CN107496993A - 一种医用可降解植入性金属材料 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医用材料领域，是一种在体内可降解的植入性金属材料。本发明公开的是一种由Zn、Cu、Ti、Mg等组成的多元锌合金，组分及质量百分比为：Cu 0～4.5％，Ti 0～1.5％，Mg 0～1.5％，余量为Zn；该合金还可以含有Mn和Ag等，其中Mn 0～2％；Ag为0～3％。Mg、Cu、Mn为人体必须元素，Ti和Ag已证实是无毒元素，避开毒性的合金化元素的引入。本发明提供的多元锌基合金，选用高纯度的原材料或中间合金制得，并经加工获得高性能坯料，具备良好的力学性能，能均匀腐蚀且可控性强，可以满足医疗器械的安全性和力学性能的要求，可在血管支架、管腔支架、骨科植入物以及外科缝合器械等器械中的使用，优先用于制造可降解支架，用于冠心病介入治疗和身体管腔狭窄处暂时性支撑。

Description

一种医用可降解植入性金属材料

技术领域

本发明涉及的是一种生物材料领域，是一种在生物体内可降解的植入性金属材料。

背景技术

如今，生命科学与材料科学取得了飞速发展，患者倾向希望植入体内的医用材料只是起到短期的替代作用，并伴随着创伤组织或器官的愈合而逐步降解并被机体吸收，以最大的限度降低植入材料对人体的长期影响。而生物降解性材料容易在机体内分解，降解产物参与代谢，并最终排出体外，对机体无毒副作用，吻合植入物仅是起到暂时替代作用的要求，因此愈发受到人们的重视。近年来，镁合金和铁合金作为新一代革命性的金属医用材料具有生物可降解特性受到了研究者们的特别关注。这种材料很巧妙地利用了镁合金活泼的化学性质，能够在体液中表现出较易腐蚀的特征，以之在体内实现植入物发生降解并最终消失而不引起毒副作用临床目的。

镁是人体细胞内仅次于钾的阳离子，在新陈代谢中发挥着重要作用，镁也是组成生物体骨骼的主要成分，能够促进骨骼、牙齿的形成并在骨的矿物质代谢中发挥着重要的调节作用；此外，镁合金所表现出的金属材料特性，如其塑性、刚度、加工性能等都要远优于现已应用到临床的聚乳酸等可吸收高分子材料，在弹性模量上也表现出近成骨的特质；因此镁合金材料更适于在骨等硬组织修复和介入治疗等方面的临床应用。如中国专利CN100368028 C开发了一种生物体内可吸收Mg-Zn两元镁合金材料，CN101015711 B开发了一种可体液降解的医用Mg-Ca系合金植入体及制备方法，CN 1792383 A公开了一种可吸收的Mg-Zn-Ca三元镁合金材料，CN 101392343 A公开了一种可吸收的Mg-Mn-Ca三元镁合金材料，CN 101392344 A公开了一种四元Mg-Mn-Zn-Ca镁合金材料。铁是人体中极为重要的微量元素，广泛参与人体的新陈代谢过程，包括氧的运输、DNA的合成、电子的传递，因而具有良好的生物相容性，同时铁基合金良好的力学性能及较低的腐蚀速率逐渐引起了材料科学工作者和临床医生的兴趣。如中国专利CN 102228721 A开发了一种Fe-Mn系冠脉支架用可降解铁基合金，CN 102605390 A公开了一种Fe-Zn可降解铁基合金及管材的制备方法。但是，当前可降解医用金属材料存在有一定缺陷。以镁基合金为代表的可降解金属一般在数天内就会在人体中完全降解，不能起到治疗、支撑作用，同时降解过程中会产生氢气，在组织间形成气囊，影响组织修复与愈合。铁基合金则表现出较慢的降解速率，以之制作医疗器械其医学服役疗效与腐蚀产生的失效过程匹配性较差。因此，对于具有合适降解速率和力学稳定性的合金的开发需要一个长期的探索过程。

锌是人体必需微量元素之一，在机体内参与所有生理代谢过程，锌除了在多种金属酶、转录因子及其他蛋白中起着催化或构建作用外，还以神经递质或调质样的形式发挥其功能。 金属锌相较于聚合物具有优异的力学性能及可显影性，同时研究发现具有较好的生物相容性，腐蚀特征为均匀腐蚀，其降解性能优异于镁基合金和铁合金，腐蚀失效可控性强，作为生物医用金属材料具有潜在的研究价值。然而，锌基合金作为可降解金属材料却鲜见报道，经对现有技术的文献检索发现，D Vojtěch等报道了Zn-Mg合金的机械性能及腐蚀性能，并探讨了其在骨科植入中应用的可行性(Acta biomaterialia,2011,7(9):3515-3522)；PK Bowen等报道了纯锌在小鼠腹主动脉的植入实验，揭示了其体内腐蚀特性，探讨了纯Zn作为支架用金属材料的可行性(Advanced Materials,2013,25(18):2577-2582)。然而，在上述文献中提及的通过合金化得到的Zn基合金塑性较差，其延伸率大约在1.5％左右，而纯锌的强度又不高，其抗拉强度大约在30MPa左右，严重限制了其广泛应用。近来，研究者对医用锌基合金材料进行了性能提升，如近期报道的Kubásek J制备的医用Zn基合金(Materials Science and Engineering:C,2016,58:24-35)、Gong H制备的Zn-1Mg基合金(Journal of Biomedical Materials Research Part B:Applied Biomaterials,2015,103(8):1632-1640)和Li H F制备的Zn合金材料(Scientific reports,2015,5,doi:10.1038/srep10719)等，力学性能虽有改善，但总体来讲还是不尽人意。而CN103736152A公开了一种锌基植入材料，主要由Zn、Ce、Mg、Ca、Cu组成，但成分中包含稀土元素Ce，而稀土元素往往被认为是能对肌体带来危害影响的不利元素(Toxicological Sciences,1997,37(2):106-116.)。因此，亟待开发一种兼具无毒、可完全降解和高强韧优点的生物医用锌基合金体系，并探索其在植入性支架、植入性骨科器械和外科植入器械中的应用。

发明内容

本发明针对现有可降解金属材料存在的性能缺陷，克服镁及镁合金降解速度较快、铁基合金降解速度过慢，而限制可降解金属广泛使用的弊端，本发明旨在开发出一种无毒、可完全降解、腐蚀失效可控性强的医用锌基合金。

本发明的目的是这样实现的：

当前变形Zn-Cu-Ti锌基合金材料在工业上被用作一种结构替代材料，因具备优越的综合力学性能和腐蚀性能，获得了广泛关注。但其应用于医疗器械作为植入性金属材料的研究尚未被报道和实施。本发明在实施提出的一种医用可降解植入性金属材料时，进行了充分实验论证，在变形Zn-Cu-Ti锌基合金的基础上，对Cu和Ti的含量进行了调控，并在充分考虑医用金属材料独特的应用环境后，针对不同的医疗需求，添加了Mg、Mn和Ag等元素，熔炼加工了医用可降解锌基合金材料。

本发明还应包括：

1.本发明提出的一种医用可降解植入性金属材料，其成分质量百分比为：Cu 0～4.5％， Ti 0～1.5％；Mg 0～1.5％，余量为Zn；该体系合金中还可以含有Mn和Ag等，其中Mn0～2％；Ag为0～3％。

2.本发明提出的一种医用可降解植入性金属材料，其特征在于筛选合金化元素从生物学效应角度出发，选用对人体有益元素如Cu、Mg、Mn和无毒的Ti和Ag等元素，少量Cu和Ag甚至还可赋予其杀菌作用，减少植入后引起的感染，且这类元素避开了具有细胞毒性和遗传毒性的合金化元素的引入；同时从冶金学角度，Cu的加入可赋予合金优越的综合力学性能，Ti的引入可提高材料的塑性及抗蠕变性能，Mg的加入可显著提高合金的强度及减少晶间腐蚀现象，Mn的加入能够提高合金的耐磨性和抗疲劳性能等。

3.本发明提出的一种医用可降解植入性金属材料，其特征在于所述的医用植入性金属材料，经成分调控后，在真空熔炼后经压力加工，具备优越的综合性能，可以选择在可降解血管支架、管腔支架、骨科植入物以及外科缝合器械中使用。

4.本发明提出的一种医用可降解植入性金属材料，其特征在于所述的医用植入性金属材料，可优选用于加工成支架，用于冠心病介入治疗和身体管腔狭窄处暂时性支撑。该类支架可通过在支架表面携带可以抑制平滑肌细胞增生的药物，通过药物的药理学作用抑制内膜增生、增厚，从而减少甚至消灭支架内再狭窄的发生。除此之外，还需强调的是，经研究证实，由锌合金制备的可降解支架能独特地赋予其显影性，方便术中支架介入及术后随访，不同于当前研究的可降解镁合金支架，因自身密度较小，无法显影而不得不设置几枚不可降解的重金属标记物，此类镁支架在发生降解后重金属标记物长期在体，将会造成长久的刺激作用甚或引起炎性反应。锌合金的化学活性低于镁合金，而高于铁，经试验验证，其腐蚀速率较为适宜，降解速度慢于镁基合金支架而快于铁基合金支架，避免可降解铁基支架、镁基支架降解速度与管腔重建不匹配的弊端，可以有效保证其力学支撑与管腔重建相匹配。

本发明提供的医用可降解多元锌基合金材料，选用高纯度的原材料或中间合金经真空熔炼制得，后经压力加工，最终制得多元锌基合金具有良好的力学性能，耐腐蚀性能优异，能呈现均匀腐蚀，腐蚀失效可控性强，可以满足医疗器械领域对生物材料的生物安全性和综合力学性能的要求。

本发明的有益效果是：

1.从合金元素的生物学效应角度出发，选用对人体有益元素进行合金化，少量Cu和Ag甚至还可赋予其杀菌作用，减少植入后引起的感染，且这类元素避开了具有细胞毒性和遗传毒性的合金化元素的引入，制备的多锌基合金无毒性、生物相容性好。

2.从冶金学角度，Cu的加入可赋予合金优越的综合力学性能，Ti的引入可提高材料的塑性及抗蠕变性能，Mg的加入可显著提高合金的强度及减少晶间腐蚀现象，Mn的加入能够 提高合金的耐磨性和抗疲劳性能等。最终制得多元锌基合金具有良好的力学性能，耐腐蚀性能优异，能呈现均匀腐蚀，腐蚀失效可控性强，可以满足医疗器械领域对生物材料的生物安全性和综合力学性能的要求。

3.从优选实施方案角度来讲，优选用于制作可降解支架，由锌合金制备的可降解支架能独特地赋予其显影性，方便术中支架介入及术后随访，不同于当前研究的可降解镁合金支架，因自身密度较小，无法显影而不得不设置几枚不可降解的重金属标记物，此类镁支架在发生降解后重金属标记物长期在体，将会造成长久的刺激作用甚或引起炎性反应。锌合金的化学活性低于镁合金，而高于铁，经试验验证，其腐蚀速率较为适宜，降解速度慢于镁基合金支架而快于铁基合金支架，避免可降解铁基支架、镁基支架降解速度与管腔重建不匹配的弊端，可以有效保证其力学支撑与管腔重建相匹配。

附图说明

本发明的具体实施例将结合说明书附图来进行详细说明。

图1是本发明提供的具体实施方式中经加工处理获得的一种可降解植入性金属材料棒料。

图2是本发明提供的由具体实施方式中的一种可降解植入性金属材料制备而成的用来切割支架的细径薄壁管样品。

图3是本发明提供的由具体实施方式中的一种可降解植入性金属材料制备而成的用来切割支架的细径薄壁管样品。

图4是本发明提供的由具体实施方式中的一种可降解植入性金属材料细径薄壁管切割而成的血管支架样品。

具体实施方式

下面给出本发明的实施例对本发明进一步说明，而不是限制本发明的范围。

具体实施如下：

选用纯锌(纯度为99.99％)、纯镁(纯度为99.99％)、纯锰(纯度为99.7％)、Zn-Cu合金、Zn-Ti合金为原料进行配备，然后使用真空感应熔炼炉，在6公斤高纯石墨坩埚中熔炼并浇铸，得到5合金铸锭，其具体化学成分在使用ICP-AES检测后显示如表1所示。

表1本发明实施的医用可降解植入性金属材料的化学成分

锌合金	Cu	Ti	Mg	Mn	Ag	Zn
							1	1.04	0.12	0.09	0.10	0.10	余量
2	1.06	0.30	0.11	0.13	0.11	余量
							3	1.53	0.10	0.13	0.09	0.09	余量
4	1.46	0.27	0.11	0.12	0.09	余量
							5	2.01	0.13	0.09	0.09	0.14	余量

熔炼后分别对5种不同实施例所熔炼的锌基合金材料进行车削去除氧化皮及缩口，在270℃预热5小时，随后进行压力加工处理，为方便后续加工，本实施例选用挤压处理，并采用正向挤压的方法，在挤压后形成棒材，如图1所示，经退火处理后消除其加工应力，测试获得的力学性能如表2所示。

表2本发明实施的医用可降解植入性金属材料的力学性能

其中，实施方式中的3号合金具有相对较好的塑性，有利于后期的加工变形，可用来制作植介入医疗器械。本实施例优选制作支架，可用于冠心病介入治疗或人体管腔狭窄处暂时性支撑。于是在后续的加工中，经过挤压-拉拔等深加工后获得了如图2和图3所示的支架用细径薄壁管材，壁厚在0.18mm，经激光雕刻并电化学抛光后获得了如图4所示的血管支架样品，具有较佳的支撑力，体外降解速率在0.06毫米/年，体内外生物相容性结果提示可耐受，用于可降解金属支架具有较好的前景。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (4)

1.本发明提出的一种医用可降解植入性金属材料，其特征在于它是一种由对人体无毒的营养元素组成的多元锌基合金材料，组分涉及含有Zn、Cu、Ti、Mg等元素，其成分质量百分比为：Cu 0～4.5％，Ti 0～1.5％；Mg 0～1.5％，余量为Zn；该体系合金中还可以含有Mn和Ag等，其中Mn 0～2％；Ag为0～3％。

2.按照权利要求1所述的一种医用可降解植入性金属材料，其特征在于筛选合金化元素从生物学效应角度出发，选用对人体有益元素如Cu、Mg、Mn和无毒的Ti和Ag等元素，少量Cu和Ag甚至还可赋予其杀菌作用，减少植入后引起的感染，且这类元素引入避开了具有细胞毒性和遗传毒性的合金化元素的引入；同时从冶金学角度，Cu的加入可赋予合金优越的综合力学性能，Ti的引入可提高材料的塑性及抗蠕变性能，Mg的加入可显著提高合金的强度及减少晶间腐蚀现象，Mn的加入能够提高合金的耐磨性和抗疲劳性能等。

3.按照权利要求1所述的一种医用可降解植入性金属材料，其特征在于所述的医用植入性金属材料，经成分调控后，在真空熔炼后经压力加工，具备优越的综合性能，可以选择在可降解血管支架、管腔支架、骨科植入物以及外科缝合器械中使用。

4.按照权利要求1所述的一种医用可降解植入性金属材料，其特征在于所述的医用植入性金属材料，可优选用于加工成支架，用于冠心病介入治疗和身体管腔狭窄处暂时性支撑。该类支架还可以具备的特征是，可通过在支架表面携带可以抑制平滑肌细胞增生的药物，通过药物的药理学作用抑制内膜增生、增厚，从而减少甚至消灭支架内再狭窄的发生。除此之外，还需强调的是，由锌合金制备的可降解支架能独特地赋予其显影性，方便术中支架介入及术后随访，不同于当前研究的可降解镁合金支架，因自身密度较小，无法显影而不得不设置几枚不可降解的重金属标记物，此类镁支架在发生降解后重金属标记物长期在体，将会造成长久的刺激作用甚或引起炎性反应。锌合金的化学活性低于镁合金，而高于铁，按照权利要求1所述的一种医用可降解植入性金属材料，其腐蚀速率较为适宜，降解速度慢于镁基合金支架而快于铁基合金支架，避免可降解铁基支架、镁基支架降解速度与管腔重建不匹配的弊端，可以有效保证其力学支撑与管腔重建相匹配。