CN106083667B - 一种2‑氨基‑(4‑乙基磺酰基)苯酚的合成方法 - Google Patents

一种2‑氨基‑(4‑乙基磺酰基)苯酚的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑氨基‑(4‑乙基磺酰基)苯酚的合成方法，以4‑甲氧基苯磺酰氯为起始原料，经还原、乙基取代、硝化、脱甲基、2‑氨基‑(4‑乙基磺酰基)苯酚制备共五步反应获得最终产物2‑氨基‑(4‑乙基磺酰基)苯酚。本发明所用原料价廉易得，工艺过程温和易控，反应设备及后处理简单，成本低，易于工业化生产。

Description

一种2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚的合成方法
技术领域
本发明涉及属于有机化合物合成技术领域，特别涉及一种2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚的合成方法。
背景技术
2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚是一种重要的抗癌药物中间体，具有广阔的市场前景，目前尚未有关于其制备方法的报道，市场上该化合物售价较高，且产品纯度不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚的合成方法，所用原料价廉易得，工艺过程温和易控，反应设备及后处理简单，成本低，易于工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚的合成方法，4-甲氧基苯磺酰氯为起始原料，经还原、乙基取代、硝化、脱甲基、2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚制备共五步反应获得最终产物2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚，合成路线如下：
本发明首次报道了2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚(化合物1)的合成，该路线所用原料价廉易得，产品纯度高，成本较低，是一种全新的合成2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚的方法。
作为优选，所述合成方法的具体步骤如下：
a、还原：在亚硫酸钠的水溶液中，加入有机溶剂，降温到-5～0℃，加入4-甲氧基苯磺酰氯，-20℃～20℃下保温反应10～30h，经过后处理得固体化合物3；
b、乙基取代：向反应器中加入固体化合物3和卤代乙烷，再加入有机溶剂，50～100℃下保温反应2～10h，经后处理得固体化合物4；
c、硝化：向反应器中加入固体化合物4与硝酸溶液(质量浓度65～68％)，50～100℃下保温反应2～10h，经后处理得固体化合物5；
d、脱甲基：向反应器中依次加入氢溴酸、有机酸及固体化合物5，50～100℃下保温反应15～30h，经后处理得固体化合物6；
e、2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚制备：
向反应器中依次加入有机溶剂、固体化合物6及钯碳，氢气置换后，保持氢气压力0.5～2Mpa，温度30～80℃下保温反应15～30h，经后处理得2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚。
作为优选，步骤a中，亚硫酸钠：水：有机溶剂：4-甲氧基苯磺酰氯的重量比＝1.5～5：10～20：1～5:1。
作为优选，步骤a中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或几种。
作为优选，步骤b中，所述卤代乙烷为溴乙烷或碘乙烷；所述有机溶剂为醇或卤代烃，如：甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，三氯甲烷，二氯乙烷。作为优选，步骤c中，所述硝酸与固体化合物4的重量比5～15:1。
作为优选，步骤d中，所述氢溴酸：有机酸：固体化合物5的重量比为5～15:5～15：1；
作为优选，步骤d中，所述有机酸选自甲酸、乙酸中的一种或两种。
作为优选，步骤e中，有机溶剂：钯碳：固体化合物6的重量比为5～15:0.01～0.05：1。钯碳的钯含量为5％或10％。
作为优选，步骤e中，所述有机溶剂为醇类溶剂，如：甲醇，乙醇，异丙醇。
本发明的有益效果是：
1、所用的原料来源广，供应充足，价格便宜。
2、反应条件温和易于控制，无需复杂的实验设备，易于实际工业化生产。
3、产率高，成本低廉。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
一种2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚的合成方法，合成路线如下：
产物经质谱检测确认，Mass spectrum m/e：201.0(100.0％),202.0(9.8％),203.0(4.6％)。
实施例1
(a)还原反应：
1L四口瓶中加入400g水，55g亚硫酸钠，搅拌溶清后，加入40g四氢呋喃，降温至-5～0℃，加入30g 4-甲氧基苯磺酰氯(化合物2)，保温20h，停止反应。反应液减压浓缩至有固体析出，烘干得白色固体25.5g，即固体化合物3，收率90％。
(b)取代反应：
500ml三口瓶中加入24g步骤(a)中制备的固体化合物3，240g甲醇，25g碘乙烷，升温至65℃回流反应2h。减压浓缩甲醇至无流量，加入20g二氯甲烷溶解，滤去不溶物，降温至-10℃重结晶，过滤烘干得白色固体19g，即固体化合物4，收率77％。
(c)硝化反应：
500ml三口瓶中加入15g步骤(b)中制备的固体化合物4，150g 65％硝酸溶液，升温至70℃反应4～5h，原料反应完全，冷却。倒入到800g冰水中，搅拌，过滤，大量水漂洗，烘干得白色固体15.5g，即固体化合物5，收率85％。
(d)脱甲基反应：
500ml三口瓶中加入12g步骤(c)中制备的固体化合物5，60g氢溴酸和60g冰醋酸，升温110℃保温15h，降温，倒入到200g冰水中，搅拌，过滤，水漂洗，烘干得褐色固体10.2g,即固体化合物6，收率90％。
(e)2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚1的制备：
高压釜中依次加入10g步骤(d)中制备的固体化合物6，200ml无水乙醇，0.5g 5％钯碳，氢气置换三次，保持氢气压力2MPa，60～70℃保温10-12h，降温，过滤，减压浓缩后，剩余物中加入50g水，加入氢氧化钠调PH至14，搅拌30分钟，过滤，滤去不溶物，滤液加入盐酸调PH至1～2，室温下搅拌1h,过滤，烘干得浅褐色固体7.5g，即2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚(化合物1)，收率86％，熔点128-131℃，含量99％。
实施例2
(a)还原反应：
1L四口瓶中加入300g水，50g亚硫酸钠，搅拌溶清后，加入75gDMSO，降温至-5～0℃，加入30g 4-甲氧基苯磺酰氯，保温20h，停止反应。反应液减压浓缩至有固体析出，烘干得白色固体25g，即固体化合物3，收率88％。(b)取代反应：
500ml三口瓶中加入24g步骤(a)中制备的固体化合物3，240g乙醇，30g溴乙烷，升温至80℃回流反应2h。减压浓缩至无流量，加入20g二氯甲烷溶解，滤去不溶物，降温至-10℃重结晶，过滤烘干得白色固体20g，即固体化合物4，收率81％。
(c)硝化反应：
500ml三口瓶中加入15g步骤(b)中制备的固体化合物4，150g 65％硝酸溶液，升温至100℃反应1～2h，原料反应完全，冷却。倒入到800g冰水中，搅拌，过滤，大量水漂洗，烘干得白色固体15g，即固体化合物5，收率82％。
(d)脱甲基反应：
500ml三口瓶中加入12g步骤(c)中制备的固体化合物5，50g氢溴酸和50g甲酸，升温90℃保温30h，降温，倒入到200g冰水中，搅拌，过滤，水漂洗，烘干得褐色固体10.5g,即固体化合物6，收率92％。
(e)2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚1的制备：
高压釜中依次加入10g步骤(d)中制备的固体化合物6，200ml甲醇，1g 10％钯碳，氢气置换三次，保持氢气压力2MPa，40～50℃保温7-8h，降温，过滤，减压浓缩后，剩余物中加入50g水，加入氢氧化钠调PH至14，搅拌30分钟，过滤，滤去不溶物，滤液加入盐酸调PH至1～2，室温下搅拌1h,过滤，烘干得浅褐色固体7g，即2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚，收率80％，熔点128-131℃，含量99％。
实施例3
(a)还原反应：
1L四口瓶中加入600g水，100g亚硫酸钠，搅拌溶清后，加入40g四氢呋喃，降温至-5～0℃，加入30g 4-甲氧基苯磺酰氯，保温20h，停止反应。反应液减压浓缩至有固体析出，烘干得白色固体24.5g，即固体化合物3，收率86％。
(b)取代反应：
500ml三口瓶中加入24g步骤(a)中制备的固体化合物3，240g二氯乙烷，25g碘乙烷，升温至85℃回流反应2h。减压浓缩至无流量，加入20g二氯甲烷溶解，滤去不溶物，降温至-10℃重结晶，过滤烘干得白色固体18g，即固体化合物4，收率73％。
(c)硝化反应：
500ml三口瓶中加入15g步骤(b)中制备的固体化合物4，225g 65％硝酸溶液，升温至70℃反应3～4h，原料反应完全，冷却。倒入到1200g冰水中，搅拌，过滤，大量水漂洗，烘干得白色固体15g,即固体化合物5，收率82％。
(d)脱甲基反应：
500ml三口瓶中加入12g步骤(c)中制备的固体化合物5，120g氢溴酸和120g冰醋酸，升温110℃保温10h，降温，倒入到400g冰水中，搅拌，过滤，水漂洗，烘干得褐色固体10g,即固体化合物6，收率89％。
(e)2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚1的制备：
高压釜中依次加入10g步骤(4)中制备的固体化合物6，200ml异丙醇，0.5g 10％钯碳，氢气置换三次，保持氢气压力2MPa，60～70℃保温10-12h，降温，过滤，减压浓缩后，剩余物中加入50g水，加入氢氧化钠调PH至14，搅拌30分钟，过滤，滤去不溶物，滤液加入盐酸调PH至1～2，室温下搅拌1h,过滤，烘干得浅褐色固体7.5g，即2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚，收率86％，熔点128-131℃，含量99％。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (9)

1.一种2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚的合成方法，其特征在于：4-甲氧基苯磺酰氯为起始原料，经还原、乙基取代、硝化、脱甲基、2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚制备共五步反应获得最终产物2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚，合成路线如下：
所述合成方法的具体步骤如下：
a、还原：在亚硫酸钠的水溶液中，加入有机溶剂，降温到-5～0℃，加入4-甲氧基苯磺酰氯，-20℃～20℃下保温反应10～30h，经过后处理得固体化合物3；
b、乙基取代：向反应器中加入固体化合物3和卤代乙烷，再加入有机溶剂，50～100℃下保温反应2～10h，经后处理得固体化合物4；
c、硝化：向反应器中加入固体化合物4与硝酸溶液，50～100℃下保温反应2～10h，经后处理得固体化合物5；
d、脱甲基：向反应器中依次加入氢溴酸、有机酸及固体化合物5，50～100℃下保温反应15～30h，经后处理得固体化合物6；
e、2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚制备：向反应器中依次加入有机溶剂、固体化合物6及钯碳，氢气置换后，保持氢气压力0.5～2Mpa，温度30～80℃下保温反应15～30h，经后处理得2-氨基-(4-乙基磺酰基)苯酚。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤a中，亚硫酸钠∶水∶有机溶剂∶4-甲氧基苯磺酰氯的重量比＝1.5～5∶10～20∶1～5∶1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤b中，所述卤代乙烷为溴乙烷或碘乙烷；所述有机溶剂为醇或卤代烃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤c中，所述硝酸与固体化合物4的重量比5～15∶1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤d中，所述氢溴酸∶有机酸∶固体化合物5的重量比为5～15∶5～15∶1。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤d中，所述有机酸选自甲酸、乙酸中的一种或两种。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤e中，有机溶剂∶钯碳∶固体化合物6的重量比为5～15∶0.01～0.05∶1。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤e中，所述有机溶剂为醇类溶剂。
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