CN106361711A - 甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种甲磺酸沙芬酰胺片，是由下列重量百分比的各组分制成：甲磺酸沙芬酰胺50％～55％、微晶纤维素25％～45％、交联聚维酮3％～20％、硬脂酸镁0.5％～2％和胶态二氧化硅0.1％～1％。此外，还公开了所述甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，该方法采用粉末直接压片法，生产工艺简单，缩短了产品的生产周期，降低了生产成本，而且制备的甲磺酸沙芬酰胺片质量稳定可靠，溶出度高且与原研制剂一致。

Description

甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法
技术领域
本申请属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease，PD)的药物甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法。
背景技术
甲磺酸沙芬酰胺是由Newron公司及其市场合作伙伴Zambon公司开发，用于治疗帕金森病的一种新型口服药物，在2015年2月获EMA批准上市，剂型为薄膜包衣片剂，商品名为Xadago，规格为50mg、100mg(以沙芬酰胺计)。甲磺酸沙芬酰胺用于治疗中晚期症状波动的特发性帕金森病成年患者，作为稳定剂量的左旋多巴单药或与其他帕金森治疗药物联合治疗的辅助用药。
甲磺酸沙芬酰胺的化学名为(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐，英文名为Safinamide mesylate，分子式为C18H23FN2O5S，分子量：398.449，结构式如下：
帕金森是仅次于阿尔茨海默症的第二大常见老年慢性神经退化疾病，好发于中老年人。临床主要以震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡觉行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。主要病理特征为黑质多巴胺能神经元变性缺失及路易小体形成。
沙芬酰胺是一种α-氨基酰胺衍生物，其具有多种作用机制，不仅可高选择性及可逆性抑制单胺氧化酶B(MAO-B)，还可以抑制多巴胺再摄取，阻断电压依赖的钠通道、调节钙通道，从而抑制谷氨酸释放，而对MAO-A没有作用。另外，临床前研究也发现，MAO-B抑制剂具有神经保护作用，能够减慢和延缓疾病的进展。
甲磺酸沙芬酰胺原料为白色至类白色的粉末，其在低pH条件下易溶，在中性或碱性条件下几乎不溶。因此，要将甲磺酸沙芬酰胺制备成片剂等口服固体制剂需解决制剂产品的溶出度问题，且需符合其他片剂的质量指标要求。
中国专利CN105456214A公开了一种甲磺酸沙芬酰胺片剂及其制备方法，组分包括甲磺酸沙芬酰胺、谷氨酸、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮K30、低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁，经过湿法制粒，压片，由公开的溶出结果可知，样品在5分钟溶出达到100％。
中国专利CN104546747A公开了一种含有甲磺酸沙芬酰胺的药物组合物及其制备方法，该组合物由甲磺酸沙芬酰胺、水溶性赋形剂、水溶性聚合物粘合剂、崩解剂及润滑剂组成，工艺控制甲磺酸沙芬酰胺90％或更多粒子的粒径为5-50μm，且未公开药物组合物与原研产品的溶出曲线对比结果。经重复该方法后发现，该方法制备得到的药物组合物的性质及溶出曲线与原研药物有较大差距。
上述方法中CN105456214A在处方中加入了谷氨酸和十二烷基硫酸钠作为助溶剂增加药物溶出，容易产生混合不均匀的问题。而CN104546747A公开的方法虽然包括粉末直接压片，但公开的组方中赋形剂为水溶性赋形剂，且制备得到的药物组合物溶出结果不理想，疗效无法保证。根据CN104546747A实施例制得的品的溶出结果及CN105456214A公开的溶出结果，与原研市售产品进行溶出对比，结果表明：上述专利样品与原研产品相比相似因子f2均小于50，两种样品在5～15分钟的溶出量均远高于原研产品，溶出与原研不相似。本领域技术人员可知，如果药物释放过快，会对体内吸收的速度和程度造成影响，易造成瞬时血药浓度过高，影响药物的安全性和有效性，也不满足当前形势下质量与疗效一致性评价的技术要求。
粉末直接压片法(direct compression method)是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法，省去了制粒步骤，简化了工艺。此外，甲磺酸沙芬酰胺原料在高湿条件下容易转晶，采用粉末直接压片法可降低湿法制粒工艺对成品稳定性带来的风险。为了进一步使甲磺酸沙芬酰胺片的溶出度符合要求，制备得到生物利用度高，具有确切疗效，且质量符合要求的甲磺酸沙芬酰胺片，有必要对粉末直接压片的方法进行研究。
发明内容
本申请的发明人开发了一种甲磺酸沙芬酰胺片及制备方法，采用粉末直接压片的方法，简化了工艺步骤，缩短了产品的生产周期，制备得到的甲磺酸沙芬酰胺片溶出度高，与原研制剂一致，且稳定性好。
本申请的目的是提供一种溶出度高、且质量稳定的甲磺酸沙芬酰胺片。
本申请的另一个目的是提供上述甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法。
具体地说，本申请提供一种甲磺酸沙芬酰胺片，是由下列重量百分比的各组分制成：
在本申请的优选实施方案中，本申请提供了一种甲磺酸沙芬酰胺片，是由下列重量百分比的各组分制成：
在本申请的更优选实施方案中，本申请提供了一种甲磺酸沙芬酰胺片，其组成和各组分的重量百分比如下：
在本申请的更优选实施方案中，本申请提供了一种甲磺酸沙芬酰胺片，其组成和各组分的重量百分比如下：
在本申请的更优选实施方案中，本申请提供了一种甲磺酸沙芬酰胺片，其组成和各组分的重量百分比如下：
在本申请的更优选实施方案中，本申请提供了一种甲磺酸沙芬酰胺片，其组成和各组分的重量百分比如下：
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种甲磺酸沙芬酰胺片，其中，甲磺酸沙芬酰胺的原料药是经过微粉化处理的，粒径在50um以下；所述微粉化处理可以是用粉碎机进行粉碎。通常来说，可通过万能粉碎机、微粉碎机、涡轮粉碎机、球磨机或气流粉碎机等设备对原料进行粉碎，优选地采用微粉碎机粉碎。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述甲磺酸沙芬酰胺为A晶型的甲磺酸沙芬酰胺，所述A晶型为已知的晶型，可采用WO2011/134763教导的方法来制备。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述交联聚维酮的型号为CL、或XL-10，更优选地为CL。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述微晶纤维素的型号为PH-302。
另一方面，本申请提供了一种如上所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将甲磺酸沙芬酰胺原料药进行微粉化处理，称取处方量的经过微粉化处理之后的甲磺酸沙芬酰胺原料；
(2)将步骤(1)得到的经过微粉化处理之后的甲磺酸沙芬酰胺依次与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅混合；
(3)检测含量，调节压片压力为3～6kg，压片。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其中，所述微粉化处理是用粉碎机进行粉碎。
甲磺酸沙芬酰胺原料的密度低，易聚集成絮状。本申请的发明人研究发现，本申请的制备方法，在90％的甲磺酸沙芬酰胺原料粒子的粒径在50um以下时，制备的甲磺酸沙芬酰胺片能够达到合格的溶出率。通常来说，可通过万能粉碎机、微粉碎机、涡轮粉碎机、球磨机或气流粉碎机等设备对原料进行粉碎，本申请人经过将多种粉碎设备的粉碎效果进行对比，发现采用微粉碎机粉碎后的甲磺酸沙芬酰胺原料的粒径全部在50um以下，且该设备直接带过筛工序，可以避免静电及颗粒聚集，省去过筛步骤，且提高原料利用率。因而，优选地，将甲磺酸沙芬酰胺采用微粉碎机进行微粉化处理。
粉末直接压片工艺对于混合粉末的可压性、成型性以及流动性有较高的要求，由于各辅料的松密度和流动性不尽相同，因而不同种类、不同配比的辅料所制备的混合粉末的各种物理参数会存在一定的差异，这些差异会影响片剂的压缩成型性以及含量均匀度。本申请的甲磺酸沙芬酰胺原料药经过微粉化处理，粒径在50um以下，流动性极差。在本申请的实施方案中，采用适宜的辅料，从而实现了溶出度高、稳定性好的甲磺酸沙芬酰胺片的制备。
在本申请的实施方案中，本申请提供的甲磺酸沙芬酰胺片进一步地可以是薄膜衣片。
第三方面，本申请提供了依据上述制备方法而得到的甲磺酸沙芬酰胺片。
本申请提供的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法具有以下优势：采用粉末直接压片法，生产工艺简单，缩短了生产周期，降低了设备和运作的成本，制备得到的甲磺酸沙芬酰胺片外观优良，工艺过程顺利，具有良好的可操作性，产品溶出行为与原研制剂XadagoTM一致，保证产品具有好的疗效。另一方面，本申请的甲磺酸沙芬酰胺片溶出度高，与原研产品一致，而且稳定性(晶型和有关物质方面)好。
附图说明
图1表示的是本申请实施例1-4制备的甲磺酸沙芬酰胺片、参考专利CN104546747A实施例1制备的甲磺酸沙芬酰胺片和原研市售产品的溶出结果与专利CN105456214A实施例1公开的溶出结果的对比图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本申请的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本申请上述主题的范围仅限于以下实施例。
以下实施例中所使用的甲磺酸沙芬酰胺为A晶型的甲磺酸沙芬酰胺，交联聚维酮的型号为CL，微晶纤维素的型号为PH-302。
实施例1
制备方法为：将甲磺酸沙芬酰胺原料药用粉碎机进行粉碎，称取处方量的甲磺酸沙芬酰胺原料，之后依次与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度为3～6kg，片重差异±5.0％，压片。
实施例2
制备方法为：将甲磺酸沙芬酰胺原料药用粉碎机进行粉碎，称取处方量的甲磺酸沙芬酰胺原料，之后依次与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度为3～6kg，片重差异±5.0％，压片。
实施例3
制备方法为：将甲磺酸沙芬酰胺原料药用粉碎机进行粉碎，称取处方量的甲磺酸沙芬酰胺原料，之后依次与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度为3～6kg，片重差异±5.0％，压片。
实施例4
制备方法为：将甲磺酸沙芬酰胺原料药用粉碎机进行粉碎，称取处方量的甲磺酸沙芬酰胺原料，之后依次与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度为3～6kg，片重差异±5.0％，压片。
测试例
1、分别测定以上实施例中混合粉体的松密度、休止角、以及药片的脆碎度，片重差异、崩解时限等项目，结果如下。
检测项目 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
松密度(g/ml) 0.40 0.37 0.35 0.38
休止角 39.0° 37.6° 39.5° 38.7°
脆碎度(≤0.5％) 0.03％ 0.04％ 0.05％ 0.05％
片重差异 合格 合格 合格 合格
崩解时限 11.5min 8.9min 6.3min 10.7min
2、溶出度的测定
测定方法：按照溶出度测定法以0.1M盐酸溶液900ml作溶出介质，转速为每分钟50转，经30分钟取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取甲磺酸沙芬酰胺对照品适量，用溶出介质制成每1ml约含100ug甲磺酸沙芬酰胺的溶液，作为对照品溶液。用紫外可见分光光度仪在230nm检测吸光度。按外标法以吸光度计算每片的溶出量。各实施例制备的磺酸沙芬酰胺片和原研市售品的溶出度检测结果如下表所示：
以上结果显示，实施例1-4制备的样品30min的溶出度与原研制剂相近。
参考专利CN104546747A实施例1制备样品，并选取本申请实施例1-4制备的甲磺酸沙芬酰胺片在水中进行溶出曲线的测定，分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取样检测样品的溶出量，记录数据并与市售原研制剂的溶出曲线、专利CN105456214A实施例1公开的溶出结果进行对比，结果如下表和图1所示：
以上结果表明，与原研市售产品相比，专利CN104546747A、CN105456214A制得的样品溶出释放过快，与市售原研产品相比的相似因子f2小于50，溶出不相似，而药物过快释放(突释)，会对体内吸收的速度和程度造成影响，易造成瞬时血药浓度过高，影响药物的安全性和有效性，也不满足当前形势下质量与疗效一致性评价的技术要求。本申请各实施例制备的甲磺酸沙芬酰胺片与市售品的体外溶出情况均具有较高的相似性，其中实施例4制备的甲磺酸沙芬酰胺片的溶出行为原研市售产品一致。
3、稳定性实验考察
按照中国药典2010版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中稳定性试验所列的考察项目，对本申请实施例4制备的甲磺酸沙芬酰胺片进行影响因素考察。将实施例4制备的甲磺酸沙芬酰胺片，按市售包装，置光照强度4500Lx±500Lx、高温60℃和高温40℃高湿RH92.5％±5％下，放置30天，分别于第10d和第30d取样检测。其中，有关物质测定方法为：取供试品粉末适量，用流动相溶解配制成每1ml约含30ug甲磺酸沙芬酰胺的溶液，作为供试品品溶液，照高效液相测定法测定。以磷酸二氢钾溶液-乙腈-甲醇(2:1:2)作流动相，检测波长为220nm。按峰面积归一化法计算杂质的含量；R型异构体的测定方法参见《HPLC法测定甲磺酸沙芬酰胺中对映异构体的含量》，中国药师，2016年03期。结果如下表所示：
同时对原研市售品进行了影响因素试验，将本申请实施例4制备的甲磺酸沙芬酰胺片与上市品的影响因素结果，及专利CN104546747A实施例1、专利CN105456214A实施例1公开的稳定性实验结果进行对比，结果如下表所示：
以上结果显示，本申请实施例4制备的甲磺酸沙芬酰胺片的各项指标，与原研市售品及参照CN104546747A中实施例1制备的样品相比，有关物质含量更低，说明本申请涉及的甲磺酸沙芬酰胺片质量稳定。
而CN105456214A中实施例1制得的样品与本品有关物质无明显差异，但其溶出与原研相比的相似因子f2小于50，溶出差异较大。

Claims (10)

1.一种甲磺酸沙芬酰胺片，是由下列重量百分比的各组分制成：
2.根据权利要求1所述的甲磺酸沙芬酰胺片，是由下列重量百分比的各组分制成：
3.根据权利要求2所述的甲磺酸沙芬酰胺片，是由下列重量百分比的各组分制成：
或
或
或
4.根据权利要求1-3中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述交联聚维酮的型号为CL、或XL-10。
5.根据权利要求4所述的甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述交联聚维酮的型号为CL。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述微晶纤维素的型号为PH-302。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述甲磺酸沙芬酰胺是经过微粉化处理的，粒径在50um以下。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述甲磺酸沙芬酰胺为A晶型的甲磺酸沙芬酰胺。
9.权利要求1至8中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将甲磺酸沙芬酰胺原料药进行微粉化处理，称取处方量的经过微粉化处理之后的甲磺酸沙芬酰胺原料；
(2)将步骤(1)得到的经过微粉化处理之后的甲磺酸沙芬酰胺依次与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅混合；
(3)检测含量，调节压片压力为3～6kg，压片。
10.根据权利要求9所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其中，所述微粉化处理是用粉碎机进行粉碎。
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