CN106319287A - 生物可降解医用Zn‑Li‑X系合金材料及制备与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种生物可降解医用Zn‑Li‑X系合金材料及制备与应用；本发明的合金材料由下列物质组成：Li：0.1≤Li≤10wt.％，X：0.01≤X≤4wt.％，其余为锌(Zn)；所述X为Cu、Ag、Mn、Mg、Si、Ca、Sr中至少一种元素。对熔炼所得的合金在使用之前还需进行热塑性变形加工，细化合金组织从而提高合金的性能。本发明的锌合金具有优异的综合力学性能、良好的生物相容性和可调控的降解速率等优点，它可以作为制备可降解医用植入器械的材料，应用于制备血管内支架、骨内植物、颌面外科及颅脑外科植入器械、手术缝合线、各种手术用补片、吻合器、血管夹或神经修复导管等。

Description

生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料及制备与应用

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料及其制备方法与应用。

背景技术

目前，手术植入人体内的医用材料一般采用的是不可降解的金属材料，例如(1)奥氏体不锈钢(316LSS)；(2)钴铬合金；(3)医用钽；(4)钛及其合金；(5)镍钛形状记忆合金；(6)铂铱合金。这些永久性植入材料的应用存在如下弊端，例如(1)永久性金属血管支架植入人体后由于其不可降解，存在着容易形成血栓造成支架内再狭窄、内膜纤维化的不足，而且支架永久存留体内，不能再次取出，一旦在同一位置再发生血管堵塞，再植入一个血管支架变得非常困难；(2)不锈钢、钛合金骨钉、骨板等植入人体后，在骨组织痊愈后需要二次手术将其取出，增加了患者的痛苦和经济负担。因此研究和开发具有良好的力学性能与生物相容性能的体内降解的医用材料成为该领域中的重要发展方向。

目前，可降解生物材料中可降解高分子材料、生物陶瓷、镁基合金、铁基合金是近年来研究较深入的材料。但由于聚合物材料强度偏低、陶瓷材料的塑性较差而限制了其在临床上的广泛应用。镁基合金具有良好的生物相容性，但其耐蚀性较差，在人体内很快被降解，失去其力学支撑作用。铁基合金的腐蚀速率太慢，完全降解时间可能长达数年。

锌为人体最为基本的必要微量元素之一。在人体内几乎参与所有生理代谢过程，锌除了在多种金属酶、转录因子及其他蛋白中起着催化或构建作用外，还以神经递质或调质样的形式发挥其功能。锌能促进细胞的更新，可增强人体的免疫能力，维持肌体的生长和发育，锌缺损可能导致人体所有的生理机能紊乱。成人体内的锌含量为1.4～2.3g，健康成人每天锌的膳食许可量为15～40mg，成年人每天摄入约300mg锌才可能会有一定的毒性反应。因此，锌合金具有良好的生物相容性。纯锌的标准电极电位为-0.763V，介于纯镁(-2.37V)和纯铁(-0.44V)之间，锌基合金的腐蚀速率也位于镁基合金和铁基合金之间，其降解速率是最满足临床内植物的要求的。

但是，纯锌的综合力学性能较差，腐蚀速率也较慢，很难满足临床医学的需求，对纯锌进行合金化是改善其力学性能和腐蚀速率的主要方法，如现有技术中有在锌中同时添加Fe、Li以及微量元素Mg、Ca、Sr、Si、Mn和稀土元素，但是该申请制备的锌合金材料的强度较低，我们在研究中发现锌锂合金具有更高的强度和塑性，同时添加低微合金化元素Cu、Ag、Mn、Mg、Si、Ca、Sr中的至少一种元素可以进一步调控锌合金的强度、塑性和腐蚀速率，弥补了锌锂二元合金在调控上力学性能和腐蚀速率上的不足，作为可降解医用材料更具优势。

发明内容

针对现有医用可降解材料存在的不足，本发明的目的是提供一种强度高、塑性好，降解速率可控，可被生物降解的生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料及其制备方法与应用。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

本发明涉及一种生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料，所述合金材料由以下重量百分比含量的组分组成：Li：0.1％≤Li(含量)≤10％，X：0.01％≤X(含量)≤4％，余量为锌；所述X为Cu、Ag、Mn、Mg、Si、Ca、Sr中的至少一种元素。

优选的，所述X为Cu、Mg、Ag、Mn中的至少一种元素。

本发明还涉及一种生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1：根据合金配比称取锌原料、含X原料和锂原料；

步骤S2：将锌原料、含X原料、混合熔剂、锂原料加热熔化，搅拌均匀，形成合金熔体；

步骤S3：合金熔体经过精炼、静置、浇注后冷却得到生物可降解医用Zn-Li-X合金铸锭材料。

优选的，所述锌原料为纯锌，所述锂原料为纯锂；步骤S1中，根据所述合金配比称取具体为：纯锂按收得率80～85％计算，其他合金元素按收得率100％计算。

优选的，步骤S2中，所述含X原料为纯X、Zn-X中间合金中的一种或多种。

优选的，所述锌原料为纯锌，所述锂原料为纯锂；步骤S2具体为：先将纯锌(纯度大于99.995％)加热至420℃～440℃保温熔化后，待熔体温度上升至500～580℃时加入含X原料，待含X原料完全熔化后，待熔体温度升高至580～620℃再加入混合熔剂，待混合熔剂完全覆盖在熔体表面后，在Ar气的保护下加入纯锂(纯度大于99.999％)。

更优选的，所述待混合熔剂完全覆盖在熔体表面后，在540～560℃下加入纯锂。

优选的，所述混合熔剂的量为覆盖在熔体表面厚度为5～10mm。

优选的，所述混合熔剂为LiCl和LiF混合熔剂。更优选LiCl和LiF的质量比为1∶2～4。

优选的，所述步骤S3中，采用六氯乙烷进行精炼，精炼温度为540±20℃。

优选的，所述六氯乙烷的量为合金熔体总重量的0.2～0.3％。

优选的，所述静置的时间为10～30分钟。

优选的，还包括对步骤S3获得的合金材料进行均匀化处理，以及热挤压或轧制变形的处理。

优选的，所述均匀化处理温度为320～380℃，处理时间6～10h；所述热挤压加工的形变温度为190～380℃，挤压比为6～50∶1；所述轧制变形加工的形变温度为190～380℃，每道次轧制量为10～30％，从而得到生物可降解医用Zn-Li-X系合金塑性形变加工态材料。

优选的，步骤S3后，还可包括通过铸造工艺把合金铸锭材料进一步制备成三维联通组织工程支架，通过挤压轧制拉拔组合工艺把合金形变态材料加工成丝材以及支架用毛细管材的步骤。

本发明还涉及一种前述的生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料在制备可降解医用植入器械中的用途。

优选的，所述可降解医用植入器械为植入支架、骨内植物、颌面外科及颅脑外科植入器械、手术缝合线、各种手术用补片、吻合器、血管夹或神经修复导管；所述植入支架包括血管支架、胆管支架、气管支架、尿道支架、食道支架或肠道支架；所述骨内植物包括骨板、骨钉、内固定螺钉、髓内针或骨组织工程支架。

优选的，所述补片包括肠道外科手术用补片或颅脑外科手术用补片；所述吻合器包括肠道吻合器、血管吻合器。

本发明是一种由完全有生物安全性的人体营养元素Zn、Li、X元素组成的多元可降解Zn基合金材料，加入Li元素可以大幅提高合金的综合力学性能，同时加入组元X，利用其具有促进生物体组织修复、抗菌、消炎等生物学功效或是调控合金组织进而调控合金力学性能、腐蚀降解性能等功效，进一步优化Zn-Li基合金的综合力学性能、腐蚀速率及生物相容性。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1、本发明的锌合金可以在人体内自然降解，达到医疗效果后在一定时间内会从体内消失，而且腐蚀产物对人体无害。而且锌是人体必需的微量元素之一。

2、本发明的锌合金选用锂元素作为主要的合金化元素，可以显著提高锌合金的强度和塑性，弥补纯锌在综合力学性能上的不足。同时锂元素本身也是人体必需的微量元素之一。锂对人体中枢神经系统的作用是很明显的，锂盐对于改善和稳定情绪及防止精神分裂症是有效的，医学上用碳酸锂、硫酸锂、谷氨酸锂等锂盐来控制和治疗精神狂躁症。Li⁺离子对动脉粥样硬化发病率有预防作用。正常人对锂的饮食需要量约为60～100μg/d，锂的摄入量低于25μg/d将产生不利影响。

3、本发明的锌合金添加有益的低微合金化组元X后(X为为Cu、Ag、Mn、Mg、Si、Ca、Sr中的至少一种或多种的混合)，可通过其含量的调控来进一步优化合金的组织，从而改善锌合金的综合力学性能及生物相容性能，并可以适当调控锌合金的腐蚀速率。可获得的屈服强度为335MPa～539MPa，延伸率为21～63％的板材、棒材或线材等，且腐蚀降解速度在0.05～0.3mm/year范围内。添加Cu或Ag元素之后，锌合金还具有抗菌效果，可以满足某些对抗菌有特殊要求的医用可降解材料的需求。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

本实施例涉及一种可降解医用Zn-Li-X合金材料，该合金材料包括如下重量百分含量的合金组分：Li为0.1％，Cu为4％，其余为Zn。

该合金材料的制备方法包括如下步骤：

S1、根据上述合金配比称取各原材料；

S2、在内壁涂有涂层的坩埚中放入纯锌(纯度≥99.995％)，升温至420℃待纯锌完全熔化后，将锌熔体升温至520℃时加入含Cu原料，待含Cu原料完全熔化后，待熔体温度上升至590℃时加入LiCl和LiF混合熔剂(质量比为1∶3)，待上述混合溶剂完全覆盖熔体表面后，再将熔体温度降至550℃，此时在Ar气的保护下加入纯锂(纯度≥99.999％)，待纯锂熔化后，搅拌均匀，形成合金熔体；

S3、对所述合金熔体采用六氯乙烷进行精炼，精炼温度为540±10℃，六氯乙烷的量为合金熔体总重量的0.25％；精炼完成后在540±10℃静置15min，浇注后冷却，得到生物可降解医用Zn-Li-X三元合金铸锭材料；

S4、对获得的合金铸锭材料进行均匀化处理、以及热挤压或轧制变形加工的处理，到生物可降解医用Zn-Li-X三元合金塑性形变加工态材料；其中，均匀化处理温度370℃，处理时间8h；热挤压或轧制加工形变温度为240℃，挤压比为18∶1或每道次轧制量18％，得到生物可降解医用Zn-Li-X系合金塑性形变加工态材料。

实施例2

本实施例涉及一种可降解医用Zn-Li-X合金材料，该合金材料包括如下重量百分含量的合金组分：Li为10％，Mg为0.1％，其余为Zn。

该合金材料的制备方法同实施例1，所不同之处在于：

S2、将锌熔体升温至500℃时加入含Mg原料，待含Mg原料完全熔化后，待熔体温度上升至580℃时加入LiCl和LiF混合熔剂(质量比为1∶3)，待上述混合溶剂完全覆盖熔体表面后，再将熔体温度降至540℃，此时在Ar气的保护下加入纯锂；

S3、精炼温度为530±10℃，六氯乙烷的量为合金熔体总重量的0.2％；精炼完成后在530±10℃静置30min；

S4、均匀化处理温度为320℃，处理时间10h；热挤压或轧制加工形变温度为190℃，挤压比为50∶1或每道次轧制量30％。

实施例3

本实施例涉及一种可降解医用Zn-Li-X合金材料，该合金材料包括如下重量百分含量的合金组分：Li为2％，Cu为1％，Mn为0.05％，其余为Zn。

该合金材料的制备方法同实施例1，所不同之处在于：

S2、将锌熔体升温至580℃时加入含Cu、Mn原料，待含Cu、Mn原料完全熔化后，待熔体温度上升至620℃时加入LiCl和LiF混合熔剂(质量比为1∶3)，待上述混合溶剂完全覆盖熔体表面后，再将熔体温度降至560℃，此时在Ar气的保护下加入纯锂；

S3、精炼温度为550±10℃，六氯乙烷的量为合金熔体总重量的0.3％；精炼完成后在550±10℃静置10min；

S4、均匀化处理温度为380℃，处理时间6h；热挤压或轧制加工形变温度为380℃，挤压比为6∶1或每道次轧制量10％。

实施例4

本实施例涉及一种可降解医用Zn-Li-X合金材料，该合金材料包括如下重量百分含量的合金组分：Li为1％，Cu为3％，Si为0.01％，其余为Zn。

该合金材料的制备方法同实施例1，所不同之处在于：

S2、将锌熔体升温至520℃时加入含Cu、Si原料，待含Cu、Si原料完全熔化后，待熔体温度上升至590℃时加入LiCl和LiF混合熔剂(质量比为1∶3)，待上述混合溶剂完全覆盖熔体表面后，再将熔体温度降至545℃，此时在Ar气的保护下加入纯锂；

S3、精炼温度为540±5℃，六氯乙烷的量为合金熔体总重量的0.25％；精炼完成后在540±5℃静置15min；

S4、均匀化处理温度为360℃，处理时间8h；热挤压或轧制加工形变温度为230℃，挤压比为15∶1或每道次轧制量15％。

实施例5

本实施例涉及一种可降解医用Zn-Li-X合金材料，该合金材料包括如下重量百分含量的合金组分：Li为3％，Ag为1％，其余为Zn。

该合金材料的制备方法同实施例1，所不同之处在于：

S2、将锌熔体升温至530℃时加入含Ag原料，待含Ag原料完全熔化后，待熔体温度上升至595℃时加入LiCl和LiF混合熔剂(质量比为1∶3)，待上述混合溶剂完全覆盖熔体表面后，再将熔体温度降至550℃，此时在Ar气的保护下加入纯锂；

S3、精炼温度为545±5℃，六氯乙烷的量为合金熔体总重量的0.3％；精炼完成后在545±5℃静置20min；

S4、均匀化处理温度为370℃，处理时间7h；热挤压或轧制加工形变温度为230℃，挤压比为20∶1或每道次轧制量25％。

实施例6

以实施例1～5中制得的锌合金，进行模拟体液(Hank’s溶液)浸泡实验，测得Zn-Li-X系锌合金的腐蚀速率如表1：

表1

序号	实验材料	腐蚀速率(mm/year)
			1	实施例1	0.05
2	实施例2	0.30
			3	实施例3	0.09
4	实施例4	0.07
			5	实施例5	0.11

本实施例依据ASTM-G31-72标准测试方法对Zn-Li-X系锌合金的体外降解速率进行了研究，发现在37℃的模拟人体体液环境中，Zn-Li-X系锌合金的腐蚀降解速率缓慢，并且可以通过调节微合金元素的种类和重量含量来调控其腐蚀降解速率，如增加Mg元素的含量可以加快锌合金的降解腐蚀速率，可以控制锌合金的腐蚀降解速率在0.05～0.3mm/year。

实施例７

以实施例1～5中制得的锌合金，进行拉伸强度试验结果如表2所示。

表2

序号	实验材料	屈服强度(MPa)	断裂延伸率(％)
				1	实施例1	335	57
2	实施例2	539	21
				3	实施例3	481	56
4	实施例4	467	63
				5	实施例5	477	44

本实施例根据GB/T228.1-2010测试标准，对Zn-Li-X系锌合金实施例1～5进行拉伸力学性能测试，结果如表2所示。研究发现，Zn-Li-X系合金的屈服强度最高为539MPa，断裂延伸率最高为63％。在锌中添加少量的Li元素就可以显著提高其强度和塑性，同时增加低微合金化元素可以进一步提高其塑性和强度，如添加Cu元素可以提高其塑性，同时还具有抗菌的作用。

实施例８

以实施例1～5中制得的锌合金，进行体外细胞毒性测试。

本实施例根据GB/T 16886.5-2003对锌合金进行了体外细胞(L-929成纤维细胞)毒性测试，得到上述锌合金降解产物对细胞活性没有明星影响，细胞毒性为1级，显示出优良的细胞相容性。

实施例９

对于上述实施例1-5所述的锌合金材料，可进一步通过常规铸造工艺把Zn-Li-Fe铸锭材料制备成三维联通组织工程支架；通过挤压轧制拉拔组合工艺把Zn-Li-Fe形变态材料加工成丝材以及支架用毛细管材。从而可进一步制备成体内可降解的医用植入器械。所述可降解医用植入器械为植入支架、骨内植物、颌面外科及颅脑外科植入器械、手术缝合线、各种手术用补片、吻合器、血管夹或神经修复导管等。其中植入支架包括血管支架、胆管支架、气管支架、尿道支架、食道支架或肠道支架；骨内植物器械包括骨板、骨钉、内固定螺钉、髓内针或骨组织工程支架等；补片包括肠道外科手术用补片以及颅脑外科手术用补片；吻合器包括肠道吻合器、血管吻合器等。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在不脱离本发明构思的前提下做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料，其特征在于，所述合金材料由以下重量百分比含量的组分组成：Li：0.1％≤Li≤10％，X：0.01≤X≤4％，其余为Zn；所述X为Cu、Ag、Mn、Mg、Si、Ca、Sr中的至少一种元素。

2.一种如权利要求1所述的生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

S1、根据合金配比称取锌原料、含X原料和锂原料；

S2、将锌原料、含X原料、混合熔剂、锂原料加热熔化，搅拌均匀，形成合金熔体；

s3、所述合金熔体经过精炼、静置、浇注后冷却，得到生物可降解医用Zn-Li-X系合金铸锭材料。

3.根据权利要求2所述的生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S2具体为：将纯锌加热至420℃～440℃保温熔化后，待熔体温度上升至500～580℃时加入含X原料，待含X原料完全熔化后，待熔体温度上升至580～620℃时加入混合熔剂，待混合熔剂完全覆盖在熔体表面后，在Ar气的保护下加入纯锂。

4.根据权利要求3所述的生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料的制备方法，其特征在于，所述混合熔剂为LiCl和LiF混合熔剂。

5.根据权利要求3所述的生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述精炼采用六氯乙烷进行精炼，精炼温度为540±20℃，六氯乙烷的量为合金熔体总重量的0.2～0.3％，所述静置的时间为10～30分钟。

6.根据权利要求2所述的生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料的制备方法，其特征在于，还包括对步骤S3获得的合金铸锭材料进行均匀化处理，以及热挤压或轧制变形加工的处理。

7.根据权利要求6所述的生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料的制备方法，其特征在于，所述均匀化处理温度为320～380℃，处理时间6～10h；所述热挤压加工的形变温度为190～380℃，挤压比为6～50∶1；所述轧制变形加工的形变温度为190～380℃，每道次轧制量为10～30％，从而得到生物可降解医用Zn-Li-X系合金塑性形变加工态材料。

8.根据权利要求2～7中任一项所述的生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料的制备方法，其特征在于，步骤S3后，还可包括通过铸造工艺把合金铸锭材料进一步制备成三维联通组织工程支架，通过挤压轧制拉拔组合工艺把合金形变态材料加工成丝材以及支架用毛细管材的步骤。

9.一种如权利要求1所述的生物可降解医用Zn-Li-X系合金材料在制备可降解医用植入器械中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述可降解医用植入器械为植入支架、骨内植物、颌面外科及颅脑外科植入器械、手术缝合线、各种手术用补片、吻合器、血管夹或神经修复导管；所述植入支架包括血管支架、胆管支架、气管支架、尿道支架、食道支架或肠道支架；所述骨内植物包括骨板、骨钉、内固定螺钉、髓内针或骨组织工程支架。