CN106415273B - 用于通过不完全抗体检测血型抗原的装置及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于确定液体样品中细胞结合分析物的装置，所述装置包含具有至少一个指示物区的分离基质。本发明的特征在于，指示物区包含针对细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的结合元件，所述第一抗体为不完全抗体。分离基质优选被设计呈侧流测定装置的膜的形式或作为凝胶基质。在特别优选的方式中，装置包含具有用于施加液体样品的装载区(5)的膜(2)、可与细胞结合分析物相互作用的至少一个指示物区及在液体通过指示物区后吸收所述液体的至少一个吸收区(3)。指示物区位于装载区(5)和吸收区(3)之间。本发明的特征在于，指示物区包含针对细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的结合元件，所述第一抗体为不完全抗体。

Description

用于通过不完全抗体检测血型抗原的装置及方法
发明领域
本发明涉及用于通过不完全抗体确定血型抗原、特别地用于同时确定血型抗原的装置及方法。
现有技术
在血型血清学诊断中，通常检测特别地与输血或新生儿溶血性疾病有关的重要参数。这尤其包括检测红细胞表面上血型特征性抗原。在血小板、粒细胞和淋巴细胞上还发现了更重要的抗原系统，该抗原系统同样在输血和/或移植中起作用。
已知的是，为了确定血型抗原，将待测试的人(捐赠者或接受者)的红细胞与包含血型特异性抗体的试剂放在一起。测试通常是液体测试，其中测试批次通过将包含红细胞的样品与包含针对特定血型特征的抗体的样品混合来制备。然后将测试批次在限定的条件下孵育限定的时间段，并且当孵育完成时或直接在离心步骤之后，在视觉上或通过光学方法检查批次的可能的红细胞凝集或吸附。血型血清学中的主要终点测量仍然是血细胞凝集。直接凝集抗体在血型血清学中还被称为完全抗体(complete antibody)。不能直接凝集红细胞的抗体在血型血清学中类似地被称为不完全抗体(incomplete antibody)。
从WO 2005/005991中已知使用侧流测试(lateral flow test)形式同时确定血型抗原。WO 2005/005991的实施例公开了通过IgM抗体确定血型抗原，IgM抗体是完全抗体并直接导致血细胞凝集。然而，该WO说明书未公开借助于侧流测试使用不完全抗体确定血型抗原。
侧流测试现今广泛用作快速测试，例如作为妊娠测试，用于确定感染标志物或作为药物筛选物。侧流测试布置由固体载体、分离膜及吸收剂吸收区组成，其中将用于待测试样品的装载区施加至所述固体载体，结合元件例如捕获抗体或抗原被结合在所述分离膜上，并且在所述分离膜上可检测结合反应，所述吸收剂吸收区允许待测试样品流过所述分离膜。
常规侧流测试的测试膜通常被描述为具有层析样分离。样品中的分析物特异性地结合至固定在膜中的结合元件，所述结合元件通常以一个位于另一个之后或者一个位于另一个之上的条带被布置作为指示物区。通过指示物颗粒使结合复合物可见，指示物颗粒通常已经以在缀合物释放垫中的干燥形式存在于布置中。缀合物释放垫通常被设置在装载区和膜之间。预涂覆的有色指示物颗粒，例如，用针对所寻求的分析物的抗体来涂覆。
现今在对患者和对捐赠者的输血前测试中必须常规地澄清的最重要的血型特征为：A、B、D、C、E、c、e、Cw、K、k、Jka、Jkb、Fya、Fyb、M、N、S、s、P1、Lea、Leb、Kpa、Kpb、Lua、Lub。待测试的抗原或抗原表位为，例如，ABO血型系统的那些，Rh、Kell、Lewis-Hh、Duffy-Kidd、MNS、Lutheran及P系统的那些，血型系统Diego、Yt、Scianna、Dombrock、Colton、Chido/Rodgers、Gerbich、Cromer、Knops、Landsteiner-Wiener、Xg、Kx、Indian、Ok、Raph、JohnMilton Hagen、Langereis、Sid、FORS、JR和/或LAN的那些，特别是A1、A2、AB、B、D、C、c、E、e、Cw、K、k、M、N、S、s、Jka、Jkb、Fya、Fyb、Kpa、Kpb、Jsa、Jsb、Lea、Leb、Lua、Lub、P1、I、H、Xga、U、Vw、Wra、Lan、Vel、Dia和/或Mia。
由于红细胞的负的净表面电荷及由此表现的ζ电位，红细胞在细胞之间具有约300埃的天然统计学最小距离。由于分子尺寸，该最小距离可通过生理学介质中的IgM类抗体桥接，但天然并不通过IgG类抗体桥接。这意味着，通常，在血型血清学中仅IgM类抗体可用于通过血细胞凝集的直接终点测量。直接凝集抗体在血型血清学中还被称为完全抗体(大部分IgM抗体为完全抗体)。
根据目前的现有技术，血型通常不能通过直接血细胞凝集通过IgG抗体来检测。不能直接凝集红细胞的抗体在血型血清学中类似地被称为不完全抗体(大部分IgG抗体为不完全抗体)。
这导致以下情形：需要根据是(单克隆)IgM或者另一方面是单克隆IgG或还是多克隆抗体可用于检测特定血型特性而用所谓的不同相(phase)及反应时间和温度进行操作，这使得协调的或相应的操作程序更困难。
如果IgM抗体是可用的，用血细胞凝集作为终点的直接确定经常是可能的，而不需混合另外的抗体或增强剂或蛋白水解酶且不需孵育(立即旋转)。利用广泛使用的凝胶技术，孵育对于此类测试的性能不是必需的；仅需用移液器将包含待测试的红细胞和抗体试剂的反应混合物吸取进凝胶卡的装载区，并在中性生理介质(换言之，不包含抗体的生理介质)中离心9-10分钟(例如来自Diagnostic Grifols的DG凝胶中性卡(DG Gel NeutralCard))。在相同技术的另一变化形式中，IgM类的血型特异性抗体已经被引入凝胶基质中。然后仅需用移液器将待测试的红细胞吸取进凝胶卡的装载区(例如来自DiagnosticGrifols的DG Gel ABO RH(2D))。
如果可用于确定特定血型特征的抗体不属于IgM类，则需要技术变化/相变，以使血细胞凝集可能地作为终点。例如，对于以上提及的特征的以下特征，情况就是这样，根据目前现有技术对于其没有商购可得的IgM抗体是可用的：k、Fya、Kpa、Kpb和Lua。以下另外的特征同样是感兴趣的，诸如Dia、Jsa、Jsb、Coa、Cob、Wra、Xga。商业单克隆IgM抗体不可用于检测这些抗原的任一种。
由于IgG抗体通常不能克服由于天然排斥而存在于两个红细胞之间的距离，与抗原特异性IgG抗体的反应仅可实现对于特定抗原为阳性的细胞的敏化(换言之，抗体结合，而不是血细胞凝集，因此无诊断终点)，无可见的血细胞凝集终点，这转而对简单的视觉诊断检测是必需的：如果，例如，将携带血型特征Duffy a(Fya)的红细胞与IgG类抗-Fya抗体孵育，则抗体-抗原反应(敏化)发生，但这不导致可见的血细胞凝集终点。为了实现这一点，敏化的细胞必须另外与类别特异性抗体(在本情况下为抗IgG)孵育，借助于类别特异性抗体，可桥接用IgG抗体敏化的细胞，并且可产生血细胞凝集的终点(间接库姆斯测试(Coombstest))。对于该测试，广泛用于该目的的凝胶技术要求在37℃、10-15分钟的孵育时间，随后在抗人球蛋白或库姆斯卡(例如来自Diagnostic Grifols的DG凝胶库姆斯卡(DG GelCoombs Card))中离心9-10分钟。
在同样广泛使用的管技术中，在立即旋转的情况下，在离心之前孵育约20秒不是必需的。对于间接库姆斯测试，首先用血型特异性不完全抗体在37℃持续15至60分钟进行孵育，其后要求多个洗涤步骤，然后添加抗人球蛋白试剂，并然后进行20秒离心。
因此，需要用于确定标准化的IgM抗体、特别地商购可得的IgM抗体对其是不可得的细胞结合分析物、特别地血型抗原的装置及方法。在标准化的IgM抗体诸如商购可得的抗体仅可用于两种细胞结合分析物之一，使得现有技术中确定两种分析物要求相变或技术变化的情况中，对用于同时确定至少两种细胞结合分析物的装置及方法还存在需求。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了一种用于确定液体样品中的细胞结合分析物的装置，所述装置包含分离基质，所述分离基质具有至少一个指示物区，其特征在于，所述指示物区包含针对所述细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的结合元件，所述第一抗体为不完全抗体。
根据优选的实施方案，所述装置包含膜(2)、至少一个指示物区及至少一个吸收区(3)，所述膜(2)具有用于施加液体样品的装载区(5)，所述至少一个指示物区能够与细胞结合分析物相互作用，所述至少一个吸收区(3)在液体通过所述指示物区之后吸收所述液体，所述指示物区位于所述装载区(5)和吸收区(3)之间，其特征在于，所述指示物区包含针对所述细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对第一抗体的结合元件，所述第一抗体为不完全抗体。
根据另外的优选实施方案，装置包含填充有凝胶材料的管。凝胶技术被用来确定红细胞的凝集反应。凝胶柱用作过滤器，其减缓凝集的红细胞相对于未凝集的红细胞的迁移或使其停止，并从而实现分离。根据本发明，凝胶的指示物区包含针对细胞结合分析物的抗体或其片段和针对第一抗体的结合元件，所述第一抗体为不完全抗体。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于同时确定液体样品中的第一细胞结合分析物和第二细胞结合分析物的装置，所述装置包含膜(2)、至少两个指示物区及至少一个吸收区(3)，所述膜(2)具有用于施加液体样品的装载区(5)，所述至少两个指示物区能够与细胞结合分析物相互作用，所述至少一个吸收区(3)在液体通过指示物区之后吸收所述液体，所述指示物区位于所述装载区(5)和所述至少一个吸收区(3)之间，其特征在于，(i)第一指示物区包含针对所述第一细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的结合元件，所述第一抗体为不完全抗体，及(ii)第二指示物区(a)包含针对所述第二细胞结合分析物的第一抗体，所述第一抗体为完全抗体；或(b)包含针对所述第二细胞结合分析物的第一抗体和针对该抗体的结合元件，所述第一抗体为不完全抗体。
出人意料地，本申请的发明人已发现，通过在指示物区中一起施加第一不完全抗体和针对该第一抗体的第二抗体，配置具有分离基质的装置是可能的，所述分离基质优选地呈侧流测试装置的膜的形式或作为凝胶基质，以这样的方式，通过作为第一抗体的不完全抗体确定细胞结合分析物是可能的。结果，首次使得使用分离基质诸如侧流测试装置来确定细胞结合分析物是可能的，对于该细胞结合分析物，标准化的、诸如商购可得的IgM型抗体是不可得的。这导致确定此类分析物所需的时间的显著缩短，确定此类分析物先前通常仅可通过需要另外的孵育步骤的间接库姆斯测试来确定。根据本发明的程序对于本领域技术人员也是出人意料的，因为他将假定，例如当使用抗-IgG分子作为第二抗体时，它们会被在全血中以高浓度存在的非分析物特异性IgG分子中和。
因此，在现有技术中同时确定两种血型抗原(换言之，在单个侧流装置中或在具有用于确定多个参数的多个凝胶管的单个凝胶卡中)，第一血型抗原通过IgG抗体确定，且第二血型抗原通过IgM抗体确定，而不需要技术变化或相变是不可能的。因此，本发明提供了使用单个侧流设置的同时确定的优势，其仅需要单个匀相方法(homogeneous method)步骤，而不需要不同的介质和不同的孵育。
根据本发明的第三方面，提供了一种用于制备以上装置的方法，所述方法包括：
施加针对细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的第二抗体或其片段，其中所述第一抗体为不完全抗体。
根据本发明的第四方面，提供了一种用于确定至少一种细胞结合分析物的方法，所述方法包括：
在指示物区中施加针对细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的结合元件，其中所述第一抗体为不完全抗体。
根据本发明的第五方面，提供了根据本发明的装置用于分析血液，特别地用于确定血型抗原或抗原表位的用途。
发明详述
定义
关于本发明，以下措辞(expression)具有下文给出的含义：
措辞“完全抗体”意指导致红细胞在生理盐水介质中凝集的抗体。完全抗体包括IgM抗体或其片段，条件是片段仍能够凝集。IgM抗体可以为单克隆的或多克隆的。
措辞“不完全抗体”意指当与红细胞孵育时不导致红细胞凝集的抗体。不完全抗体包括IgG抗体、IgA抗体、IgD抗体及IgE抗体，包括它们的亚类或抗体片段，条件是片段仍能够结合针对整个抗体的第二抗体。这些抗体可以为单克隆的或多克隆的。制备各种类型的抗体的方法是本领域技术人员已知的。
措辞“细胞结合分析物”意指与细胞，优选地人细胞，特别地红细胞的表面天然地结合的任何分子。它们包括，例如，受体或血型抗原，血型抗原是优选的。
措辞“血型抗原”包括以下的抗原：ABO血型系统，Rh、Kell、Lewis-Hh、Duffy-Kidd、MNS、Lutheran及P系统，血型系统Diego、Yt、Scianna、Dombrock、Colton、Chido/Rogers、Gerbich、Cromer、Knops、Landsteiner-Wiener、Xg、Kx、Indian、Ok、Raph、John MiltonHagen、Langereis、Sid、FORS、JR和/或LAN的那些，特别是A1、A2、AB、B、D、C、c、E、e、Cw、K、k、M、N、S、s、Jka、Jkb、Fya、Fyb、Kpa、Kpb、Jsa、Jsb、Lea、Leb、Lua、Lub、P1、I、H、Xga、U、Vw、Wra、Lan、Vel、Dia和/或Mia。
侧流装置的制备
在DE 10330982 A1和WO 2005/005986中描述了原则上适合于制备侧流装置的方法，但该方法如下文指示的被改变。DE 10330982 A1和WO 2005/005986的公开内容通过引用并入本文。
用于制备根据本发明的装置的方法包括：
在指示物区中施加针对细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的结合元件，其中所述第一抗体为不完全抗体。
针对细胞结合分析物的第一抗体和针对所述第一抗体的结合元件可以一起或彼此单独地被施加至指示物区的区域中的膜。当它们彼此单独地施加时，优选的是，在施加结合元件之前，在施加第一抗体之后进行干燥步骤。第一抗体的浓度根据经验确定，并且取决于对细胞结合分析物的亲和力。结合元件的浓度可基于第一抗体的浓度及其性质通过测试系列优化。
待确定的分析物优选地为血型抗原。第一抗体特别优选地针对选自血型抗原A、B、AB、D、C、E、c、e、Cw、K、k、Jka、Jkb、Fya、Fyb、M、N、S、s、P1、Kpa、Kpb、Lua、Lub、Lea、Leb、Mia、Dia、Jsa、Jsb、Coa、Cob、Wra及Xga的细胞结合分析物，特别优选地针对k、S、Fya、Kpa、Kpb、Lua、Lea、Leb、Mia、Lua、Lub、Dia、Jsa、Jsb、Coa、Cob、Wra及Xga。第一抗体在这种情况下为不完全抗体，优选地为IgG抗体或IgA抗体，特别优选地为IgG抗体。例如，可使用以下抗体：抗-Fya：克隆P3TIM(Merck Millipore,VL)；抗-S：克隆P3S13JS123(Diagast,参考78007)；抗-k：克隆P3A118OL67(Merck Millipore,FA)；以及抗-D：克隆ESD-1(Alba Bioscience)。
结合元件优选地选自针对第一抗体的抗体或其片段以及凝集素或其片段。针对第一抗体的抗体特别优选地为抗IgG抗体。抗-IgG抗体是商购可得的，特别优选的是克隆MS-278(Merck Millipore)且作为多克隆抗体，例如，单型(mono-type)或抗-IgG抗人球蛋白(Medion Grifols Diagnostics)。当第一抗体为IgA抗体时，第二抗体为抗-IgA抗体。抗-IgA抗体是商购可得的。抗-IgG或抗-IgA抗体可以为IgM型或IgG型，IgM类的单克隆抗-IgG是优选的。优选的凝集素为蛋白A和蛋白G。
当根据本发明的第二方面制备用于同时确定第一细胞结合分析物和第二细胞结合分析物的装置时，(i)第一指示物区包含针对第一细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的结合元件，其中所述第一抗体为不完全抗体，以及
(ii)第二指示物区包含(a)针对所述第二细胞结合分析物的第一抗体，其中所述第一抗体为完全抗体；或(b)针对所述第二细胞结合分析物的第一抗体和针对该抗体的结合元件，其中第一抗体为不完全抗体。
第一细胞结合分析物优选地选自血型抗原k、Fya、Kpa、Kpb、Lua、Lub、Mia、Dia、Jsa、Jsb、Coa、Cob、Wra、Xga及S，且第二细胞结合分析物优选地选自A、B、AB、C、D、E、c、e、Cw、K、Lea、Leb、Jka、Jkb、Fyb、P1及s。
根据可选方案(a)的针对第二细胞结合分析物的第一抗体为完全抗体，特别是IgM抗体，其直接导致血细胞凝集。根据可选方案(b)的针对第二细胞结合分析物的第一抗体为不完全抗体，优选地，根据可选方案(b)的第一抗体为IgG抗体或IgA抗体。根据可选方案(b)的针对第一抗体的结合元件允许通过血细胞凝集进行确定。结合元件优选地为IgG抗体或IgM抗体。可选地，还可使用凝集素诸如蛋白A或蛋白G。
根据本发明使用的装置的膜为多孔膜。优选的膜材料为，例如，硝化纤维素(例如来自Sartorius的UniSart、来自Millipore的HiFlow、来自Whatman Schleicher&Schuell的Whatman、AE99或FF85/100)、聚乙烯(来自Porex Corporation的Lateral Flo)或尼龙(来自CUNO的Novylon)。膜优选地具有尽可能大的孔径，因为膜的高孔隙率促进特别地待确定的样品的细胞组分，例如红细胞渗透进多孔结构中。使用吸收剂膜是特别有利的。然而，根据本发明的装置并不局限于那些特性。优先考虑具有高毛细管流速的任何膜，其中毛细管流速为染料溶液覆盖在给定膜上的40mm距离所需的时间[s]。特别优选毛细管流速为<100的膜。
在本发明的优选的实施方案中，密封元件被布置在相对于根据本发明的装置的装载区的流动方向下游的多孔膜上。使用被放置在多孔膜上的两维或三维密封元件，并且用该密封元件创建与多孔膜的表面的剩余部分分离的样品分配区。根据本发明，密封元件主要用作液体屏障并允许样品液体和测试试剂定向分布进多孔膜中。根据本发明，密封元件进一步密封样品分配区，以防止液体不期望地进入侧流装置的其他区域。
密封元件的优选的实施方案为网形或槽形或漏斗形。密封元件的形成由用于制造该密封元件所使用的材料通过切削加工过程实现。在漏斗形或槽形的情况下，密封元件装备有内开口，该内开口的优选的变型为圆形、正方形或矩形形状，在漏斗形的情况下，内开口朝向密封元件的下侧(膜接触侧)锥形化。用于密封元件的优选材料为不吸水(疏水性)的材料。在特定的实施方案中，材料被涂覆在具有粘合剂膜，例如压敏或自粘丙烯酸酯粘合剂的一侧上。如此，密封元件可直接结合至多孔膜的表面。可选地，密封元件可被连接，例如粘合性地结合至侧流壳体，在该实施方案中，侧流壳体按压在多孔膜的表面上的密封元件，并从而实现密封元件的功能。
用于形成二维密封元件的优选的材料为任何形式的粘合带或粘合箔(例如来自Beiersdorf AG的Tesa 4124、来自Adhesives Research的ARcare 7815)。用于形成三维密封元件的优选的材料为具有不同材料厚度，优选地3-5mm的柔性闭孔弹性体材料或柔性硅酮材料(例如来自Pitzner的EPDM140海绵橡胶、来自Castan的硅橡胶或固体橡胶，硬度40度或更少)。
在另外优选的实施方案中，由具有例如20个单独腔(槽形)的单件(one piece)构成的多个密封元件被布置在一个膜上。
作为该设计的结果，根据本发明的装置能够吸收包含细胞的液体样品，诸如全血，从而不过滤掉细胞。此外，密封元件允许将大样品体积施加至多孔膜(装载区)而不使其溢流。如此，密封元件支持多孔膜的吸收性能的使用。此外，密封元件确保了定向性样品流动。然而，根据本发明的装置可在具有或不具有密封元件的情况下很好地起作用。
对于根据本发明的装置的吸收区域(吸收垫)，优先考虑机械稳定的材料，优选地具有20-30g/100cm2的吸水能力的机械稳定的材料(例如Millipore)。根据本发明的装置的吸收垫和侧流膜之间的接触通过压力和与多孔膜的重叠来建立。吸收垫在膜上的精确定位通过将吸收垫粘合性地结合至携带侧流膜的衬背板上来实现。
在另外的实施方案中，出于机械加固的目的，将根据本发明的装置的组件施加至基底或衬背板。然而，根据本发明的装置可在具有或不具有衬背板的情况下起作用。优先考虑不吸水的、优选地具有100μm或更大的材料厚度的机械稳定材料，该材料被涂覆在具有粘合剂膜的一侧或两侧，粘合剂例如压敏或自粘丙烯酸酯粘合剂(例如0.005"聚酯W/GL-187,G&L)。多孔膜和吸收垫被固定至衬背板。在粘合在两侧上的衬背板的情况下，粘合剂第二侧用于将堆叠体(stack)固定至例如在侧流壳体内部的另外的表面。
在另外的实施方案中，具有或不具有根据本发明的装置的组件被施加至其的衬背板的根据本发明的装置被集成在壳体中，由此膜组件彼此压靠，且壳体支持密封元件的功能。然而，在这种情况下，根据本发明的装置在具有或不具有壳体的情况下也可同样起作用。
确定方法
该方法通过施加液体样品进行。液体样品优选地由血液或血液的成分，特别优选地全血、红细胞浓缩物、凝结的血液或测试液体诸如对照血液组成。在这种情况下，样品可在施加之前用缓冲液稀释。
下文将通过附图和实施例更详细地解释本发明，但不限于此。
图1为，通过例示的方式，用于同时确定血型抗原的测流测试的根据本发明的装置的透视图。在本实施例中，该装置由衬背板1、多孔膜2、吸收垫3和密封元件4组成，该密封元件4为二维网状形式或三维槽状形式。多孔膜2从而被固定至装备有压敏或自粘丙烯酸酯粘合剂的衬背板1。吸收垫3同样被固定至衬背板1，吸收垫3的部分与多孔膜2重叠。被固定至多孔膜2的上侧的密封元件4将装载区5与膜表面的剩余部分分离，并允许样品液体和测试试剂定向分配进多孔膜2中。指示物区的区域6被布置在装载区5和多孔膜2的与吸收垫3接触的区域之间。
图2示出了血型抗原Jka、Jkb、Fya、Fyb、S、s、k及P1的成功同时确定。捐赠者为Jka-Jkb+Fya-Fyb+S-s+k+P1+。此处，样品被施加至位于中间的装载区。样品流动通过位于装载区左侧的指示物区和位于装载区右侧的指示物区。
图3示出了一方面用针对血型抗原D、Fya和k的第一IgG抗体和针对第一抗体的第二抗-IgG抗体的根据本发明的方法，与另一方面没有第二抗体的比较方法的比较。在右侧，抗-IgG被施加三次作为另外的阴性对照。图3a示出了使用的分配计划。图3b至3e示出了使用来自不同捐赠者的样品获得的实验结果。
实施例
实施例1：血型确定
测试条的制备：
测试条由位于膜中间的装载区、以及在中心装载区两侧的等距离的两个指示物区和两个吸收区组成。将Millipore HiFlow Plus 065类型的膜修剪成19x 48mm的尺寸(宽度/长度；x/y)的条，以用于8-条带至10-条带设计，并粘合性地结合至衬背板(例如来自G&L)。测量为19×17mm并且与膜重叠7mm的两个吸收垫(Millipore)粘合性地结合至远离装载区的膜的端部。将以下不同血型特异性抗体的溶液的6mm长的条带(各0.6μl)使用分配器例如AD3200(Biodot)，施加至指示物区的区域，以使得以两个线性行位移(offset)：
抗-Jka：克隆P3HT7(Diagast，参考78003)；抗-Jkb：克隆P3 143(Diagast，参考78004)；抗-Fya：克隆P3TIM+抗-IgG克隆MS278(Merck Millipore,VL+JZ)；抗-Fyb：克隆SpA264LBg1(Merck Millipore,FF)；抗-S：克隆P3S13JS123+抗-IgG克隆MS278(Diagast，参考78007+Merck Millipore,JZ)；抗-s：克隆P3BER(Merck Millipore,FE)；抗-P1：克隆P3MON2(Merck Millipore,VN)；抗-k：克隆P3A118OL67+抗-IgG克隆MS278(MerckMillipore,FA+JZ)。在配制之前将所有抗体浓缩约10倍。
将抗-Jka抗体放置在装载区的左侧的位置x＝3mm/y＝9mm至y＝15中。三种其他抗体(抗-Jkb、抗-Fya和抗-Fyb)与抗-Jka抗体的位置平行以x＝2.5mm的间隔迭代地分配。将抗-S抗体放置在装载区的右侧的位置x＝3mm/y＝34mm至y＝40中。三种其他抗体(抗-s、抗-k和抗-P1)相对抗-S抗体的位置以x＝2.5mm的间隔迭代地分配。
将抗红细胞特异性验证抗体(Val＝过程对照；抗人RBC的兔IgG级分，Rockland,209-4139)施加作为相对于一系列血型特异性抗体的最后条带位移x＝2.5mm/y＝3mm的点。对照点(Ctl＝阴性对照；包含除抗体以外的各种抗体制剂的所有成分)被施加在相对于Val点位移y＝3mm中。所有的抗体溶液包含1％BSA和9.4％APP3溶液[32.4％(w/v)D(+)-海藻糖二水合物、0.055％(v/v)Genapol PF10、21.8％(v/v)甲醇、PPB缓冲液：15mM磷酸钾缓冲液/10mM NaCl/0.05％(w/v)NaN3]。除了抗-P1在具有pH为4的0.01M柠檬酸盐缓冲液中稀释以外，将抗体如下在具有pH为7的0.07M Tris/HCl缓冲液中稀释：抗-Jka 1:5、抗-Jkb 1:5、抗-Fya 1:5+抗-IgG 1:25、抗-S 1:5+1:100、抗-s(小(small))1:16.7、抗-k 1:10+抗-IgG1:100、抗-P11:10以及抗-RBC 1:10。在分配抗体之后，将膜在45℃干燥1小时并用在聚碳酸酯壳体(Medion Grifols Diagnostics AG)中的密封元件焊合在一起。
测试设置：
可将血液样品采集在包含常规抗凝剂(例如EDTA、CPDA-1、ACD、柠檬酸盐)管中或在天然形式的管中。
在测试管中，将1滴(50μl)抗凝全血与4滴(200μl)稀释剂F(Medion GrifolsDiagnostics)混合，或将1滴红细胞沉淀物与8滴(400μl)稀释剂F混合，或将2滴(100μl)凝固的血液细胞与2滴稀释剂F混合。
将两滴(100μl)所得悬浮液施加至描述的测试布置的装载区。在30秒之后，将6滴(300μl)稀释剂F施加至装载区。在5分钟之后，读出结果并记录。
结果：
如果抗-RBC验证点(val)显示清晰的阳性信号(红色点)并且对照点(ctl)显示阴性结果，则测试有效。红色条带的存在指示测试的血液样品对于特定血型特征为阳性的。在装载区的对应位置中的条带的不存在意味着所测试的血液样品对于对应的血型特征为阴性的。
图2示出了血型抗原Jka、Jkb、Fya、Fyb、S、s、k及P1的成功同时确定。捐赠者为Jka-Jkb+Fya-Fyb+S-s+k+P1+。
实施例2：借助根据本发明的方法和比较例的血型确定
测试条类似于实施例1来制备。使用以下抗体：抗-D，克隆ESD-1(Alba)，人IgG；抗-k(cellano)，克隆P3A118OL67(Millipore)，人IgG；抗-Fya，克隆P3TIM(Millipore)，人IgG，且使用以下作为第二抗体：抗-IgG，克隆MS278(Millipore)，小鼠IgM。
图3a示出了使用的分配计划。图3b至3e示出了用来自不同捐赠者的样品获得的实验结果。清楚可见的是，只有借助于针对血型抗原的IgG类的第一抗体和针对该第一抗体的第二抗体的确定导致清晰可检测的条带，而使用IgG类的第一抗体的确定未导致清楚可识别的条带。在右侧，抗-IgG被施加三次作为另外的阴性对照。图3b至3e示出了在该阴性对照的情况下未获得条带。

Claims (30)

1.用于确定液体样品中的细胞结合分析物的装置，所述装置包含分离基质，所述分离基质具有至少一个指示物区，其特征在于，所述指示物区包含针对所述细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的结合元件，所述第一抗体为不完全抗体，其中所述细胞结合分析物为血型抗原并且其中所述不完全抗体为IgG型抗体。
2.根据权利要求1所述的装置，所述装置包含膜(2)、至少一个指示物区及至少一个吸收区(3)，所述膜(2)具有用于施加所述液体样品的装载区(5)，所述至少一个指示物区能够与所述细胞结合分析物相互作用，所述至少一个吸收区(3)在液体通过所述指示物区之后吸收所述液体，所述指示物区位于所述装载区(5)和吸收区(3)之间，其特征在于，所述指示物区包含针对所述细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的结合元件，所述第一抗体为不完全抗体，其中所述细胞结合分析物为血型抗原并且其中所述不完全抗体为IgG型抗体。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置包含填充有凝胶材料的管。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中所述细胞结合分析物选自血型抗原A、B、AB、D、C、E、c、e、Cw、K、k、Jka、Jkb、Fya、Fyb、M、N、S、s、P1、Kpa、Kpb、Lua、Lub、Lea、Leb、Mia、Dia、Jsa、Jsb、Coa、Cob、Wra及Xga。
5.根据权利要求4所述的装置，其中所述细胞结合分析物选自血型抗原k、S、Fya、Kpa、Kpb、Mia、Lua、Lub、Dia、Jsa、Jsb、Coa、Cob、Wra及Xga。
6.根据权利要求1至3和5中任一项所述的装置，其中针对所述第一抗体的所述结合元件选自针对所述第一抗体的抗体或其片段以及凝集素或其片段。
7.根据权利要求4所述的装置，其中针对所述第一抗体的所述结合元件选自针对所述第一抗体的抗体或其片段以及凝集素或其片段。
8.根据权利要求6所述的装置，其中所述抗体为抗-IgG抗体，或所述凝集素为蛋白A或蛋白G。
9.根据权利要求7所述的装置，其中所述抗体为抗-IgG抗体，或所述凝集素为蛋白A或蛋白G。
10.根据权利要求8或9所述的装置，其中所述抗体为IgM型单克隆抗-IgG抗体。
11.用于同时确定液体样品中的第一细胞结合分析物和第二细胞结合分析物的装置，所述装置包含膜(2)、至少两个指示物区及至少一个吸收区(3)，所述膜(2)具有用于施加所述液体样品的装载区(5)，所述至少两个指示物区能够与所述细胞结合分析物相互作用，所述至少一个吸收区(3)在液体通过所述指示物区之后吸收所述液体，所述指示物区位于所述装载区(5)和所述至少一个吸收区(3)之间，其特征在于，(i)第一指示物区包含针对所述第一细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的结合元件，所述第一抗体为不完全抗体且所述不完全抗体为IgG型抗体，以及
(ii)第二指示物区(a)包含针对所述第二细胞结合分析物的第一抗体，所述第一抗体为完全抗体；或(b)包含针对所述第二细胞结合分析物的第一抗体和针对所述第一抗体的结合元件，所述第一抗体为不完全抗体且所述不完全抗体为IgG型抗体；
其中所述第一细胞结合分析物和所述第二细胞结合分析物为血型抗原。
12.根据权利要求11所述的装置，其中所述第一细胞结合分析物选自血型抗原k、Fya、Kpa、Kpb、Lua、Lub、Mia、Dia、Jsa、Jsb、Coa、Cob、Wra、Xga及S，且所述第二细胞结合分析物选自A、B、AB、C、D、E、c、e、Cw、K、Lea、Leb、Jka、Jkb、Fyb、P1及s。
13.根据权利要求11或12所述的装置，其中针对在所述第一指示物区(i)中的第一抗体和/或在所述第二指示物区(ii)中的第一抗体的结合元件选自针对所述第一抗体的抗体或其片段以及凝集素或其片段。
14.根据权利要求13所述的装置，其中所述结合元件为抗-IgG抗体，或所述凝集素为蛋白A或蛋白G。
15.根据权利要求13所述的装置，其中在所述第一指示物区(i)中的结合元件和/或在所述第二指示物区(ii)中的结合元件为IgM抗体或IgG抗体。
16.根据权利要求11至12和14至15中任一项所述的装置，其中针对所述第一细胞结合分析物的第一抗体和针对在所述第一指示物区(i)中的第一抗体的结合元件和/或针对所述第二细胞结合分析物的第一抗体和针对在所述第二指示物区(ii)中的第一抗体的结合元件为IgG抗体。
17.根据权利要求13所述的装置，其中针对所述第一细胞结合分析物的第一抗体和针对在所述第一指示物区(i)中的第一抗体的结合元件和/或针对所述第二细胞结合分析物的第一抗体和针对在所述第二指示物区(ii)中的第一抗体的结合元件为IgG抗体。
18.根据权利要求11至12、14至15和17中任一项所述的装置，其中所述第二指示物区(ii)包含针对所述第二细胞结合分析物的IgM抗体。
19.根据权利要求13所述的装置，其中所述第二指示物区(ii)包含针对所述第二细胞结合分析物的IgM抗体。
20.根据权利要求16所述的装置，其中所述第二指示物区(ii)包含针对所述第二细胞结合分析物的IgM抗体。
21.用于制备根据权利要求1至20中任一项所述的装置的方法，所述方法包括：
在所述指示物区中施加针对细胞结合分析物的第一抗体或其片段和针对所述第一抗体的结合元件，其中所述第一抗体为不完全抗体；其中所述细胞结合分析物为血型抗原并且其中所述不完全抗体为IgG型抗体。
22.根据权利要求21所述的用于制备装置的方法，其中所述第一抗体和所述结合元件彼此单独地或作为混合物来施加。
23.用于确定至少一种细胞结合分析物的方法，所述方法包括：
将样品施加至根据前述权利要求1至20中任一项所述的装置的膜(2)的装载区(5)，其中所述样品以足够引起所述样品液体流动通过所述指示物区朝向所述吸收区(3)并引起所述样品液体中的分析物在所述指示物区中形成复合物的量存在，其中所述细胞结合分析物为血型抗原。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述方法不包括在所述细胞结合分析物被施加至所述膜之前，将所述细胞结合分析物与抗体孵育。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的方法，其中所述液体样品由血液或血液的成分组成。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述液体样品由全血、红细胞浓缩物、凝结的血液或测试液体组成。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述测试液体为对照血液。
28.根据权利要求1至20中任一项所述的装置用于分析血液的用途。
29.根据权利要求1至20中任一项所述的装置用于确定血型抗原或抗原表位的用途。
30.根据权利要求1至20中任一项所述的装置用于同时确定以下的多种的用途：A、B、AB、D、C、E、c、e、Cw、K、k、Jka、Jkb、Fya、Fyb、M、N、S、s、P1、Kpa、Kpb、Lua、Lub、Lea、Leb、Mia、Dia、Jsa、Jsb、Coa、Cob、Wra和/或Xga血型抗原或抗原表位。
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