CN106083634A - 一种两亲性肽分子及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种两亲性肽分子及其制备方法，该两亲性肽分子结构包括棕榈酸为端基、二聚乙二醇单甲醚为侧链的谷氨酸肽分子，具有基于该肽分子中端位棕榈酸分子烃基链的疏水性和谷氨酸侧基二聚乙二醇单甲醚链段的亲水性。同时，本发明涉及的两亲性肽分子在制备多肽药物载体或试剂、药物的负载与温控释放制剂以及温度响应性的聚多肽或构建多肽水凝胶体系等方面具有广泛的应用前景。

Description

一种两亲性肽分子及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种两亲性肽分子及其制备方法和作为药物载体的应用。
背景技术
多肽类药物及基于多肽的生物医用材料，在各类疾病的治疗过程中具有非常广泛的应用。众所周知药物分子通常需要有良好的水溶性以方便给药，同时也要求有适合的疏水性，以利于透过细胞膜被人体吸收，特别对于口服药物，适合的双性载体已经成为药物评价的重要指标。肽类药物的如何吸收仍然是生物医药领域亟待解决的难题。同时，由离子型氨基酸形成的多肽药物分子，其溶解性往往会受到环境pH、盐浓度等因素的影响，并且这些由离子型氨基酸组成的完全亲水性的多肽药物及载体，往往很难透过疏水性的细胞膜被机体所吸收。
目前，我国部分高校或企业已对两亲性肽分子做了一些研究，如南京工业大学（专利号CN105418911A）、南京中医药大学（专利号CN105288653A、）、四川大学（CN103788177A）和天津大学（专利号CN105548085A），这些专利对两亲性肽分子的制备方法、药物组合物进行了详细研究。此外，一些单位还对两亲性肽分子作为药物载体的应用进行了研究。
两亲性分子可以在亲水性与亲油性之间找到一个平衡点，类似于表面活性剂或脂质体的性质，使具有两亲性结构的多肽分子可以在水溶液中自组装形成多样性的结构，从而提高多肽类药物的生物利用度。此外，离子型多肽分子往往还会导致生物体内带相反电荷生物分子的聚沉，引起生物毒性效应，从而限制了该类多肽分子的应用。
现有技术依旧存在如下问题：
1、离子型氨基酸溶解性受到pH、盐浓度等因素的影响；
2、利用现有方法制备的聚多肽结构，无法确定单一分子量；
3、合成聚多肽分子过程的条件一般较为苛刻，需要在无水、无氧且聚合单体纯度较高的条件下，才能合成出分子量分布较窄的聚多肽结构。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种在不需要对氨基酸单体进行化学修饰保护的条件下，在四氢呋喃与水的混合溶剂中，能够高产率地合成的谷氨酸肽分子衍生物，在该肽分子的端位上引入了一段疏水性的烃基链段，同时利用氨基酸侧链寡聚乙二醇链段的温度响应性。该谷氨酸肽分子衍生物同时具有基于该肽分子中端位棕榈酸分子烃基链的疏水性和谷氨酸侧基二聚乙二醇单甲醚链段的亲水性，且随着环境的变化可以从亲水性结构转变成疏水性。
本发明首先以Chen C等人（Chen C, WangZ, Li Z. Biomacromolecules, 2011）公开的方法为基础，进一步优化实验条件，将二聚乙二醇单甲醚与谷氨酸在浓硫酸催化的条件下发生酯化反应，制备得到γ-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）酯-左旋-谷氨酸（L-EG2-Glu）。由于寡聚乙二醇链段在水溶液中的溶解性具有温度依赖性，从而在谷氨酸的侧链上引入了具有温度响应性的功能基团。
然后，基于多肽液相合成的方法，本发明利用棕榈酸端位羧基与N -羟基丁二酰亚胺反应制备活化酯的方法将其端位活化，该方法具有操作简单、易于纯化并能在偶联过程中保持氨基酸原有手性中心活性等特点。该酯化过程中，优选的，以DCC为脱水试剂、DMAP作为碱性催化剂，反应后经多次浓缩、冷却过滤除去副产物DCU，从而高产率地制备出棕榈酸端基连接有活化酯的结构（Pal-NHS）。
再者，本发明将合成得到的谷氨酸L-EG2-Glu溶解于NaHCO3的水溶液中，从而使谷氨酸中的羧基保持离子化的水溶性状态、游离的氨基保持较强的亲核性能。然后在冰水浴中，将上述谷氨酸的水溶液缓慢滴加至溶解有Pal-NHS的THF溶液中，利用氨基与活化酯的特异性反应，经洗涤、干燥后，成功合成得到了以疏水性棕榈酸烷基为端基、温敏性二聚乙二醇单甲醚为侧链的谷氨酸Pal-EG2-Glu。通过类似的方法，本发明进一步利用Pal-EG2-Glu端位的羧基，同样先将其制备成活化酯的结构，然后再与L-EG2-Glu在THF/NaHCO3的混合溶剂中反应后，最终高产率地制备得到二肽Pal-(EG2-Glu)2。
本发明的一个目的在于提供两亲性肽分子的制备方法，该方法具有提取操作简单、速度快、提取效果好等的优势。
本发明的另一个目的还在于提供一种上述两亲性肽分子的制药应用。
本发明的发明人经过深入研究发现，本发明在不需要对氨基酸单体进行化学修饰保护的条件下进行两亲性肽分子制备，具有适用范围广、合成步骤少、易于纯化、产率高等有益效果，从而完成了本发明。
技术方案：为了达到以上目的，本发明采取的技术方案具体如下：
一种两亲性肽分子，所述两亲性肽分子为以棕榈酸为端基、二聚乙二醇单甲醚为侧链的谷氨酸肽分子。
本发明所述的两亲性肽分子的结构式如下所示：
结构式（I）
或结构式（II）
本发明所述的两亲性肽分子同时具有基于该肽分子中端位棕榈酸分子烃基链的疏水性和谷氨酸侧基二聚乙二醇单甲醚链段的亲水性。
本发明还提供了一种两亲性肽分子及其衍生物的制备方法，在不对氨基酸单体进行化学保护的条件下，利用氨基与活化酯的反应，合成获得两亲性肽分子及其衍生物。
本发明还提供了一种两亲性肽分子及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)以二乙二醇单甲醚和谷氨酸为原料，浓硫酸作为催化剂，发生酯化反应合成γ-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）酯-左旋-谷氨酸（L-EG2-Glu）；和
(2)基于多肽液相合成法，将棕榈酸端位活化，合成棕榈酸活化酯（Pal-NHS）；和
(3)将步骤（1）获得的谷氨酸L-EG2-Glu溶解于NaHCO3的水溶液中，在冰水浴中，将上述谷氨酸的NaHCO3水溶液缓慢滴加至溶解有步骤（2）获得的Pal-NHS的THF溶液中，合成获得两亲性肽分子棕榈酸-γ-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）酯-L-谷氨酸（Pal-EG2-Glu）。
本发明所述的制备方法，还进一步包括步骤：
（4）利用步骤（3）获得的Pal-EG2-Glu，将其端位的羧基利用步骤（2）相同的方法制备成活化酯的结构，然后将其溶解于适量的THF中，获得溶液C；同时将步骤（1）获得的L-EG2-Glu溶解于适量的NaHCO3水溶液中，获得溶液D；在冰水浴中，将上述溶液C缓慢滴加至溶液D中，从而合成获得两亲性肽分子棕榈酸-（γ-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）酯-L-谷氨酸）2二肽（Pal-(EG2-Glu)2）。
本发明所述的制备方法，步骤（2）使用棕榈酸端位羧基与N -羟基丁二酰亚胺反应制备活化酯的方法将棕榈酸端位活化；优选的，使用N ,N '-二环己基碳二亚胺（DCC）为脱水试剂、4-二甲氨基吡啶（DMAP）作为碱性催化剂。
本发明还提供了使用前述的制备方法制备获得的两亲性肽分子。
本发明还提供了所述的两亲性肽分子在用于制备多肽药物载体或试剂的用途；优选的，用于制备药物的负载与温控释放制剂的用途。
本发明还提供了所述的两亲性肽分子在用于制备温度响应性的多肽和构建多肽水凝胶体系的用途。
专业术语：
浓硫酸：浓硫酸是指质量分数大于等于70%的H2SO4的水溶液。
棕榈酸：又称软脂酸，是一种饱和高级脂肪酸，以甘油酯的形式普遍存在于动植物油脂中，在自然界中分布很广。
H-NMR：核磁共振氢谱是利用核磁共振仪记录下原子在共振下的有关信号绘制的图谱，有机分子中不同类型的质子对应于核磁氢谱中不同化学位移的吸收峰，吸收峰强度反映各类质子的相对数目，而临近质子的自旋相互干扰又引起峰的裂分。核磁共振氢谱是鉴别和确定有机化合物分子结构的重要依据。
有益效果：
1.本发明产物区别于离子型多肽分子，不会在生物体内与带相反电荷的生物分子聚沉，不会引起生物毒性效应，有可能作为药物载体，对于医药领域具有很大的价值；
2.本发明不需要对氨基酸单体进行化学修饰保护，优化反应条件，能够高产率地合成出谷氨酸肽分子及其衍生物；
3.本发明的制备方便快捷、操作简单，并且可以确定单一分子量；
4.本发明在谷氨酸的侧链上引入了具有温度响应性的功能基团，因此该新型氨基酸单体也被用于制备温度响应性的多肽和构建多肽水凝胶体系的研究中。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1.γ-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）酯-左旋-谷氨酸（L-EG2-Glu）的合成;
图2. Pal-NHS的合成;
图3. Pal-EG2-Glu的合成;
图4. Pal-(EG2-Glu)2的合成;
图5.（A）Pal-EG2-Glu和（B）Pal-(EG2-Glu)2的核磁氢谱。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，使用的材料与主要试剂包括L-谷氨酸（上海吉尔生化，99%），N ,N '-二环己基碳二亚胺（DCC，上海吉尔生化，99%），N -羟基丁二酰亚胺（阿拉丁试剂，NHS，99%），4-二甲氨基吡啶（阿拉丁，DMAP，99%），棕榈酸（阿拉丁，Pal，99%）购买后未经进一步纯化直接使用。四氢呋喃（THF）经高纯氮鼓泡除氧再利用活性氧化铝柱干燥后使用。去离子水（电阻率＞18 MΩ·cm-1）通过MilliporeMilli-Q纯化系统获得。1H-NMR使用Bruker AV400 FT-NMR核磁共振仪测定。
实施例1γ-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）酯-左旋-谷氨酸（L-EG2-Glu）的合成
在烧瓶中加入25 mL二乙二醇单甲醚，搅拌下加入5 g谷氨酸，形成白色悬浊液，于0 ℃冰水浴中缓慢滴加3 mL浓硫酸，滴加完毕后缓慢升温至室温，在室温下搅拌过夜。反应结束后溶液变澄清，将其缓慢滴加到含有三乙胺的异丙醇溶液（所述含有三乙胺的异丙醇溶液是将12 mL三乙胺和48 mL异丙醇溶液混合合成）产生白色沉淀，后经离心分离的方法得到白色固体，并用过量的异丙醇洗涤两次，得到产物。
该产物的1H-NMR表征结果为：1H-NMR (400 MHz, D2O):δ 4.31-4.22 (t, 2H),3.82-3.72 (m, 3H), 3.72-3.64 (m,2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.39-3.32 (s, 3H),2.66-2.49 (m, 2H), 2.25-2.07 (m, 2H)；ESI-MS (m/z) [M+H]+理论计算分子量C10H19NO6, 250.1; ESI质谱测得分子量 250.1.该产物1H-NMR和质谱的结果表明，合成产物的质子数目和化学位置值、以及质谱测得的分子量，都有目标产物一致，证明合成结果的准确性。
真空干燥后最终得到的产物为L-EG2-Glu，产率48%，如附图1所示。
实施例2棕榈酸活化酯（Pal-NHS）的合成
取棕榈酸（4 g），1.1倍当量的N ,N '-二环己基碳二亚胺（3.540 g），1.05倍当量的N -羟基丁二酰亚胺（1.885 g），0.01倍当量的DMAP（0.019 g），无水四氢呋喃约30 mL，冰水浴中反应几分钟后，溶液变成乳白色，有大量不溶物N ,N '-二环乙基脲（DCU）产生。反应过夜后，置于4℃冰箱放置约1小时后，过滤除去大部分的DCU。再将滤液用旋转蒸发仪浓缩至原体积的三分之二后，再次于4℃放置约4小时，过滤除去析出的DCU。继续浓缩至原体积的三分之一，4℃放置后，进一步过滤除去残留的DCU，得到产物。
该产物的的1H-NMR表征结果为：1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.62 (s, 4H),2.32-2.29 (t, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 24H), 0.89-0.86 (t, 3H)。
干燥得到产物Pal-NHS，产率90%，如附图2所示。
实施例3棕榈酸-γ-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）酯-L-谷氨酸（Pal-EG2-Glu）的合成
取1 g实施2中获得的Pal-NHS，溶解于10 mL 四氢呋喃（THF）中（即，溶液A）。然后取实施例1中获得的1.2倍当量的L-EG2-Glu（0.846 g），2.4倍当量的NaHCO3（0.570 g），加10 mL水，调节溶液pH至10左右，使L-EG2-Glu完全溶解（即，溶液B）。在冰水浴中，将谷氨酸的水溶液（溶液B）缓慢滴加至上述THF（溶液A）中，反应约5小时后，用旋转蒸发仪除去反应体系中大部分的THF，再用乙酸乙酯/盐酸（1:1v/v）水溶液反复萃取三次。有机相用无水硫酸镁干燥后，对所得产物进行检测。
该产物的1H-NMR表征结果为：1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.64-4.50 (m, 1H),4.36-4.16 (m,2H), 3.70-3.67 (t, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H),3.40 (s, 3H), 2.57-2.38 (m, 2H), 2.28-1.69 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 24H), 0.89-0.86 (t, 3H)；ESI-MS (m/z) [M+Na]+理论计算分子量C26H49NO7Na, 510.4; ESI质谱测得分子量510.4.。
产物的1H-NMR（图5-A）表征结果表明，在化学位移1~2的范围内出现棕榈酸亚甲基的特征峰，同时氨基酸侧链中二聚乙二醇单甲醚的亚甲基的吸收峰出现在化学位移3~4区域内，证明通过氨基与活化酯的反应，可以高效地制备以棕榈酸为端基、二聚乙二醇单甲醚为侧链的谷氨酸衍生物。
过滤蒸干得到产物为Pal-EG2-Glu，产率86%，如附图3所示。
实施例4 棕榈酸-（γ-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）酯-L-谷氨酸）2二肽（Pal-(EG2-Glu)2）的合成
取0.8 g Pal-EG2-Glu溶解于15 mL四氢呋喃（THF）中，然后根据实施例2中所述的方法，依次加入相应量的DCC、NHS和DMAP，在冰水浴中反应30 min后，再于常温下反应3 h，过滤除去产生的DCU，后经多次浓缩，并于4℃冷却进一步除去残留的DCU，得到连接有活化酯的谷氨酸Pal-EG2-Glu-NHS。将该产物溶解于10 mL THF，再如实施例3中所述的方法，将1.2倍当量的L-EG2-Glu的溶解于NaHCO3水溶液中，然后在冰水浴中缓慢滴加到Pal-EG2-Glu-NHS的THF溶液中，反应过夜后，经萃取、干燥、旋蒸后得到最终的产物。
该产物的1H-NMR表征结果为：1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 4.62-4.53 (m, 2H),4.31-4.20 (m,4H), 3.72-3.69 (t, 4H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 4H),3.40-3.39 (d, 6H), 2.48-2.39(m, 4H), 2.27-1.70 (m, 6H), 1.62-1.60 (m, 2H),1.28-1.25 (m, 24H), 0.90-0.86 (t, 3H)；ESI-MS (m/z) [M+H]+Calcd C36H67N2O12,719.5; found 719.5.。该数据表明产物的1H-NMR（图5-B）表征结果表明，在核磁氢谱的相应化学位移处具有端位棕榈酸与侧基中乙二醇的亚甲基的相应吸收峰，并且相应的积分面积也与该分子结构中氢的数目相对应，质谱的表征结果也进一步确认了该二肽分子的结构。
得到产物为Pal-(EG2-Glu)2，产率83%，如附图4所示。
实施例5针对两亲性分子的溶解行为进行了研究
在室温20℃左右的温度条件下，上述方法获得的肽分子（Pal-EG2-Glu和Pal-(EG2-Glu)2）侧链中的二聚乙二醇单甲醚结构具有很好的水溶性，将该肽分子溶于水后可以形成澄清的透明溶液。通过芘荧光探针方法的研究表明，该两亲性肽分子（Pal-EG2-Glu和Pal-(EG2-Glu)2）在20℃的水溶液中均以类似胶束的聚集状态存在。
表1 Pal-EG2-Glu和Pal-(EG2-Glu)2的溶解行为
当将该两种肽分子（Pal-EG2-Glu和Pal-(EG2-Glu)2）的水溶液加热到40℃以上时，由于谷氨酸侧链上的二聚乙二醇单甲醚链段的溶解性具有温度响应性，氨基酸侧链转变成疏水性的结构，从而使该肽分子由原来具有疏水性端基与亲水性侧链的两亲性结构，转变成完全疏水性的分子结构，这也使其均从水溶液中沉淀出来。
基于该肽分子的溶解性质与溶液自组装行为，可将Pal-EG2-Glu和Pal-(EG2-Glu)2应用于药物的负载与温控释放的研究中。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种两亲性肽分子，其特征在于，所述两亲性肽分子是以棕榈酸为端基、二聚乙二醇单甲醚为侧链的谷氨酸肽分子。
2.根据权要求1所述的两亲性肽分子，其特征在于，所述两亲性肽分子如结构式（I）
;
或结构式（II）：
。
3.根据权利要求1或2所述的两亲性肽分子，其特征在于，所述的两亲性肽分子同时具有基于该肽分子中端位棕榈酸分子烃基链的疏水性和谷氨酸侧基二聚乙二醇单甲醚链段的亲水性。
4.上述任一项权利要求所述的两亲性肽分子及其衍生物的制备方法，其特征在于，在不对氨基酸单体进行化学保护的条件下，利用氨基与活化酯的反应，合成获得如权利要求1-3所述的两亲性肽分子及其衍生物。
5.上述任一项所述的两亲性肽分子及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以二乙二醇单甲醚和谷氨酸为原料，浓硫酸作为催化剂，发生酯化反应合成γ-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）酯-左旋-谷氨酸（L-EG2-Glu）；和
(2)基于多肽液相合成法，将棕榈酸端位活化，合成棕榈酸活化酯（Pal-NHS）；和
(3)将步骤（1）获得的谷氨酸L-EG2-Glu溶解于NaHCO3的水溶液中，在冰水浴中，将上述谷氨酸的NaHCO3水溶液缓慢滴加至溶解有步骤（2）获得的Pal-NHS的THF溶液中，合成获得两亲性肽分子棕榈酸-γ-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）酯-L-谷氨酸（Pal-EG2-Glu）。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还进一步包括步骤：
（4）利用步骤（3）获得的Pal-EG2-Glu，将其端位的羧基利用步骤（2）相同的方法制备成活化酯的结构，然后将其溶解于适量的THF中，获得溶液C；同时将步骤（1）获得的L-EG2-Glu溶解于适量的NaHCO3水溶液中，获得溶液D；在冰水浴中，将上述溶液C缓慢滴加至溶液D中，从而合成获得两亲性二肽分子棕榈酸-（γ-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）酯-L-谷氨酸）2（Pal-(EG2-Glu)2）。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）使用棕榈酸端位羧基与N -羟基丁二酰亚胺反应制备活化酯的方法将棕榈酸端位活化；优选的，使用N ,N '-二环己基碳二亚胺（DCC）为脱水试剂，和/或4-二甲氨基吡啶（DMAP）作为碱性催化剂。
8.使用权利要求4-7任一项所述的方法制备获得的两亲性肽分子。
9.如上述权利要求任一项所述的两亲性肽分子在用于制备多肽药物载体或试剂的用途；优选的，用于制备药物的负载与温控释放制剂的用途。
10.如上述权利要求任一项所述的两亲性肽分子在用于制备温度响应性的聚多肽和/或构建多肽水凝胶体系的用途。
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Assignee: Beijing micro structure factory Biotechnology Co.,Ltd.

Assignor: HUAIYIN NORMAL University

Contract record no.: X2022990000604

Denomination of invention: A kind of amphiphilic peptide molecule and its preparation method and application

Granted publication date: 20171205

License type: Common License

Record date: 20220905