CN106405120B - 凝固时间测定用方法、装置、试剂和试剂盒及其制造用途 - Google Patents

凝固时间测定用方法、装置、试剂和试剂盒及其制造用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供能抑制凝固时间变得过长的新的手段。在凝固时间的测定时，通过与活化剂及磷脂不同地将血液待测样品和锰离子形成化合物混合得到样品，将得到的样品和钙盐混合而调制测定样品，测定测定样品的凝固时间。

Description

凝固时间测定用方法、装置、试剂和试剂盒及其制造用途
【技术领域】
本发明涉及凝固时间的测定方法及其装置、凝固时间测定用试剂、试剂盒、以及用于制造试剂盒的用途。
【背景技术】
作为临床检查，为了研究血液凝血因子的异常的有无，进行血液凝固检查。在血液凝固检查中，例如，活化部分促凝血酶原激酶时间的延长等作为血液凝血因子的异常的指标使用。活化部分促凝血酶原激酶时间的延长的原因被认为是，例如，狼疮抗凝物等。
在狼疮抗凝物的筛选检查中进行使用以低浓度含磷脂的试剂的方法。在使用以低浓度含磷脂的试剂时，易呈现由狼疮抗凝物的对磷脂的抑制反应。从而，由此方法易检测狼疮抗凝物导致的凝固时间的延长。作为狼疮抗凝物的检测用试剂，例如，有非专利文献1(活化部分促凝血酶原激酶时间试剂盒PTT LA试剂“RD”附带文书2012年12月改订(第3版)、[在线]、[2015年7月28日检索]、互联网<URL:http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ivd/PDF/700025_21700A MY00198000_A_01_02.pdf>)中记载的试剂。
在非专利文献1中记载的试剂中，作为样品测定正常血浆时的凝固时间在29～43秒钟的范围内，成为比使用非狼疮抗凝物的检测用的通常的活化部分促凝血酶原激酶时间测定试剂测定时的凝固时间长的时间。因此，期望抑制凝固时间变得过长。
【发明内容】
本发明的范围仅由随附的权利要求确定，而不受此发明概述部分的任何影响。
本发明提供以下技术方案。
(1)凝固时间的测定方法，其包括：
将血液待测样品、活化剂、磷脂和锰离子形成化合物混合的混合工序、及
将上述混合工序中得到的样品和钙盐混合而调制测定样品，测定测定样品的凝固时间的测定工序，
在上述混合工序中，与上述活化剂及上述磷脂不同地，将上述血液待测样品和上述锰离子形成化合物混合。
(2)(1)所述的凝固时间的测定方法，其中上述混合工序包括：
(A)将血液待测样品、活化剂和磷脂混合而得到混合物的工序，
(B)将上述混合物和锰离子形成化合物混合的工序。
(3)(2)所述的方法，其中在上述工序(A)中的上述血液待测样品、上述活化剂和上述磷脂的混合结束时起150秒钟以内，在上述工序(B)中，向上述混合物混合上述锰离子形成化合物。
(4)(1)～(3)之任一项所述的方法，其中上述测定样品中的上述锰离子形成化合物的终浓度是0.1μM以上、不足10mM。
(5)(1)～(4)之任一项所述的方法，其中上述测定样品中的上述锰离子形成化合物的终浓度是0.1mM以上、不足5mM。
(6)(1)～(5)之任一项所述的方法，其中在上述测定工序中，将上述样品以30℃以上45℃以下的温度温育后，向上述样品混合钙盐。
(7)(1)～(6)之任一项所述的方法，其中在上述测定工序中，将上述样品以36℃以上38℃以下的温度温育后，向上述样品混合钙盐。
(8)(1)～(7)之任一项所述的方法，其中在上述测定工序中，将上述样品温育1分钟以上6分钟以下后，向上述样品混合钙盐。
(9)(1)～(8)之任一项所述的方法，其中在上述测定工序中，将上述样品温育2分钟以上5分钟以下后，向上述样品混合钙盐。
(10)(1)～(9)之任一项所述的方法，其中在上述测定工序中，将上述样品以36℃以上38℃以下的温度温育2分钟以上5分钟以下后，向上述样品混合钙盐。
(11)(1)～(10)之任一项所述的方法，其中上述锰离子形成化合物是形成2价离子的化合物。
(12)(1)～(11)之任一项所述的方法，其中上述锰离子形成化合物是选自氯化锰、过锰酸钾、硫酸锰、硝酸锰及醋酸锰的化合物。
(13)凝固时间的测定装置，其具备：
将血液待测样品、活化剂、磷脂和锰离子形成化合物混合而调制样品，将得到的样品和钙盐混合而得到测定样品的样品调制部，
从上述样品调制部中得到的测定样品取得显示伴随凝固反应的变化的凝固信息的检测部，
基于由上述检测部取得的凝固信息，算出上述测定样品的凝固时间的算出部，
收容活化剂、磷脂、锰离子和钙盐的试剂收容部，
其中上述样品调制部
从上述试剂收容部取得上述活化剂、上述磷脂及上述锰离子形成化合物，与上述活化剂及上述磷脂不同地，将上述血液待测样品和上述锰离子形成化合物混合而调制样品，
从上述试剂收容部取得上述钙盐，将上述钙盐和上述样品混合而得到测定样品。
(14)(13)所述的凝固时间的测定装置，其中上述样品调制部将上述样品以36℃以上38℃以下的温度温育2分钟以上5分钟以下后，向上述样品混合钙盐。
(15)用于在(1)～(12)之任一项所述的凝固时间的测定方法中使用的凝固时间测定用试剂，其含有锰离子形成化合物。
(16)(15)所述的凝固时间测定用试剂，其中上述锰离子形成化合物是形成2价离子的化合物。
(17)(15)或(16)所述的凝固时间测定用试剂，其中上述锰离子形成化合物是选自氯化锰、过锰酸钾、硫酸锰、硝酸锰及醋酸锰的化合物。
(18)试剂盒，其含：
第1试剂容器中收容的含活化剂和磷脂的第1试剂，
第2试剂容器中收容的含锰离子形成化合物的第2试剂，及
第3试剂容器中收容的含钙盐的第3试剂。
(19)(18)所述的试剂盒，其中上述试剂盒是用于在(1)～(12)之任一项所述的凝固时间的测定方法中使用的试剂盒。
(20)第1试剂容器中收容的含活化剂和磷脂的第1试剂、第2试剂容器中收容的含锰离子形成化合物的第2试剂、及第3试剂容器中收容的含钙盐的第3试剂用于制造试剂盒的用途。
【发明效果】
由本发明可提供能抑制凝固时间变得过长的凝固时间的测定方法及其装置、凝固时间测定用试剂、试剂盒、以及用于试剂盒制造的用途。
【附图说明】
图1是凝固时间的测定装置的构成图。
图2是显示由测定装置的凝固时间的测定的处理顺序的流程图。
图3是显示样品的调制工序的处理顺序的流程图。
图4是显示样品的调制工序的处理顺序的流程图。
图5是显示向样品的钙盐的添加工序及光学信息的取得工序的处理顺序的流程图。
图6是试剂盒的构成图。
图7是显示在实施例1及比较例1中研究ICA的结果的坐标图。
图8是显示在实施例2及比较例2中研究凝固时间的结果的坐标图。
【实施方式】
【1.凝固时间的测定方法】
本实施方式涉及的凝固时间的测定方法(以下，也简称为“测定方法”)的特征在于包括：将血液待测样品、活化剂、磷脂和锰离子形成化合物混合的混合工序、及
将混合工序中得到的样品和钙盐混合而调制测定样品，测定测定样品的凝固时间的测定工序，
在混合工序中，与活化剂及磷脂不同地，将血液待测样品和锰离子形成化合物混合。在本实施方式涉及的测定方法在混合工序中，与活化剂及磷脂不同地，将血液待测样品和锰离子形成化合物混合。从而，由本实施方式涉及的测定方法使抑制在凝固时间的测定时凝固时间变得过长变得可能。
再者，在本说明书中，“样品”是指血液待测样品、活化剂、磷脂和锰离子形成化合物的混合物。另外，“测定样品”是指血液待测样品、活化剂、磷脂、锰离子形成化合物和钙盐的混合物。
作为血液待测样品，例如，可举出血浆等，但不特别限定。在本说明书中，“被检血浆”是指从被检者得到的血浆。另外，“正常血浆”是指从健康者的血液得到的血浆。正常血浆也可为市售的正常血浆。
活化剂是有使与内源性凝固途径相关的接触因子活化的作用的物质即可。作为接触因子，例如，可举出前激肽释放酶、高分子激肽原、第XII因子、第XI因子等，但不特别限定。作为活化剂，例如，可举出鞣花酸化合物、氧化硅、高岭土、硅藻土(例如，硅藻土公司制、商品名：硅藻土(注册商标)等)等，但不特别限定。这些活化剂可单独使用，也可将2种以上混合使用。鞣花酸化合物是指含鞣花酸、鞣花酸的盐及鞣花酸的金属络合物的概念。
磷脂促进血液的凝固反应。磷脂是在分子结构中有磷酸酯部位的脂质。磷脂可为天然来源磷脂，也可为合成磷脂。作为天然来源磷脂，例如，可举出兔、牛、猪、鸡、人等的动物、大豆等的植物来源的磷脂等，但不特别限定。作为动物来源的磷脂，例如，可举出兔脑、牛脑、卵黄、人胎盘等来源的磷脂等，但不特别限定。作为磷脂，具体而言，例如，可举出磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等的甘油磷脂等，但不特别限定。这些磷脂之中，为使血液的凝固反应有效率地进行，优选为磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱及磷脂酰丝氨酸。这些磷脂可单独使用，也可将2种以上混合使用。作为磷脂所具有的脂肪酸侧链，例如，可举出棕榈酰基、油酰基、硬脂酰基等，但不特别限定。这些脂肪酸侧链可在不妨碍血液的凝固反应的范围内适宜选择。
锰离子形成化合物是在血液待测样品中形成锰离子的化合物即可。锰离子形成化合物优选是形成2价离子的化合物。作为锰离子形成化合物，例如，可举出氯化锰、过锰酸钾、硫酸锰、硝酸锰、醋酸锰等，但不特别限定。这些锰离子形成化合物之中，优选为氯化锰。这些锰离子形成化合物可单独使用，也可将2种以上混合使用。
钙盐是在测定样品中形成钙离子的盐即可。作为钙盐，可举出氯化钙、硫酸钙、亚硝酸钙、碳酸钙、乳酸钙、酒石酸钙等，但不特别限定。这些钙盐可单独使用，也可将2种以上混合使用。
在本实施方式涉及的测定方法中，包括以下方法。
(实施方式1)将血液待测样品、活化剂和磷脂混合后，添加锰离子形成化合物的方法
(实施方式2)将血液待测样品和锰离子形成化合物混合后，添加活化剂及磷脂的方法
以下，举实施方式1的方法为例进行说明，但不特别限定。在实施方式1的方法中，混合工序包括：
(A)将血液待测样品、活化剂和磷脂混合而得到混合物的工序，
(B)将混合物和锰离子形成化合物混合的工序。
在工序(A)之前，也可将血液待测样品加温到对于进行凝固反应适宜的温度。血液待测样品的加温温度通常优选为30～45℃、更优选为36～38℃。
在工序(A)中，将血液待测样品、活化剂和磷脂混合而得到混合物。血液待测样品、活化剂和磷脂的混合的顺序不特别限定。可将活化剂及磷脂同时与血液待测样品混合。另外，也可将活化剂及磷脂在不同的时机与血液待测样品混合。此时，可在向血液待测样品的活化剂的添加后添加磷脂，也可在向血液待测样品的磷脂的添加后添加活化剂。
在工序(A)中，与血液待测样品混合的活化剂的量是测定样品中的活化剂的浓度成为指定浓度的量即可。测定样品中的活化剂的浓度可根据活化剂的种类适宜设定。活化剂是鞣花酸化合物时，测定样品中的活化剂的浓度通常优选为3.5～150μM、更优选是10～50μM。活化剂是氧化硅时，测定样品中的活化剂的浓度通常优选为0.04～0.4mg/mL、更优选是0.07～0.2mg/mL。
在工序(A)中，与血液待测样品混合的磷脂的量是测定样品中的磷脂的浓度成为指定浓度的量即可。测定样品中的磷脂的浓度可根据磷脂的种类适宜设定。磷脂是磷脂酰乙醇胺时，测定样品中的磷脂的浓度通常优选为1～150μg/mL、更优选是5～50μg/mL。磷脂是磷脂酰胆碱时，测定样品中的磷脂的浓度通常优选为1～100μg/mL、更优选是5～80μg/mL。磷脂是磷脂酰丝氨酸时，测定样品中的磷脂的浓度通常优选为0.1～50μg/mL、更优选是1～10μg/mL。磷脂是2种以上的磷脂的混合物时，测定样品中的各磷脂的浓度的合计通常优选为5～400μg/mL、更优选是20～100μg/mL。
血液待测样品和活化剂及/或磷脂的混合时的加温温度是对于进行血液的凝固反应适宜的温度即可。加温温度通常优选为30～45℃、更优选为36～38℃。另外，加温时间通常优选为10～150秒钟、更优选是30～90秒钟。
在工序(B)中，将工序(A)中得到的混合物与锰离子形成化合物混合而得到样品。
在工序(B)中，与工序(A)中得到的混合物混合的锰离子形成化合物的量是测定样品中的锰离子形成化合物的终浓度成为指定浓度的量即可。测定样品中的锰离子形成化合物的终浓度优选为0.1μM以上、更优选是0.1mM以上，优选不足10mM、更优选是5mM以下。
工序(A)中得到的混合物和锰离子形成化合物的混合时的加温温度是对于进行血液的凝固反应适宜的温度即可。温度通常优选为30～45℃、更优选为36～38℃。另外，加温时间通常优选为30～420秒钟、更优选是100～350秒钟。
从有效抑制在凝固时间的测定时凝固时间变得过长的观点来看，优选在工序(A)中的血液待测样品、活化剂和磷脂的混合结束时起150秒钟以内、优选为60秒钟以内，在工序(B)中，向混合物混合锰离子形成化合物。
在测定工序中，将混合工序中得到的样品和钙盐混合而调制测定样品，测定测定样品的凝固时间。
与样品混合的钙盐的量是测定样品中的钙盐的浓度成为指定浓度的量即可。测定样品中的钙盐的浓度优选为2～20mM、更优选是4～10mM。
在测定工序中，在将样品和钙盐混合之前，也可将样品加温到对于进行凝固反应适宜的温度。样品的加温温度，从凝固反应的反应性的观点来看，优选为30℃以上、更优选是36℃以上，从蛋白质的稳定性观点来看，优选为45℃以下，更优选是38℃以下。此时，加温时间，从凝固反应的反应性的观点来看，优选为1分钟以上、更优选是2分钟以上，从蛋白质的稳定性观点来看，优选为6分钟以下，更优选是5分钟以下。
测定样品的凝固时间可基于凝固信息研究。作为凝固信息，例如，可举出向测定样品照射光时的透射光或散射光的变化、测定样品的粘度的变化等，但不特别限定。此时，测定样品的凝固时间可通过向测定样品照射光，监测透过测定样品的透射光或来自测定样品散射光的变化、监测测定样品的粘度的变化等来探明。其中，在本说明书中，“凝固时间”是指活化部分促凝血酶原激酶时间。凝固时间是从样品和钙盐的混合开始时至血浆凝固的时间。
血浆的凝固，例如，可以来自照射光的测定样品的光的变化消失，测定样品的粘度的变化消失等作为指标判断。
【2.凝固时间的测定装置】
[测定装置的整体构成]
基于附图说明在前述的测定方法中使用的凝固时间的测定装置(以下，也简称为“测定装置”)的一例。如图1所示，测定装置10含测定单元20和处理装置30。测定单元20和处理装置30能通信地连接。
[测定单元的构成]
如图1所示，测定单元20含样品调制部100、检测部200、试剂收容部300、收容血液待测样品的待测样品收容部400和控制部500。
样品调制部100在从试剂收容部300取得试剂的同时，从待测样品收容部400取得血液待测样品。另外，样品调制部100通过将取得的试剂和血液待测样品以指定的处理顺序混合来调制测定样品。样品调制部100含待测样品搬送部111、第1试剂搬送部112、第2试剂搬送部113、第3试剂搬送部114、第4试剂搬送部115和比色杯搬送部131。待测样品搬送部111有第1喷嘴101。待测样品搬送部111取得待测样品收容部400内收容的血液待测样品。另外，待测样品搬送部111将取得的血液待测样品吐出到比色杯90内。第1试剂搬送部112有第2喷嘴102。第1试剂搬送部112由第2喷嘴102，取得试剂收容部300的第1容器301内收容的试剂。另外，第1试剂搬送部112将取得的试剂吐出到比色杯90内。第2试剂搬送部113有第3喷嘴103。第2试剂搬送部113由第3喷嘴103，取得试剂收容部300的第2容器302内收容的试剂。另外，第2试剂搬送部113将取得的试剂吐出到比色杯90内。第3试剂搬送部114由第4喷嘴104，取得试剂收容部300的第3容器303内收容的试剂。另外，第3试剂搬送部114将取得的试剂吐出到比色杯90内。第4试剂搬送部115由第5喷嘴105，取得试剂收容部300的第4容器304内收容的试剂。另外，第4试剂搬送部115将取得的试剂吐出到比色杯90内。比色杯搬送部131将收容了调制的测定样品的比色杯90搬送到检测部200。
检测部200含光照射部201、光接收部202和第2比色杯装载部203。光照射部201有对测定样品的照射光的光源。照射光的波长是对于监测伴随血液的凝固反应的进行的变化适宜的波长即可。光接收部202接收来自测定样品的光。另外，来自测定样品光可为透射光，也可为散射光。光接收部202将对应于接收的光的量的电信号输出到处理装置的算出部31。第2比色杯装载部203设在光照射部201和光接收部202之间。在第2比色杯装载部203上装载从样品调制部100搬送的比色杯90。
试剂收容部300收容凝固时间的测定中使用的试剂。在本实施方式中，试剂收容部300含收容活化剂的第1容器301、收容磷脂的第2容器302、收容锰离子形成化合物的第3容器303及收容钙盐的第4容器304。在第1～第4容器上各自设有用于识别各容器中收容的试剂的种类的识别子。作为识别子，例如，可举出条码等，但不特别限定。再者，在本实施方式中，第1容器301和第2容器302作为不同的容器设在试剂收容部300。但是，由于活化剂和磷脂可同时与血液待测样品混合，因此也可代替第1容器及第2容器而在同一容器中收容活化剂及磷脂。此时，第1试剂搬送部112和第2试剂搬送部113是共同的搬送部。
待测样品收容部400收容血液待测样品。在本实施方式中，待测样品收容部400具备多个待测样品容器401。另外，待测样品收容部400将收容期望的血液待测样品的待测样品容器401搬送到指定的待测样品吸引位置。在多个待测样品容器401各自设有用于识别各容器中收容的血液待测样品的种类的识别子。作为识别子，例如，可举出条码等，但不特别限定。
控制部500含CPU(中央处理器)501和存储部502。控制部500由计算机构成。CPU501实行存储部502中存储的计算机程序。由此，CPU501进行样品调制部100中的样品调制的处理以及检测部200中的关于测定样品的光学信息的取得的处理。作为计算机程序，例如，可举出测定样品的调制用的计算机程序、关于测定样品的光学信息的取得用的计算机程序等，但不特别限定。另外，存储部502还存储用于识别试剂收容部300中收容的试剂的试剂识别信息、关于调制测定样品时的处理顺序的样品调制信息、及用于识别待测样品收容部400中收容的血液待测样品的待测样品识别信息。作为样品识别信息，例如，可举出试剂的种类和收容容器的位置和识别子的关联的信息等，但不特别限定。另外，作为待测样品识别信息，例如，可举出血液待测样品的种类和收容容器的位置和识别子的关联的信息等，但不特别限定。CPU501使用存储部502中存储的试剂识别信息及样品调制信息，实行用于测定样品的调制的计算机程序。由此，CPU501使测定单元20的样品调制部10进行测定样品的调制。
[处理装置的构成]
处理装置30，如图1所示，含算出部31、显示部32和输入部33。在本实施方式中，处理装置30由计算机系统构成。算出部31含CPU601和存储部602。CPU601实行存储部602中存储的计算机程序。由此，CPU601进行凝固时间的算出的处理。作为显示部32，例如，可举出显示屏等，但不特别限定。显示部32，例如，显示算出的凝固时间的信息等。作为输入部33，例如，可举出键盘、鼠标等，但不特别限定。
存储部602安装有用于使CPU601实行的操作系统、应用程序等的计算机程序及在计算机程序的实行中使用的数据。作为应用程序，例如，可举出凝固时间的测定用的计算机程序等，但不特别限定。CPU601实行存储部602中存储的用于凝固时间的测定的计算机程序。由此，CPU601使测定装置10进行凝固时间的测定。
[测定装置的变形例]
待测样品搬送部111、第1试剂搬送部112、第2试剂搬送部113、第3试剂搬送部114及第4试剂搬送部115也可为用于使待测样品或试剂流动的流路。作为流路，可举出管等，但不特别限定。
另外，凝固时间也可基于随血液的凝固的粘度的增加及其他的凝固信息测定。在基于随血液的凝固的粘度的增加而测定凝固时间时，检测部200具备高频率发送线圈、高频率接收线圈、在高频率发送线圈和高频率接收线圈之间的装载收容钢球的比色杯的比色杯装载部、在比色杯装载部的两端设的电磁铁。比色杯内的钢球由电磁铁发生的磁力左右简谐振动。此简谐振动随粘度增加而减少。如果测定样品的凝固开始，则测定样品的粘度增加，从而钢球的振幅减少。从而，检测部200通过高频率接收线圈接收高频率发送线圈发送的高频率，检测振幅的变化。另外，处理装置30的算出部31基于检测的振幅的变化，算出凝固时间。
[凝固时间的测定装置的处理顺序]
接下来，基于图2，说明由测定装置10的凝固时间的测定的处理顺序的概要。在以下的处理顺序中，测定单元20的控制部500使用从存储部502取得的试剂识别信息及样品调制信息，实行存储部502中存储的用于测定样品的调制的计算机程序。另外，控制部500实行存储部502中存储的关于测定样品的光学信息的取得用的计算机程序。处理装置30的算出部31使用取得的光学信息，实行存储部602中存储的凝固时间的测定用的计算机程序。
首先，在步骤S1中，测定单元20的控制部500使样品调制部100实行样品的调制。步骤S1的样品的调制根据后述的图3及图4所示的处理顺序实行。
其后，在步骤S2中，控制部500使样品调制部100实行向样品的钙盐的添加。另外，在步骤S3中，控制部500使检测部200实行关于测定样品的光学信息的取得。步骤S2的向样品的钙盐的添加和步骤S3的光学信息的取得根据图5所示的处理顺序实行。
其后，在步骤S4中，处理装置30的算出部31通过实行用于凝固时间的算出的计算机程序，算出凝固时间。
[样品的调制的处理顺序]
接下来，基于图3及图4，说明由测定装置10的样品的调制的处理顺序的概要。
首先，在步骤S101中，控制部500使样品调制部100实行向图1中的样品调制位置62的比色杯90的配置。具体而言，控制部500使样品调制部100将比色杯90装载至位于图1中的第1比色杯装载部61。由此进行向样品调制位置62的比色杯90的配置。
接下来，在步骤S102中，控制部500使待测样品收容部400实行向图1中的待测样品吸引位置81的待测样品容器401的搬送。此时，控制部500基于存储部502中存储的待测样品识别信息，在待测样品收容部400选择收容期望的血液待测样品的待测样品容器401。进而，控制部使待测样品收容部400将选择的待测样品容器401搬送至位于待测样品吸引位置81。
接下来，在步骤S103中，控制部500使样品调制部100实行向待测样品吸引位置81的第1喷嘴101的移动。其后，在步骤S104中，控制部500使样品调制部100实行自待测样品容器401吸引血液待测样品。具体而言，控制部500使样品调制部100经第1喷嘴101吸引待测样品容器401中收容的血液待测样品。
接下来，在步骤S105中，控制部500使样品调制部100实行向样品调制位置62的第1喷嘴101的移动。其后，在步骤S106中，控制部500使样品调制部100实行向比色杯90的血液待测样品的吐出。具体而言，控制部500使样品调制部100将用第1喷嘴101吸引的血液待测样品吐出到比色杯90。
接下来，在步骤S107中，控制部500使样品调制部100实行向活化剂吸引位置71的第2喷嘴102的移动。其后，在步骤S108中，控制部500使样品调制部100实行自第1容器301吸引活化剂。具体而言，控制部500使样品调制部100经第2喷嘴102吸引第1容器301中收容的活化剂。
接下来，在步骤S109中，控制部500使样品调制部100实行向样品调制位置62的第2喷嘴102的移动。其后，在步骤S110中，控制部500使样品调制部100实行向比色杯90的活化剂的吐出。具体而言，控制部500使样品调制部100将用第2喷嘴102吸引的活化剂吐出到比色杯90。
接下来，在图4的步骤S111～步骤S114的各步骤中，控制部500使样品调制部100实行向磷脂吸引位置72的第3喷嘴103的移动、自第2容器302吸引磷脂、向样品调制位置62的第3喷嘴103的移动及向比色杯90的磷脂的吐出。步骤S111～步骤S114的各步骤除由第3喷嘴103进行磷脂的吸引及吐出的一系列的处理之外，与图3的步骤S107～步骤S110的各步骤相同。
接下来，在步骤S115至步骤S118的各步骤中，控制部500使样品调制部100实行向锰离子形成化合物吸引位置73的第4喷嘴104的移动、自第3容器303吸引锰离子形成化合物、向样品调制位置62的第4喷嘴104的移动及向比色杯90的锰离子形成化合物的吐出。从步骤S115步骤S118的各步骤除由第4喷嘴104进行锰离子形成化合物的吸引及吐出的一系列的动作之外，与图3的步骤S107至步骤S110相同。由此得到样品。
再者，在本实施方式中，以活化剂的添加及磷脂的添加的顺序进行向血液待测样品的活化剂及磷脂的添加。但是，活化剂及磷脂的添加也可同时进行。
[向样品的钙盐的添加及光学信息的取得的处理顺序]
接下来，基于图5，说明由测定装置10的向样品的钙盐的添加及光学信息的取得的处理顺序的概要。
在图5的步骤S201～步骤S204的各步骤中，控制部500使样品调制部100实行向钙盐吸引位置74的第5喷嘴105的移动、自第2容器302吸引钙盐、向样品调制位置62的第5喷嘴105的移动及向比色杯90的钙盐的吐出。由此得到测定样品。步骤S201～步骤S204的各步骤除由第5喷嘴105进行钙盐的吸引及吐出的一系列的处理之外，与图3的步骤S107～步骤S110的各步骤相同。
与步骤S204同时，在步骤S301中，控制部500在样品调制部100中，经比色杯搬送部131而将比色杯90搬送到检测部200的第2比色杯装载部203。另外，在步骤S301中，控制部500使检测部200实行向测定样品的光照射。具体而言，控制部500在检测部200的光照射部201中，对于第2比色杯装载部203中装载的比色杯90，照射光。由此，向比色杯90内的测定样品照射光。
接下来，在步骤302中，控制部500使检测部200实行来自测定样品的光的测定。具体而言，控制部500使检测部200的光接收部202将接收的对应于透射光的量的电信号输出到处理装置的算出部31。
其后，处理进行到图2的步骤S4中的凝固时间的算出。
[处理顺序的变形例]
步骤S107～步骤S110的一系列的步骤和步骤S111～步骤S114的一系列的步骤也可并行进行。另外，步骤S115～步骤S118的一系列的步骤也可先于步骤S107～步骤S110的一系列的步骤及步骤S111～步骤S114的一系列的步骤这两者进行。
另外，在基于随血液的凝固的粘度的增加而测定凝固时间时，作为检测部200，可使用具备高频率发送线圈、高频率接收线圈、装载收容钢球的比色杯的比色杯装载部和电磁铁的检测部。其中，控制部500通过由高频率接收线圈接收检测部200的高频率发送线圈发送的高频率检测振幅的变化。接下来，控制部500使检测部200将关于振幅的变化的信息输出到处理装置30。其后，处理装置30的算出部31使用关于取得的振幅的变化的信息，通过实行存储部602中存储的用于凝固时间的测定的计算机程序，算出凝固时间。
【3.凝固时间测定用试剂】
本实施方式涉及的凝固时间测定用试剂是含有锰离子形成化合物的、用于在前述的凝固时间的测定方法中使用的凝固时间测定用试剂。锰离子形成化合物与前述的测定方法中的锰离子形成化合物相同。
本实施方式涉及的凝固时间测定用试剂可为基本上由锰离子形成化合物组成的试剂，也可除锰离子形成化合物外还含有适宜的溶剂、助剂等的试剂。再者，本实施方式涉及的凝固时间测定用试剂基本上不含有磷脂和活化剂。
凝固时间测定用试剂可以固体的状态提供。此时，作为凝固时间测定用试剂的剂型，例如，可举出粒剂、粉剂等，但不特别限定。
凝固时间测定用试剂可为使锰离子形成化合物溶解于适宜的溶剂的状态。此时，作为溶剂，例如，可举出脱盐纯化水、生理盐水等，但不特别限定。
在凝固时间测定用试剂是使锰离子形成化合物溶解于适宜的溶剂的状态的试剂时，凝固时间测定用试剂中的锰离子形成化合物的含量优选为1μM以上、更优选是0.1mM以上，优选为50mM以下，更优选是10mM以下。
在凝固时间测定用试剂还含有助剂时，作为助剂，例如，可举出锰离子形成化合物的稳定化剂、保存剂等，但不特别限定。
【4.试剂盒】
本实施方式涉及的试剂盒是含第1试剂容器中收容的含活化剂和磷脂的第1试剂、第2试剂容器中收容的含锰离子形成化合物的第2试剂及第3试剂容器中收容的含钙盐的第3试剂的试剂盒。作为本实施方式涉及的试剂盒的一例，可举出图6所示的试剂盒800等，但不特别限定。图6所示的试剂盒800含第1试剂容器801、第2试剂容器802和第3试剂容器803。第1试剂容器801收容含活化剂和磷脂的第1试剂。第2试剂容器802收容含锰离子形成化合物的第2试剂。第3试剂容器803收容含钙盐的第3试剂。试剂盒也可还含附带文书。附带文书也可含使用本实施方式涉及的试剂盒进行上述的凝固时间的测定方法的操作顺序等的记载。
第1试剂中的活化剂的浓度是可将测定样品中的浓度调整到上述的测定方法中的浓度的范围的范围即可。在活化剂是鞣花酸化合物时，第1试剂中的活化剂的浓度通常优选为10～400μM、更优选是50～150μM。活化剂是氧化硅时，第1试剂中的活化剂的浓度通常优选为0.1～1mg/mL、更优选是0.2～0.6mg/mL。
第1试剂中的磷脂的浓度是可将测定样品中的浓度调整到上述的测定方法中的浓度的范围的范围即可。第1试剂中的磷脂的浓度通常优选为30～400μg/mL、更优选是10～100μg/mL。磷脂是磷脂酰乙醇胺时，第1试剂中的磷脂的浓度通常优选为10～100μg/mL、更优选是20～50μg/mL。磷脂是磷脂酰胆碱时，测定样品中的磷脂的浓度通常优选为10～300μg/mL、更优选是10～100μg/mL。磷脂是磷脂酰丝氨酸时，测定样品中的磷脂的浓度通常优选为1～75μg/mL、更优选是2～15μg/mL。
第2试剂可为固体的状态的锰离子形成化合物，也可为使锰离子形成化合物溶解于适宜的溶剂的状态。溶剂与上述的凝固时间测定用试剂中的溶剂相同。
在第2试剂是使锰离子形成化合物溶解于适宜的溶剂的状态的试剂时，第2试剂中的锰离子形成化合物的浓度是可将测定样品中的浓度调整到上述的测定方法中的浓度的范围的范围即可。此时，第2试剂中的锰离子形成化合物的浓度优选为1μM以上、更优选是0.1mM以上，优选为50mM以下，更优选是10mM以下。
第3试剂中的钙盐的浓度是可将测定样品中的浓度调整到上述的测定方法中的浓度的范围的范围即可。第3试剂中的钙盐的浓度优选为2.5～40mM、更优选是10～30mM。
在本实施方式涉及的试剂盒中，第2试剂基本上不含有磷脂和活化剂。另外，在本实施方式涉及的试剂盒中，第1试剂基本上不含有锰离子形成化合物。
在试剂盒中使用的活化剂、磷脂、锰离子形成化合物及钙盐与在前述的测定方法中使用的相同。另外，在各试剂容器中，也可适宜地收容有适宜的溶剂、助剂等。溶剂及助剂与凝固时间测定用试剂中使用的溶剂及试剂相同。再者，在本实施方式涉及的试剂盒中，活化剂及磷脂也可在不同的容器中收容。
【实施例】
在下文中，凝固时间的测定由全自动凝固时间测定装置〔Sysmex(株)制、商品名：CS-2000i〕进行。
【实施例1】
在本实施例中，作为血液待测样品，使用正常血浆、被检血浆或混合血浆(被检血浆/正常血浆(体积比)＝1/1)。作为正常血浆，使用表1所示的正常血浆。另外，作为被检血浆，使用表1所示的LA阳性患者的血浆、表2所示的肝素添加血浆以及表3所示的第VIII凝血因子缺损患者的血浆及第IX凝血因子缺损患者的血浆。再者，表3中，“PNP”是PooledNormal Plasma的略语。
【表1】
【表2】
【表3】
将血液待测样品50μL于37℃加温60秒钟。向加温后的血液待测样品添加APTT试剂〔Roche·Diagnostics公司制、商品名：PTT-LA(注册商标)〕50μL，混合。将得到的混合物于37℃加温20秒钟。向加温后的混合物添加2.5mM氯化锰水溶液20μL，混合。将得到的混合物于37℃加温170秒钟。向加温后的混合物添加作为凝固反应促进剂的25mM氯化钙水溶液，测定得到的测定样品的凝固时间。
使用得到的凝固时间算出循环抗凝物指数(ICA)。ICA根据下述式(I)算出：
ICA＝[(D-A)/G]×100 (I)
〔式中，A表示正常血浆的凝固时间、D表示混合血浆(被检血浆/正常血浆(体积比)＝1/1)的凝固时间。〕。
由实施例1的测定方法得到的ICA示于图7。图中，白色圆点表示LA阳性患者的血浆的ICA、叉号表示LA阳性患者以外的血浆的ICA。再者，“LA阳性患者以外的血浆”是指肝素添加血浆、第VIII凝血因子缺损患者的血浆及第IX凝血因子缺损患者的血浆。
【比较例1】
在本比较例中，作为血液待测样品，使用与实施例1同样的血液待测样品。将血液待测样品50μL于37℃加温60秒钟。向加温后的血液待测样品添加APTT试剂〔Roche·Diagnostics公司制、商品名：PTT-LA(注册商标)〕50μL，混合。将得到的混合物于37℃加温170秒钟。向加温后的混合物添加25mM氯化钙水溶液，测定得到的测定样品的凝固时间。
使用得到的凝固时间，根据式(I)算出ICA。由比较例1的测定方法得到的ICA示于图7。图中，白色圆点表示LA阳性患者的血浆的ICA、叉号表示LA阳性患者以外的血浆的ICA。
【结果】
从图7所示的结果，实施例1的测定方法的情况，LA阳性患者的血浆的ICA集中在28～39的范围。另外，LA阳性患者以外的血浆的ICA集中在0～24的范围。从而得知，由实施例1的测定方法可区别LA阳性患者的血浆和LA阳性患者以外的血浆。
另外，从图7所示的结果看，由实施例1的测定方法得到的ICA是与可由比较例1的测定方法的ICA比整体高的值。从而得知，由实施例1的测定方法，可与比较例1的测定方法比，以更高灵敏度检测LA阳性患者的血浆。
【实施例2】
除作为血液待测样品使用正常血浆之外，进行与实施例1同样的操作，测定凝固时间。由实施例2的测定方法得到的凝固时间示于图8。
【比较例2】
除作为血液待测样品使用正常血浆之外，进行与比较例1同样的操作，测定凝固时间。由比较例2的测定方法得到的凝固时间示于图8。
【结果】
从图8所示的结果，由实施例2的测定方法得到的凝固时间与可由比较例2的测定方法测得的凝固时间比，整体性地短。从而得知，在使用APTT试剂的凝固时间的测定中，在凝固反应促进剂的添加前，通过将锰离子形成化合物添加到血液待测样品，能抑制凝固时间的过度的延长。

Claims (12)

1.凝固时间的测定方法，其包括：
将血液待测样品、活化剂、磷脂和锰离子形成化合物混合的混合工序、及
将所述混合工序中得到的样品和钙盐混合而调制测定样品，测定测定样品的凝固时间的测定工序，
在所述混合工序中，
将血液待测样品、活化剂和磷脂混合后，添加锰离子形成化合物，或者
将血液待测样品和锰离子形成化合物混合后，添加活化剂及磷脂。
2.权利要求1所述的凝固时间的测定方法，其中所述混合工序包括：
(A)将血液待测样品、活化剂和磷脂混合而得到混合物的工序，
(B)将所述混合物和锰离子形成化合物混合的工序。
3.权利要求2所述的方法，其中在所述工序(A)中的所述血液待测样品、所述活化剂和所述磷脂的混合结束时起150秒钟以内，在所述工序(B)中，向所述混合物混合所述锰离子形成化合物。
4.权利要求1所述的方法，其中所述测定样品中的所述锰离子形成化合物的终浓度是0.1μM以上、不足10mM。
5.权利要求1所述的方法，其中所述测定样品中的所述锰离子形成化合物的终浓度是0.1mM以上、不足5mM。
6.权利要求1所述的方法，其中在所述测定工序中，将所述样品以30℃以上45℃以下的温度温育后，向所述样品混合钙盐。
7.权利要求1所述的方法，其中在所述测定工序中，将所述样品以36℃以上38℃以下的温度温育后，向所述样品混合钙盐。
8.权利要求1所述的方法，其中在所述测定工序中，将所述样品温育1分钟以上6分钟以下后，向所述样品混合钙盐。
9.权利要求1所述的方法，其中在所述测定工序中，将所述样品温育2分钟以上5分钟以下后，向所述样品混合钙盐。
10.权利要求1所述的方法，其中在所述测定工序中，将所述样品以36℃以上38℃以下的温度温育2分钟以上5分钟以下后，向所述样品混合钙盐。
11.权利要求1所述的方法，其中所述锰离子形成化合物是形成2价离子的化合物。
12.权利要求1～11之任一项所述的方法，其中所述锰离子形成化合物是选自氯化锰、过锰酸钾、硫酸锰、硝酸锰及醋酸锰的化合物。
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