或实验操作中例举的其它标准操作(诸如酯水解、保护基团的裂解等)以外，用于生成本发明的化合物的反应通过利用如本文的方案和实施例中所示的反应来制备。
在任何上述合成顺序中，可能必需或期望保护任何相关分子上的敏感或反应基团。这可借助常规保护基团实现，诸如Protective Groups in Organic Chemistry,编辑J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973和T.W.Greene&P/G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,1999中描述的那些。所述保护基团可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除。
在一些情况下，最终产物可进一步修饰，例如，通过取代基的操作。这些操作可包括，但不限于，还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，其为本领域技术人员通常已知的。在一些情况下，用于实施上述反应方案的顺序可改变，以促进反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例，使得本发明可能得到更充分理解。这些实施例仅仅是说明性的，并且不应当被解释为以任何方式限制本发明。
本文始终使用以下缩写：
Me:甲基
Et:乙基
Bu:丁基
t-Bu:叔丁基
Ar:芳基
Ph:苯基
Bn:苄基
Ac:乙酰基
DMF·DMA:N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMSO:二甲基亚砜
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
THF:四氢呋喃
TEA:三乙胺
aq:水性
HPLC:高效液相色谱
MS:质谱
CDI:1,1'-羰基二咪唑
DCE:1,2-二氯乙烷
HCl:盐酸
℃:摄氏度
BINAP:2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘
ATP:三磷酸腺苷
i-Pr:异丙基
Py:吡啶基
OAc:乙酸酯基
TFA:三氟乙酸
Boc:叔丁氧基羰基
BOP:(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐
DIEA:N,N-二异丙基乙胺
HOBT:1-羟基苯并三唑
EDC:N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
PyCLU:氯二吡咯烷子基碳鎓
n-BuLi:正丁基锂
n-HexLi正己基锂
HATU:O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
EDTA:乙二胺四乙酸
HMDS:六甲基二硅氮烷
min:分钟
h:小时
HPLC:高效液相色谱
LCMS:液相色谱-质谱
SFC:超临界流体色谱
TLC:薄层色谱
NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮
MTBE:甲基叔丁基醚
DMA:N,N-二甲基乙酰胺
NBS:N-溴代琥珀酰亚胺
CAN:硝酸铈(IV)铵
dppf:1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
dba:二亚苄基丙酮
DMAP:4-(二甲基氨基)吡啶
PMBCl:4-甲氧基苄基氯
DIBAL:二异丁基氢化铝
DAST:(二乙基氨基)三氟化硫
DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
AIBN:2-2'-偶氮双异丁腈
mCPBA:3-氯过氧苯甲酸
DABCO:二氮杂双环[2.2.2]辛烷
LDA:二异丙基氨基锂
HOAt:1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LAH:氢化锂铝
AOP:7-(氮杂苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐
PyAOP:7-(氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻鎓六氟磷酸盐
DCM:二氯甲烷
PE:石油醚
TMS:三甲基甲硅烷基
Conc:浓的
更多实验待添加
反应方案
本发明的化合物可根据以下方案和具体实施例或其修改方案使用容易可得的起始材料、试剂和常规合成操作来容易地制备。在这些反应中，也可利用本身是本领域普通技术人员已知、但未更详细提及的变体。用于制备本发明中请求保护的化合物的一般操作可由本领域技术人员从观看以下方案而容易地理解和了解。
方案1举例说明用于制备本发明的化合物的一般策略，其中羧酸中间体(1.1)可被活化(例如，经由用POCl3、(COCl)2或SOCl2处理，以生成酰氯)，随后偶联至胺(1.2)，以得到期望产物酰胺1.3。可将各种羧酸中间体，诸如本文描述的那些(参见下文)，偶联至各种胺，以得到本发明的化合物。存在用于实现此类偶联化学的许多已知策略，包括使用偶联试剂诸如EDC与HOBT、PyBOP、HATU、AOP、PyAOP、CDI等。
方案1
在一些情况下，有机合成领域的技术人员熟悉的各种保护基团策略可用于允许制备本发明的具体化合物。该一般方法可成功地用于利用各种酸和胺中间体制备一系列酰胺部分。
方案2举例说明偶联以形成酰胺之后可修饰目标的许多可能方法之一。用其中可将格氏试剂(即，2.2)添加至酯2.1的方法处理酯2.1以生成叔醇2.3。
方案2
方案3描述了这样的方法，其中溴化物3.1经历在合适的催化剂和碱体系存在的情况下与乙烯基烯醇醚(即3.2)的钯介导的交叉偶联，随后通过用酸性甲醇处理而水解中间体芳基烯醇，以得到芳基酮3.3。在三氯化铈存在的情况下将酮(3.3)暴露于格氏试剂(3.4)，得到叔醇3.5。
方案3
方案4描述了这样的方法，其中芳基溴化物4.1经历在还原条件(三乙基硅烷和碱)下钯介导的羰基化，以得到醛4.2。可在三氯化铈存在的情况下将格氏试剂(即4.3)添加至醛4.2，以生成仲醇4.4。
方案4
方案5描述了这样的方法，其中可在H2存在的情况下用雷尼镍(RaneyNickel)还原腈(例如，5.1)以生成伯胺5.2。在偶联剂诸如HATU和EDC存在的情况下用酸(即5.3)处理胺5.2，得到酰胺5.4。
方案5
方案6描述了这样的方法，其中在还原剂诸如氰基硼氢化钠和乙酸胺存在的情况下用胺(即，6.2)处理醛6.1，得到胺6.3。
方案6
方案7描述了这样的方法，其中在DMSO中的碱诸如氢氧化锂存在的情况下用过氧化氢处理腈7.1，生成酰胺7.2。
方案7
方案8描述了这样的方法，其中在DCM中的偶联试剂诸如HATU和EDC以及碱存在的情况下用胺(8.2)处理酸8.1，以得到酰胺8.3。
替代修饰是本领域技术人员已知的，并且可包括，但不限于，醚、脲和磺酰胺以及杂环形成。
方案1中使用的中间体胺和酸可从商业来源获得，或者使用已知方法合成。以下是仅用于举例说明的实例。
方案9
在方案9中，描述了类型9.3的中间体胺。在DMSO中的DIEA存在的情况下用苯肼9.2处理氟-腈9.1得到吲唑9.3。
方案10
反应方案10举例说明制备类型10.4的中间体酸，其用于制备本发明的化合物。氨基吡啶10.1通过在MeOH中的醛10.2、甲苯磺酸和2-异氰基-2,4,4-三甲基戊烷存在的情况下加热而转化为咪唑并吡啶10.3。10.3暴露于DCM中的TFA进行2,4,4-三甲基戊基的去除以给出胺10.4的概况。
方案11
反应方案11举例说明类型11.3的中间体胺的制备。2-苯基-1H-吲哚11.1的硝化得到硝基吲哚11.2，其用Pd/H2处理，以完成中间胺11.3的合成。
方案12
反应方案12举例说明类型12.4的实施例的制备。用NBS处理吲哚12.1以得到溴化物12.2，其然后通过暴露于氰化锌、Pd2(dba)3和DPPF而转化为腈12.3。然后将12.3中的氰基转化为12.4中的各种官能团，其中R可为羧酸、甲酯、伯酰胺、甲基酮、仲醇和叔醇。
方案13
反应方案13举例说明制备类型13.6的中间体胺，其用于制备本发明的化合物。试剂13.1和13.2之间的[2+3]环化提供吡唑并吡啶13.3。皂化13.3中的酯之后，Curtius型重排得到中间体13.5，其用LiOH处理以得到胺13.6。
方案14
反应方案14举例说明类型14.5的中间体酸的制备。在合适催化剂和碱体系存在的情况下用bis-pin将溴化物14.1转化为硼酸酯，以得到14.2。酯14.2与芳基或杂芳基溴化物(14.3)的钯催化的交叉偶联提供酯14.4。酯的皂化然后得到酸14.5。
方案15
反应方案15举例说明制备类型15.9的中间体酸，其用于制备本发明的化合物。用NCS处理胺15.1以得到氯化物15.2，其然后通过暴露于亚硝酸叔丁酯和溴化亚铜而转化为溴化物15.3。在Suzuki条件下溴化物15.3与芳基或杂硼酸酯15.4(或其它合适的中间体)的交叉偶联提供酯15.5。酯的皂化然后得到酸15.6。
本发明的化合物的具体实施方案及其制备方法描述于本文的中间体和实施例。
中间体A1的反应方案
7-溴-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺
步骤A：7-溴-2-苯基-N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
向4-溴吡啶-2-胺(1.5g,8.7mmol)和苯甲醛(0.88mL,8.7mmol)于MeOH(32mL)中的溶液中添加苯甲醛(0.33g,1.7mmol)和2-异氰基-2,4,4-三甲基戊烷(1.5mL,8.7mmol)。将所得混合物在50℃加热12小时，然后冷却并浓缩。将残余物通过柱色谱(0至100％EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物。MS:m/z＝402.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.77-7.79(m,2H),7.72(s,1H),7.41-7.43(m,2H),7.33-7.35(m,1H),6.86-6.88(m,1H),1.01(s,9H),0.92(s,6H),0.90(s,2H)。
步骤B：7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
向7-溴-2-苯基-N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(2.8g,7.1mmol)于DCM(22mL)中的溶液中添加TFA(22mL,280mmol)，并将所得混合物在环境温度搅拌10分钟。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液小心地碱化，然后浓缩。将残余物在水以及氯仿和乙醇的4:1混合物之间分配(3x)。将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝290.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.92(m,2H),7.72(s,1H),7.44-7.48(m,3H),7.33-7.34(m,1H),6.91-6.92(d,J＝7.2Hz,1H)。
中间体A2
3-氨基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
步骤A：2-苯基-3-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲 酯
向2-氨基异烟酸甲酯(2.0g,13mmol)和苯甲醛(1.3mL,13mmol)于MeOH(49mL)中的溶液中添加苯甲醛(0.50g,2.6mmol)和2-异氰基-2,4,4-三甲基戊烷(2.3mL,13mmol)。将所得混合物在50℃加热12小时，然后冷却并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(0至20％EtOAc/DCM)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝380.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(m,2H),7.80-7.85(m,2H),7.40-7.45(m,2H),7.35-7.40(m,2H),3.95(s,3H),1.07(s,9H),0.9(s,6H),0.8(s,2H)。
步骤B：3-氨基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
向2-苯基-3-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(2.5g,6.6mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(20mL,260mmol)，并将所得混合物在环境温度搅拌10分钟。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液小心地碱化，并浓缩。将残余物在水以及氯仿和乙醇的4:1混合物之间分配(3x)。将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩，以得到黄色粉末。MS:m/z＝268.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.90-8.0(m,3H),7.30-7.55(m,4H),3.95(s,3H)。
中间体A3
2-(2-甲基噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
将吡啶-2-胺(0.15g,1.6mmol)、2-甲基噁唑-4-甲醛(88mg,0.80mmol)和对甲苯磺酸一水合物(30mg,0.16mmol)于MeOH(2.0mL)中的溶液用TMS-CN(100μL,0.80mmol)处理。将所得混合物在60℃加热18小时，然后冷却并过滤，用MeOH(3x 0.5mL)洗涤。将滤液通过反相HPLC(5至50％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)纯化以得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。MS:m/z＝215.0(M+1)。
中间体B1的反应方案
中间体B1
2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步骤A：5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸
在50℃将N-溴代琥珀酰亚胺(23.1g,130mmol)分批添加至2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(15.0g,72.1mmol)、硫酸(9.0mL,170mmol,18M)和TFA(50.0mL,650mmol)的混合物，并将所得混合物在50℃搅拌18小时。再添加N-溴代琥珀酰亚胺(3.0g,16mmol)，并将混合物在50℃搅拌4小时。将反应混合物冷却并添加水(150mL)。将所得沉淀物收集并干燥以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.35(d,J＝6.3Hz,1H),7.55(d,J＝10.3Hz,1H)。
步骤B：2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
向5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(5.0g,17mmol)、1-(甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.35g,20.9mmol)和K3PO4(11.1g,52.3mmol)于甲苯(55mL)和H2O(7mL)中的脱氧混合物中添加1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(1.14g,1.74mmol)。将所得混合物在90℃加热2小时，然后在50℃搅拌18小时。将混合物冷却并过滤。将滤液浓缩，并将残余物在水(200mL)和EtOAc(300mL)之间分配。将水层用HCl水溶液(1N)酸化至pH5，并将所得沉淀物收集并干燥以得到标题化合物。MS:m/z＝289(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),8.11(d,1H),7.82(m,2H),6.45(s,1H),3.92(s,3H)。
以与上述程序类似的方式制备以下中间体。
中间体B3
3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸
步骤A：3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在0℃将t-BuONO(79.0g,765mmol)添加至3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(67.0g,306mmol)和CuBr(88.0g,612mmol)于MeCN(1000mL)中的溶液，并将混合物温热至25℃并搅拌12小时。然后将混合物倒入EtOAc(600mL)并过滤。将滤液用HCl水溶液(1M,200mL×3)洗涤，然后用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EA＝200:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝283,285(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤B：3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸
将3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.0g,17.7mmol)于NaOH水溶液(1M,100mL)中的混合物在25℃搅拌12小时。将混合物用HCl水溶液(1M)酸化至pH6，并将所得水性混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩以得到标题化合物。MS:m/z＝270(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H)。
中间体B4的反应方案
中间体B4
3-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氯
步骤A：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲 酸甲酯
向3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20.0g,70.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(26.9g,106mmol)和乙酸钾(20.8g,212mmol)于二噁烷(300mL)中的脱氧混合物中添加PdCl2(dppf)(2.59g,3.50mmol)，并将所得混合物在80℃加热5小时。将混合物冷却并过滤。将滤液浓缩，并将残余物在水(100mL)和EtOAc(200mL)之间分配。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EtOAc＝15:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝331(M+1)。
步骤B：3-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(12.0g,36.4mmol)、2-溴嘧啶(8.67g,54.5mmol)和碳酸钠(11.6g,109mmol)于DMF(450mL)和水(60mL)中的脱氧混合物中添加PdCl2(dppf)(1.3g,1.8mmol)，并将所得混合物在80℃加热5小时。将混合物冷却并过滤。将滤液浓缩，并将残余物在水(100mL)和EtOAc(200mL)之间分配。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝283(M+1)。
步骤C：3-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
将3-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(7.0g,25mmol)和NaOH(3.0g,74mmol)于MeOH和H2O的3:1混合物(120mL)中的混合物在30℃加热16小时。将反应混合物冷却，然后在水(30mL)和MTBE(2x 60mL)之间分配。将水层用HCl水溶液(2N)酸化至pH4。将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，以得到标题化合物。MS:m/z＝269(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(m,2H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝4.9Hz,1H)。
以与上述程序类似的方式制备以下中间体。
中间体B8的反应方案
中间体B8
2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步骤A：5-氨基-2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将N-氯代琥珀酰亚胺(8.2g,61mmol)添加至3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(13.2g,60.0mmol)于乙腈(200mL)中的溶液，并将所得混合物在80℃加热20小时。冷却之后，将混合物在水(500mL)和EtOAc(2x 300mL)之间分配。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EtOAc＝6:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝254(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.17(s,1H),3.92(s,3H)。
步骤B：5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将亚硝酸叔丁酯(4.60g,44.5mmol)和5-氨基-2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.50g,17.8mmol)分批添加至溴化亚铜(I)(5.10g,35.6mmol)于DCM(100mL)中的悬浮液。将所得混合物在60℃加热2小时。冷却之后，将混合物用水(50mL)和HCl水溶液(2M,50mL)稀释，然后用EtOAc(80mL x 2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，然后用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的快速柱色谱(50:1至30:1的PE:EtOAc)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝319(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.77(s,1H),3.97(s,3H)。
步骤C：2-氯-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸 甲酯
向5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.6g,14mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.86g,17.5mmol)和Na2CO3(4.0g,44mmol)于DMF(150mL)和H2O(24mL)中的脱氧混合物中添加Pd(PPh3)4(686mg,0.58mmol)。将所得混合物在80℃加热5小时，然后冷却并过滤。将滤液浓缩，并将残余物在水(200mL)和EtOAc(300mL)之间分配。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝389(M+1)。
步骤D：2-氯-5-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将2-氯-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.5g,6.4mmol)于HCl的MeOH溶液(4M,50mL)中的溶液在15℃搅拌1小时，然后浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝305(M+1)。
步骤E：2-氯-5-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
将NaOH(1.2g,0.030mol)于H2O(15mL)中的溶液添加至2-氯-5-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.3g,7.6mmol)于MeOH(45mL)中的溶液，并将所得混合物在15℃加热16小时。在减压下去除大部分MeOH，并将剩余水性混合物在MTBE(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用HCl水溶液(3N)酸化至pH5。将沉淀物过滤，用水(50mL x 2)洗涤并干燥，以得到标题化合物。MS:m/z＝291(M+1)。
步骤F：2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-氯-5-(1- 甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将2-氯-5-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(500mg,1.72mmol)、Cs2CO3(1.7g,5.2mmol)和碘甲烷(0.54mL,8.6mmol)于DMF(15mL)中的混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却并过滤，并浓缩滤液。将残余物在水(50mL)和EtOAc(30mL x 3)之间分配。将合并的有机层用H2O(50mL x 3)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝319(M+1)。
步骤G：2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
将NaOH(414mg,10.4mmol)于H2O(5mL)中的溶液添加至2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(550mg,3.5mmol)于MeOH(15mL)中的混合物。将所得混合物在15℃搅拌16小时。在减压下去除大部分MeOH，并将所得水溶液在MTBE(30mL)和水(30mL)之间分配。将水层用HCl水溶液(3N)酸化至pH4。然后将所得悬浮液用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物从MeOH(1g/5mL)重结晶以得到标题化合物。MS:m/z＝305(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.86(s,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.59(s,1H),4.15(s,3H)。
以类似的方式使用钯催化的交叉偶联反应中的相应三丁基锡烷试剂制备以下中间体。
中间体B11
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步骤A：4-溴-3-硝基苯甲酸
将4-溴苯甲酸(100g,0.5mol)分批添加至HNO3水溶液(16M,200mL)，将温度保持在0至25℃，随后在环境温度下逐滴添加H2SO4水溶液(18M,240mL)。将所得混合物在环境温度搅拌4小时，然后用1.5L水小心地稀释。将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，以得到标题化合物。MS:m/z＝246.0,248.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),8.04(s,2H)。
步骤B：4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯
在环境温度向4-溴-3-硝基苯甲酸(115g,47.0mmol)于MeOH(600mL)中的溶液中添加H2SO4水溶液(18M,200mL)。将混合物在回流加热2小时，然后冷却并过滤。将过滤的固体用水洗涤并干燥，以得到标题化合物。MS:m/z＝260,262(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,3H),8.09(s,2H),3.91(s,3H)。
步骤C：3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在N2气氛下向4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(175g,0.670mol)于无水DMF(1.0L)中的溶液中添加CuI(140g,0.73mol)。在环境温度搅拌10分钟之后，添加FSO2CF2CO2CH3(185mL,0.730mol)，并将排气的混合物在110℃加热3小时，直到气体逸出停止。然后将混合物冷却并通过过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并将残余物在水(400mL)和MTBE之间分配。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物从DCM/MeOH(5/1)重结晶以得到标题化合物。将母液浓缩，并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝20/1)纯化残余物，以得到额外标题化合物。MS:m/z＝250.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(br s,1H),8.39(d,J＝7.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.88-3.99(m,3H)。
步骤D：3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(102g,0.410mol)和10％Pd/C(10g,10wt％)于MeOH(1.0L)中的溶液在H2(35psi)下在30℃搅拌12小时。将悬浮液通过过滤，用MeOH(30mL x 3)洗涤。将滤液浓缩以得到标题化合物。MS:m/z＝220.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40-7.50(m,2H),7.09-7.15(m,1H),5.92(s,2H),3.82(s,3H)。
步骤E：3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在0℃将3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(40g,180mmol)分批添加至CuBr(53.0g,365mmol)和t-BuONO(47g,460mmol)于乙腈(600mL)中的悬浮液。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后温热至25℃并搅拌16小时。将混合物在EtOAc和HCl水溶液(1M,200mL x4)之间分配。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE/EtOAc＝200/1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝283,285(M+1)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤F：3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.0g,17mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.9g,21mmol)、Pd(PPh3)4(0.80g,0.69mmol)和Na2CO3水溶液(2M,26mL,53mmol)于DMF(150mL)中的脱氧混合物在70℃在N2下加热2小时。将混合物浓缩，并将残余物在EtOAc(200mL)和水(100mL)之间分配。将有机层用盐水(100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝355.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤G：3-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.0g,14mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加HCl于MeOH中的溶液(40mL,4M)。将混合物在10℃搅拌0.5小时，然后浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝271.0(M+1)。
步骤H：3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和3-(1-甲基-1H-吡 唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(7.0g,26mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加Cs2CO3(17g,52mmol)和CH3I(4.8mL,78mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时，然后冷却并浓缩。将残余物在水(150mL)和EtOAc(100mL x 3)之间分配。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。MS:m/z＝285.0(M+1)。
步骤I：3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
向3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6.5g,23mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(35mL,2M)。将混合物在50℃加热50分钟，然后冷却。在减压下去除大部分MeOH，并将所得水溶液在EtOAc(100mL)和水(150mL)之间分配。将水层用HCl水溶液(1N)酸化至pH5，然后用EtOAc(150mL x 2)进一步萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过从MeOH(1g/5mL)重结晶而纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝271.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.43-13.68(m,1H)8.18-8.24(m,1H),8.05-8.12(m,1H),7.92-7.99(m,1H),7.77-7.84(m,1H),6.43-6.52(m,1H),3.93(s,3H)。
以与上述程序类似的方式制备以下中间体。
中间体B13
3-(5-甲基-124-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步骤A：3-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(15g,0.073mol)和HCl水溶液(12M,24mL)于H2O(100mL)中的混合物中逐滴添加NaNO2(5.5g,0.080mol)于H2O(30mL)中的溶液。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后逐滴添加至CuCN(7.1g,0.080mol)和KCN(8.4g,0.13mol)于H2O(200mL)中的浆料，同时将内部温度保持在5-10℃。添加完成之后，将反应混合物在80℃加热1小时。将混合物冷却并将溶液用EtOAc(200mL x 4)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(2％EtOAc，在PE中)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝230.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.53(m,1H),8.33-8.42(m,1H),7.87-7.95(m,1H),4.01(s,3H)。
步骤B：3-(N'-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.6g,7.0mmol)和盐酸羟胺(0.98g,14mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中添加NaHCO3(2.3g,28mmol)。将所得混合物在85℃加热5小时，然后冷却并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(40％EtOAc，在PE中)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝263.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.18-8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),4.89(s,2H),3.96(s,3H)。
步骤C：3-(N-乙酰基-N'-羟基甲脒基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在25℃向3-(N'-羟基甲脒基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(282mg,1.07mmol)和TEA(0.30mL,2.14mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液中添加AcCl(0.083mL,1.18mmol)。将所得混合物在30℃加热20分钟，然后冷却并浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝305.0(M+1)。
步骤D：3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将3-(N-乙酰基-N'-羟基甲脒基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.28g,0.93mmol)于甲苯(10mL)中的溶液在110℃加热2小时，然后冷却并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(30％EtOAc，在PE中)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝287.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-8.49(m,1H),8.22-8.32(m,1H),7.87-7.99(m,1H),3.96(s,3H),2.70(s,3H)。
步骤E：3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
向3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.13g,0.45mmol)于MeOH(2.0mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(2.0mL,1M)。将所得混合物在50℃加热1小时，然后冷却并用HCl水溶液(1M)酸化至pH5。将水性混合物用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到标题化合物。MS:m/z＝273.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),2.69(s,3H)。
中间体B14
3-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步骤A：3-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.50g,1.8mmol)、吡唑(0.18g,2.6mmol)、Cs2CO3(1.4g,4.4mmol)、CuI(670mg,3.52mmol)和1,10-菲咯啉(0.13g,0.70mmol)于无水甲苯(15mL)中的混合物在140℃在微波辐射下加热1小时。冷却之后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝5/1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝271.0(M+1)。
步骤B：3-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
向3-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.20g,0.74mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(3.0mL,2M)。将混合物在50℃加热10分钟。在减压下去除大部分MeOH，并将所得水溶液在EtOAc(30mL)和水(20mL)之间分配。将水层用HCl水溶液(1M)酸化至pH5，然后用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝257.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(m,1H),8.13(m,1H),8.07(m,1H),7.97(m,1H),7.78(m,1H),6.55(m,1H)。
中间体B15
3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步骤A：3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸
将3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g,4.3mmol)和10％Pd/C(0.20g,5％wt)于MeOH(20mL)中的混合物在H2气氛(15psi)下在环境温度搅拌12小时。过滤催化剂并浓缩滤液以得到标题化合物。MS:m/z＝206.0(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),7.38-7.45(m,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),5.84(s,2H)。
步骤B：3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(3.4g,16mmol)和H2SO4水溶液(18M,2.0mL)于MeOH(20mL)中的混合物在回流加热，直到耗尽起始物质。将混合物冷却，然后通过添加NaOH水溶液(1N)而中和至pH7。将水性混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，并将合并的有机合并层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝220.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.52(m,1H),7.42(s,2H),4.30(br s,2H),3.92(s,3H)。
步骤C：3-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在5℃向3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.2g,15mmol)和HCl水溶液(12M,3.5mL)于水(20mL)中的混合物中逐滴添加NaNO2(1.2g,17mmol)于水(7.0mL)中的溶液。将所得混合物在5℃搅拌30分钟，然后逐滴添加至CuCN(1.3g,15mmol)和KCN(1.6g,25mmol)于水(4mL)中的浆料，同时将内部温度保持在5-10℃。将混合物在10℃搅拌30分钟，然后在80℃加热1小时。冷却之后，将混合物用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝230(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.53(m,1H),8.33-8.40(m,1H),7.91(d,1H,J＝8.5Hz),4.01(s,3H)。
步骤D：3-硫代氨甲酰基(carbamothioyl)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在环境温度将H2S气体通过3-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.10g,0.61mmol)和TEA(0.20mL,1.4mmol)于吡啶(10mL)中的溶液鼓泡30分钟。将混合物浓缩，并将残余物在水和EtOAc(10mL×3)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝264.0(M+1)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.31(m,1H),8.09-8.17(m,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.45-4.68(m,2H),3.96(s,3H)。
步骤E：3-(4-羟基-4-甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将3-硫代氨甲酰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(100mg,0.38mmol)、TEA(0.20mL,1.4mmol)和1-氯丙-2-酮(0.033mL,0.42mmol)于DMF(3.0mL)中的混合物在120℃加热4小时，然后浓缩。将残余物在水和EtOAc(10mL×3)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝320.0(M+1)。
步骤F：3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
将3-(4-羟基-4-甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-苯甲酸甲酯于NaOH水溶液(1M,10mL)中的溶液在环境温度搅拌8小时。将混合物用HCl水溶液(1M)酸化至pH5，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝288.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.34(m,1H),8.06-8.17(m,1H),7.68-7.83(m,1H),6.97-7.10(m,1H),2.50(s,3H)。
中间体B16
4-氯-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酸
步骤A：4-氯-3-氰基苯甲酸甲酯
在0℃向3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(10g,54mmol)和HCl水溶液(12M,15mL)于水(80mL)中的混合物中逐滴添加NaNO2(4.5g,60mmol)于水(18mL)中的溶液。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后逐滴添加至CuCN(4.9g,54mmol)和KCN(6.0g,92mmol)于水(40mL)中的浆料，同时将内温度保持在5-10℃。将反应混合物在10℃搅拌30分钟，然后在80℃加热1小时。冷却之后，将混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝196.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.17-8.20(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,3H)。
步骤B：3-硫代氨甲酰基-4-氯苯甲酸甲酯
在环境温度将H2S气体通过4-氯-3-氰基苯甲酸甲酯(3.0g,15mmol)和TEA(2.13mL,15.3mmol)于吡啶(15mL)中的溶液鼓泡1小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝230.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.95-7.97(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),3.92(s,3H)。
步骤C：4-氯-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
将3-硫代氨基甲酰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0g,4.3mmol)、TEA(0.20mL,1.4mmol)和1-氯丙-2-酮(0.80g,8.6mmol)于DMF(10mL)中的混合物在120℃加热4小时，然后浓缩。将残余物在水和EtOAc(10mL×3)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝268.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.97-8.00(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),3.92(s,3H),2.56(s,3H)。
步骤D：4-氯-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酸
将4-氯-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.40g,2.0mmol)于NaOH水溶液(1M,10mL)中的混合物在环境温度搅拌8小时。将混合物用HCl水溶液(2M)酸化至pH5，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝254.0(M+1)。
中间体B17
3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
将3-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(50mg,0.18mmol)、氯二氟乙酸钠(34mg,0.22mmol)和18-冠醚-6(9.8mg,0.037mmol)于乙腈(1mL)中的溶液在回流加热40小时。18和22小时之后再添加氯二氟乙酸钠(34mg,0.22mmol)。将反应混合物冷却至环境温度，并添加NaOH水溶液(10M,0.056mL,0.55mmol)。将所得混合物在50℃加热2小时。将混合物冷却，然后过滤，用乙腈(1mL)和DMF(1mL)洗涤。将滤液通过反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)纯化以提供标题化合物。MS:m/z＝307.0(M+1)。
中间体B18
3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
将3-甲基-1H-吡唑(0.120mL,1.49mmol)、3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.20g,0.74mmol)、碘化亚酮(I)(28mg,0.15mmol)、碳酸铯(0.48g,1.5mmol)和反-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.023mL,0.15mmol)于二噁烷(1.0mL)中的脱氧溶液在回流加热18小时。将混合物冷却并过滤，用DMF(1.5mL)洗涤。将滤液通过反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)纯化以提供标题化合物。MS:m/z＝271.0(M+1)。
中间体B19
3-(4-甲基噁唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
将3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(100mg,0.372mmol)、4-甲基噁唑(0.061mL,0.74mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(15.4mg,0.019mmol)和叔丁醇钠(107mg,1.12mmol)于DMA(1.5mL)中的脱氧混合物在微波辐射下在110℃加热18小时。将混合物冷却并过滤，并将滤液通过反相HPLC(C18柱,H2O:CH3CN:CF3CO2H＝95:5:0.1至5:95:0.1)纯化，以得到标题化合物。MS:m/z＝272.0(M+1)。
中间体B20
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
步骤A：3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
在25℃将4-(三氟甲氧基)苯甲酸(37.4g,0.181mol)分批添加至HNO3水溶液(15M,75mL)。添加H2SO4水溶液(18M,90mL)，并将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物用水(300mL)小心地稀释，并将沉淀物过滤，用水洗涤，并干燥，以得到标题化合物。MS:m/z＝252(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤B：3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
在0℃将H2SO4水溶液(18M,60mL)逐滴添加至3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(33.5g,0.135mol)于MeOH(400mL)中的溶液。将所得混合物在80℃加热2小时，然后冷却并浓缩。将残余物用EtOAc稀释，并用水(100mL x 3)、NaHCO3水溶液(100mL x 3)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题化合物。MS:m/z:266(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,3H)。
步骤C：3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
将3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(14g,0.053mol)和10％Pd/C(1.0g,10wt％)于MeOH(200mL)中的混合物在H2(50psi)下在15℃搅拌24小时。过滤悬浮液并浓缩滤液。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝236(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.11-7.17(m,1H),5.71(s,2H),3.82(s,3H)。
步骤D：3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
将CuBr(5.0g,34mmol)和t-BuONO(5.0g,43mmol)于MeCN(60mL)中的混合物在0℃搅拌15分钟，然后添加3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(4.0g,17mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后在15℃搅拌16小时。将混合物过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液先后用HCl水溶液(1N)、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EtOAc＝20:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝298/300(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),3.84(s,3H)。
步骤E：3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟-甲氧基)苯甲酸甲 酯
将3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(500mg,1.67mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(510mg,1.84mmol)、Pd(PPh3)4(50mg,0.05mmol)和Na2CO3(530mg,5.0mmol)于DMF(5mL)中的脱氧混合物在100℃在N2气氛下加热16小时。将反应混合物冷却，然后在水(15mL)和EtOAc(15mL x 3)之间分配。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝3:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝371(M+1)。
步骤F：3-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
将HCl于EtOAc中的溶液(4M,10mL,40mmol)添加至3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(300mg,1.1mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将所得混合物在15℃搅拌1小时，然后浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝287(M+1)。
步骤G：3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
将3-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(220mg,0.81mmol)、CH3I(0.292mL,4.00mmol)和Cs2CO3(780mg,2.4mmol)于DMF(5mL)中的混合物在70℃加热1小时。将混合物冷却，然后在水(10mL)和EtOAc(10mLx 2)之间分配。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝2:1)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝301(M+1)。
步骤H：3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
将3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(120mg,0.4mmol)和NaOH水溶液(2M,10mmol,5mL)的混合物在50℃加热30分钟。将反应混合物冷却，用HCl水溶液(1M)酸化至pH5，然后用EtOAc(10mL x2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题化合物。MS:m/z＝287(M+1)。
实施例4的反应方案
实施例4
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基) 苯甲酰胺
将(COCl)2(1.1mL,2.2mmol)添加至3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.50g,1.9mmol)和DMF(0.014mL,0.19mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并将所得混合物在环境温度搅拌0.5小时。将混合物浓缩并在真空下干燥。将残余物溶解于DMA(4mL)中，并添加2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0.45g,2.1mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时，然后浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(己烷:EtOAc＝100:0至0:100)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝462.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.91-7.84(m,5H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.28-7.25(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.55(s,1H),3.91(s,3H)。
实施例9的反应方案
实施例9
N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰 胺
将POCl3(0.20mL,2.2mmol)添加至2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0.23g,1.1mmol)和3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.28g,1.1mmol)于吡啶(0.3mL)中的悬浮液，并将所得混合物在环境温度搅拌1.5小时。添加水(0.3mL)，并继续再搅拌2小时。将产物混合物通过反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)纯化以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。MS:m/z＝448.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.42-8.32(m,2H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.78-7.70(m,1H),7.58-7.32(m,4H),7.15-7.08(m,1H),6.53(s,1H)。
实施例11
3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三 氟甲基)苯甲酰胺
将POCl3(0.019mL,0.201mmol)添加至2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(14mg,0.069mmol)和3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(21mg,0.069mmol)于吡啶(0.3mL)中的悬浮液，并将所得混合物在环境温度搅拌72小时。将产物混合物用DMF(1mL)稀释并通过反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)纯化以得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。MS:m/z＝498.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.39(s,1H),8.49-8.42(m,2H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.7Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.18-7.06(m,5H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H)。
实施例12
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)-4-(三氟甲基) 苯甲酰胺
将3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(25mg,0.093mmol)、PYAOP(58mg,0.11mmol)、DIEA(0.049mL,0.28mmol)和6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-胺(20mg,0.093mmol)于DMF(1mL)中的溶液在60℃加热18小时。将产物混合物冷却，然后通过反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)纯化。将合并的期望级分在NaOH水溶液(1N,10mL)和DCM(3x 10mL)之间分配。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以提供标题化合物。MS:m/z＝468.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.22(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.82-7.79(m,3H),7.41-7.37(m,4H),7.30(t,J＝7.3Hz,1H),6.85(d,J＝4.5Hz,1H),6.52(s,1H),3.86(s,3H)。
实施例14
3-(4-甲基噁唑-2-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲 酰胺
将POCl3(1.5μL,0.016mmol)添加至2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(1.7mg,0.008mmol)和3-(4-甲基噁唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.2mg,0.008mmol)于吡啶(0.1mL)中的悬浮液，并将所得混合物在环境温度搅拌18小时。将产物混合物用DMF(1mL)稀释并通过反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)纯化以得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。MS:m/z＝463.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.19(s,1H),8.82(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝6.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.65-7.60(m,3H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.08(m,4H),2.30(d,J＝1.0Hz,3H)。
实施例16
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-(2-甲基噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2-(2-甲基噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(40mg,0.12mmol)、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(33mg,0.12mmol)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(65mg,0.15mmol)、DMAP(1.5mg,0.012mmol)和DIEA(0.064mL,0.37mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液在60℃加热21小时。将产物混合物冷却，然后通过反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)纯化以得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。MS:m/z＝467(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),8.45(s,1H),8.38(s,1H),8.21(t,J＝7.2Hz,2H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(t,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(t,J＝6.9Hz,1H),6.55(d,J＝1.2Hz,1H),3.99(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例27的反应方案
实施例27
N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑- 3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-苯基咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
将3-氨基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(400mg,1.50mmol)和3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(404mg,1.50mmol)溶解于DMF(3.3mL)中。添加AOP(1.33g,2.99mmol)、二异丙基乙胺(0.78mL,4.49mmol)和DMAP(18.3mg,0.15mmol)，并将混合物在30℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将粗产物通过SiO2快速柱色谱纯化，用0-10％MeOH/EtOAc洗脱，以得到标题化合物。MS:m/z＝520.5(M+1)。
步骤B：N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在室温在N2气氛下向3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(25mg,0.048mmol)于四氢呋喃(0.96mL)中的溶液中添加甲基溴化镁于Et2O(64.2μL,0.193mmol)中的3.0M溶液，并将混合物在0℃搅拌1小时。将反应物用冰(2mL)淬灭，并用EtOAc(2x 5mL)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(5mL)洗涤，干燥，并浓缩。将粗产物通过SiO2快速柱色谱纯化，用0-10％MeOH/EtOAc洗脱，以得到标题化合物。MS:m/z＝520.4(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.88-7.90(m,2H),7.67-7.70(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),6.53(s,1H),3.98(s,3H),1.29(s,6H)。
实施例42的反应方案
实施例42
(R)-N-(7-(1-羟基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡 唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(1.20g,4.16mmol)和3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.35g,5.00mmol)溶解于DMF(9.2mL)中。添加PyAOP(4.34g,8.33mmol)、二异丙基乙胺(3.64mL,20.8mmol)和DMAP(51mg,0.416mmol)，并将混合物在30℃搅拌3小时。添加盐水(20mL)，并将混合物用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将粗产物通过SiO2快速柱色谱纯化，用0-70％EtOAc/己烷洗脱，以得到标题化合物。MS:m/z＝540.1(M+1)。
步骤B：N-(7-甲酰基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(550mg,1.02mmol)、Pd(dtpf)Cl2(66.3mg,0.102mmol)、三乙基甲硅烷(325μL,2.04mmol)和三乙胺(142μL,1.02mmol)溶解于THF(22.6mL)中，并将溶液分布于三个20-mL容量容器，将其在CO气体的3巴气氛下在90℃放置18小时。然后将容器的内容物合并，添加水(20mL)，并将混合物用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质通过SiO2快速柱色谱纯化，用0-70％EtOAc/己烷洗脱，以得到标题化合物。MS:m/z＝490.2(M+1)。
步骤C：(R)-N-(7-(1-羟基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将CeCl3(10.1mg,0.041mmol)于THF(817μL)中的悬浮液冷却至0℃，并用甲基溴化镁(117μL,0.163mmol)的1.4M溶液(THF/甲苯)处理。1小时之后，添加N-(7-甲酰基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺于甲苯中的悬浮液(817μL)，并使混合物温热至室温。再1小时之后，将反应物冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用水(2mL)稀释并用EtOAc(2x 5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质通过SiO2快速柱色谱纯化，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，以得到纯化的外消旋物。将外消旋物通过SFC(AD-H柱)纯化，用20％EtOH(0.1％NH4OH)/CO2在100巴下洗脱，以得到作为第二洗脱对映异构体的标题化合物。MS:m/z＝506.2(M+1)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),6.53(s,1H),4.93(q,J＝6.6Hz,1H),3.98(s,3H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例50的反应方案
实施例50
步骤A：N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(900mg,2.50mmol)和2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(720mg,2.50mmol)悬浮于DMF(6.25mL)中。添加二异丙基乙胺(2.18mL,12.5mmol)和DMAP(30.5mg,0.25mmol)，随后添加AOP(3.88g,8.75mmol)，并将混合物在室温搅拌3天。然后将混合物倒入盐水(100mL)中并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗物质通过SiO2凝胶快速柱色谱纯化，用0-40％EtOAc/己烷洗脱，以得到标题化合物。MS:m/z＝558.3(M+1)。
步骤B：N-(7-乙酰基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡 唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将DMF(8mL)和H2O(1mL)置于烧瓶中，并用N2气体吹扫45分钟。将20-mL容器装入乙酸钯(11.6mg,0.052mmol)、碳酸钾(171mg,1.24mmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(46.8mg,0.113mmol)。添加1-(乙烯基氧基)丁烷(334μL,2.58mmol)，随后添加N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(576mg,1.03mmol)。将DMF/H2O(8:1)混合物(2.95mL)添加至反应，并将小瓶密封。将容器抽真空，然后用N2气体吹扫(5次)，然后在80℃加热16小时。将反应物在N2气流下浓缩至干燥。将粗物质通过SiO2快速柱色谱纯化，用0-80％EtOAc/己烷洗脱，以得到146mg标题化合物和243mg烯醇醚中间体。将烯醇醚溶解于MeOH(2.8mL)和CH2Cl2(2.8mL)中，用1N HCl水溶液处理，并使其搅拌22小时。将溶剂在N2气流下去除，并将残余物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)中和。将混合物用EtOAc(3x 5mL)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以得到额外215mg标题化合物。MS:m/z＝522.4(M+1)。
步骤C：2-氟-N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(1-甲 基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将CeCl3(3.54mg,0.014mmol)于THF(0.29mL)中的悬浮液在0℃冷却，并用甲基溴化镁(33.6μL,0.101mmol)的3M溶液(Et2O)处理。1小时之后，添加N-(7-乙酰基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(15mg,0.029mmol)于1:1THF/甲苯(2.0mL)中的溶液。将反应物温热至室温并搅拌3小时，然后冷却至0℃，并用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭。将混合物用H2O(2mL)稀释并用EtOAc(2x 5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝538.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.11(dd,J＝15.0,7.1Hz,2H),7.94(d,J＝7.7Hz,2H),7.82(d,J＝10.5Hz,1H),7.67-7.70(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.51(s,1H),3.98(s,3H),1.61(s,6H)。
实施例53
2-氟-N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(嘧啶-2- 基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三 氟甲基)苯甲酰胺
向7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0.15g,0.52mmol)和2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.15g,0.52mmol)于DMF(1.1mL)中的溶液中添加AOP(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐)(0.46g,1.0mmol)、DMAP(6.0mg,0.052mmol)和DIEA(0.45mL,2.6mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌12小时，然后在EtOAc和盐水之间分配。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(0至50％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝558.0(M+1)。
步骤B：N-(7-(1-乙氧基乙烯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧 啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将双(三叔丁基膦)钯(39mg,0.076mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.26mL,0.76mmol)添加至N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.21g,0.379mmol)于二噁烷(1.9mL)中的溶液。将所得混合物在80℃加热1小时，然后冷却并在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到标题化合物。MS:m/z＝548.0(M+1)。
步骤C：N-(7-乙酰基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4- (三氟甲基)苯甲酰胺
将HCl水溶液(1N,1.9mL,1.9mmol)添加至N-(7-(1-乙氧基乙烯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.21g,0.38mmol)于MeOH(2.5mL)中的溶液，并将所得混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(0至100％EtOAc/己烷)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物。MS:m/z＝520.0(M+1)。
步骤D：2-氟-N-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(嘧 啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在℃将甲基溴化镁于乙醚中的溶液(3.0M,0.15mL,0.45mmol)添加至超干氯化铈(0.016g,0.064mmol)于THF(1.3mL)中的悬浮液。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后逐滴添加N-(7-乙酰基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.067g,0.13mmol)于1:1甲苯/THF(2mL)中的溶液。将混合物温热至环境温度并搅拌3小时。然后将混合物冷却至0℃，并用氯化铵水溶液淬灭过量MeMgBr。将混合物在水和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝536.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95-8.93(d,J＝8.0Hz,1H)8.30-8.28(d,J＝8.0Hz,1H)8.11-8.09(d,J＝7.2Hz,1H)7.95-7.88(m,3H)7.71(s,1H)7.56-7.35(m,5H)7.19-7.17(d,J＝8.0Hz,1H)1.60(s,6H)。
实施例54
2-(R或S)-氟-N-(7-(1-羟基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(1-甲 基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0.10g,0.35mmol)和2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.10g,0.35mmol)于DMF(0.76mL)中的溶液中添加AOP(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐)(0.30g,0.69mmol)、DMAP(4.0mg,0.035mmol)和DIEA(0.30mL,1.7mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌12小时，然后在EtOAc和盐水之间分配。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(0至40％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝560.0(M+1)。
步骤B：N-(7-(1-乙氧基乙烯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1- 甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.14g,0.25mmol)于二噁烷(1.2mL)中的脱氧溶液中添加双(三叔丁基膦)钯(25mg,0.049mmol)，随后添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.17mL,0.49mmol)。将所得混合物在80℃加热1小时，然后冷却并在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩，以得到标题化合物。MS:m/z＝530.0(M+1)。
步骤C：N-(7-乙酰基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡 唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向N-(7-(1-乙氧基乙烯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.13g,0.25mmol)于MeOH(1.6mL)中的溶液中添加HCl水溶液(1N,1.2mL,1.2mmol)，并将所得混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(0至100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物。MS:m/z＝522.0(M+1)。
步骤D：2-(R或S)-氟-N-(7-(1-羟基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5- (1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃将硼氢化钠(0.020g,0.038mmol)添加至N-(7-乙酰基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.020g,0.038mmol)于EtOH(1mL)中的溶液，并将所得混合物在0℃搅拌0.5小时。将混合物浓缩，并将残余物在水和EtOAc之间分配。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩，以得到对映异构体的混合物。将对映异构体使用超临界流体色谱(SFC)(2cm x 25cm IC柱)分离，用25％MeOH(0.1％DEA)、75％CO2以50mL/min洗脱，以得到标题化合物。MS:m/z＝524.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13-8.10(m,2H)7.95-7.93(d,J＝8.0Hz,1H)7.83-7.80(d,J＝8.0Hz,1H)7.68(s,1H)7.60(s,1H)7.48-7.44(m,2H)7.39-7.37(m,2H)7.09-7.07(d,J＝8.0Hz,1H)6.50(s,1H)4.95-4.90(q,J＝6.8Hz,1H)3.97(s,3H)1.52-1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例85
实施例86
实施例91
实施例92
实施例93和94
实施例96
实施例97和98
实施例104的反应方案
实施例104
2-氟-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲 酰胺
在0℃向2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(100mg,0.478mmol)和2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(137mg,0.478mmol)/吡啶(2.4mL)中以逐滴方式添加三氯氧磷(phosphoryl trichloride)(53.5μL,0.573mmol)。将混合物保持在0℃并搅拌20分钟。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)小心地淬灭，并将所得混合物在盐水(5mL)和3:1EtOAc/己烷(10mL)之间分配。有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗物质通过SiO2柱色谱纯化，用0-70％EtOAc/己烷洗脱，以得到标题化合物。MS:m/z＝478.3(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.92(m,2H),7.97(d,J＝7.5Hz,2H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝11.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(m,2H),7.40(m,2H),7.30(m,2H),6.92(m,1H)。
生物效用
TrkA功能活性使用DiscoverX PathHunter测定法进行测量。在该测定法中，U2OS细胞表达人TrkA受体作为与β-半乳糖苷酶的弱互补片段(DiscoverX称之为“Prolink(PK)”)的融合体；此外，Shc1与较大片段(称为“酶受体(EA)”)融合。在NGF添加后，TrkA受体的活化导致激酶结构域被磷酸化，导致随后募集Shc1-EA蛋白。该募集生成活性β-半乳糖苷酶，其通过添加化学发光底物来检测。人p75NTR蛋白也被表达为NGF的共受体。
所有试剂均购自DiscoverX，除了受体激动剂(NGF,BDNF,NT3)，其购自Peprotech。将细胞扩增并冷冻入冷冻小管，并储存于液氮的气相中，并在临使用前解冻。将解冻的细胞以7500个细胞/孔添加至384-孔板，并使其温育过夜。次日早晨添加各种浓度的化合物并使其在细胞上温育1小时。然后，以足以引发最大应答的约80％的浓度添加NGF，并使其在环境温度温育3小时。然后添加DiscoverX PathHunter检测试剂，并将板在黑暗中再温育1小时。然后经由Perkin Elmer Envision上的发光进行读板。
对于各化合物浓度计算抑制百分比，并使用以下方程1确定IC50。
方程1：
根据上述测定，本发明化合物的IC50值范围为20nM至10000nM。本发明的具体化合物的IC50值提供于下表2中：
表2
尽管本发明已经参考其某些具体实施方案进行描述和举例说明，但本领域技术人员将理解，可进行操作和方案的各种修改、改变、改进、置换、删除或添加而不背离本发明的精神和范围。因此，意欲本发明通过随后的权利要求的范围进行限定，并且这样的权利要求可合理宽泛地解释。

Claims (20)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
B选自具有至少一个氮杂原子的双环杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个Ra基团取代；
R选自氢、OH或-C1-6烷基；
R1和R5独立地选自氢、CN、OH、C1-6烷基和卤素；
R2和R4独立地选自氢、卤素、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、(CHR)nC6-10芳基和(CHR)nC5-10杂环，所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Ra基团取代，
R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基和卤素；
Ra选自-CN、NO2、-C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC4-10杂环、-(CHR)nC(O)(CHR)nC4-10杂环、-O-(CH2)nC6-10芳基、-O-(CH2)nC4-10杂环-O-、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10杂环、SO2Rd、SO2N(Rd)2、-C(O)CF3、COR、-(CH2)n卤素、-(CH2)nNHC(O)Rd、-(CH2)nNHC(O)NHRd、-(CH2)nNHC(O)ORd、-(CHR)nC(O)N(Rd)2、-O-C1-6烷基和-OH，所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Rb基团取代，其中当两个Rd基团被附接至氮原子时，它们可与该氮组合以形成任选地被1至3个Rf基团取代4-8元杂环；
Rb选自-C1-6烷基、-C1-6烷基OR、-C1-4卤代烷基、-(CH2)nC3-6环烷基、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nORc、-O-、卤素、-CN、S(O)(NH)Rg、-SO2R、-SO2N(Rd)2、-O-(CH2)nC4-10杂环、-(CH2)nC(O)N(Rd)2、-(CH2)nNHC(O)Rd、-C1-6烷基N(Rd)2和卤素，所述环烷基任选地被1至3个Rf基团取代，且其中当两个Rd基团被附接至氮原子时，它们可与该氮组合以形成任选地被1至3个Rf基团取代4-8元杂环；
Rc选自氢、-C1-6烷基ORg、-C1-4卤代烷基和-C1-6烷基；
Rd独立地选自氢、-C1-4卤代烷基、-C1-6烷基、-(CH2)nNRfC4-10杂环、-(CH2)nC3-6环烷基和-(CH2)nC4-10杂环，所述烷基、环烷基和杂环任选地被1至3个Rf基团取代；
Rf选自氢、ORc、CN、-N(Rc)2、C(O)N(Rg)2、C(O)C1-6烷基、-SO2Rg、-O-、-C1-6烷基SO2Rg、-C1-6烷基ORg、-C1-6烷基N(Rg)2，
Rg选自氢和-C1-6烷基；且
n表示0-6。
2.根据权利要求2所述的化合物，其中B选自未取代或取代的咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并噻二唑基、喹喔啉基。
3.根据权利要求3所述的化合物，其中B是未取代或取代的咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环，所述杂环任选地被1至3个Ra基团取代，且R3选自氢、CF3、OCF3、CH3、氯和氟。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2和R4的任选取代的杂环是含有一个或多个其中至少一者是氮的杂原子的五或六元环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R4之一为氢且另一者选自任选取代的吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述杂环是任选取代的吡唑基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自氢、CF3、OCF3、CH3、氯和氟。
9.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中B由结构式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)表示：
其中：
R6表示(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10杂环，所述芳基和杂环任选地被1至3个Ra基团取代；且
R7、R8、R9和R10独立地表示氢、卤素、CN、C1-6烷基、C(O)N(R)2、C(O)(CH2)nC5-10杂环、(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10杂环，所述烷基、芳基和杂环任选地被1至3个Ra基团取代。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中B是分别由结构式(a)或(b)表示的咪唑并吡啶基或吲唑基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中B是分别由结构式(a)或(b)表示的咪唑并吡啶基或吲唑基，R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R8和R9独立地选自氢、卤素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2和任选取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮杂环丁烷基和C(O)NH氮杂环丁烷基，且R7和R10独立地选自氢、C1-6烷基和卤素，所述烷基任选地被1至3个Rb基团取代。
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II：
其中：
R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R8和R9独立地选自氢、卤素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2和任选取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮杂环丁烷基和C(O)NH氮杂环丁烷基，R7和R10独立地选自氢、C1-6烷基和卤素，所述烷基任选地被1至3个Rb基团取代，R3选自氢、CF3、OCF3、CH3、氯和氟，且R2和R4之一为氢且另一者为(CHR)nC5-10杂环，所述杂环任选地被1至3个Ra基团取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R5均为氢或一者为氢且另一者为卤素，R3为OCF3或CF3，R2和R4之一为氢且另一者是作为含有一个或多个其中至少一者是氮的杂原子的五或六元环的任选地取代的(CHR)nC5-10杂环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R2和R4的任选取代的杂环选自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R2和R4之一为氢且另一者为吡唑基，R6为任选取代的苯基，且R3为CF3。
16.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(6-苯基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-吡啶-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-[5-(1-甲基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-嘧啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(2-异噁唑-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(6-苯基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-[2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(6-苯基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(8-氟-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(6-氟-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-3-({[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺；
N-[7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-氯-2-氟-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-嘧啶-2-基苯甲酰胺；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(3-苯基喹喔啉-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[8-(羟基甲基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{6-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-[1-(二甲基氨基)乙基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-[7-(1-羟基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。
17.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体在制备用于治疗由Trk受体介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症。
19.权利要求1的化合物，其用于疗法中。
20.治疗有需要的患者中的由TrK受体介导的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自疼痛、炎症、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障碍或脱髓鞘的疾病、病症、损伤或障碍或与神经生长因子(NGF)受体TrkA的异常活性相关的疾病或病症，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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