CN106008411A - 手性4-取代基二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 - Google Patents

手性4-取代基二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 Download PDF

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江荣英
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Abstract

本发明提供了一种手性4‑取代基二氢呋喃‑2(3H)‑酮的制备方法，包括以下步骤：(a)向化合物(1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3)，反应得到酰氯中间体的溶液，再滴加化合物(2)的有机溶剂溶液进行反应，得到化合物(4)；(b)向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液进行反应，向所得反应液中滴加化合物(5)进行反应，得到化合物(6)；(c)化合物(6)与碱反应得到化合物(7)；(d)化合物(7)与还原剂发生反应得到化合物(8)；其中：R选自芳基、芳甲基或烷基；R1、R2、R3独立地选自烷基；X选自Cl、Br或I。本发明的方法工艺简单、可操作性强，易于工业化生产。反应路线如下：

Description

手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药物合成技术领域，特别涉及一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法。
背景技术
现有技术中存在几种制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法，然而这些方法或多或少都存在一些缺点，不适于工业化应用。现有的制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法主要包括以下几种：
方法1：论文(Journal of Organic Chemistry，65(18)，5623-5631，2000)公开了一种制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法主要存在以下缺点：第一步的起始原料需要用到(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇(S)-对甲苯亚磺酸酯，其在市场上没有供应商，且制备成本高，工艺困难；所用的贵金属铑催化剂RhCl(PPh)3价格昂贵；最后一步需要用到三丁基氢化锡，其是一种毒性大且具有令人非常不愉悦气味的液体。因而，综合考虑原料的成本、工艺可操作性以及所采用原料的人体环境安全，该方法难以应用于工业化生产。
方法2：论文(Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)，(5)，935-43，1989)公开了一种制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法存在以下缺点：第一步反应的起始原料(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺价格昂贵，二氯化烯丙基膦市场上没有供应商；第三步需要用到臭氧，臭氧具有强氧化性和高危险性，对生产的设备要求非常高，成本极其昂贵。因此，综合考虑原料的成本、工艺可操作性以及所采用原料的人体环境安全，该方法虽然最终能到高光学纯度的(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮，但其应用尚停留在学术研究性层面，很难应用于工业化生产。
方法3：论文[1.Journal of Organic Chemistry，52(5)，719-28，1987；2.e-EROSEncyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，No pp.given，2001；3.Journal ofthe American Chemical Society，107(13)，4088-90；1985]公开了一种制备对映体纯的4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法存在以下缺点：该方法的第一步反应的起始原料2(5H)-呋喃酮价格昂贵；起始原料烯丙基对甲苯亚磺酸酯市场上无供应商，如若自己制备，其制备成本高，工艺复杂，且性质不稳定，需现制现用，给生产带来不确定性。因而，综合考虑原料的成本、工艺可操作性，该方法虽然最终能到高光学纯度的(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮，但其应用尚停留在学术研究性层面，很难应用于工业化生产。
因而，成本低、可操作性强且适于工业化生产的制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法成为该领域研究的一种迫切需求。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法。该方法合成路线短、原料易得、工艺简单，因而成本低且适于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，包括以下步骤：
(a)向化合物(1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3)，在碱存在的条件下反应得到酰氯中间体的溶液，将化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中进行反应，得到化合物(4)；
(b)在惰性气体保护下，向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液，反应0.5～3小时后得到反应液，再向反应液中滴加化合物(5)，在20～50℃下反应得到化合物(6)；
(c)在有机溶剂中，化合物(6)与碱反应得到化合物(7)；
(d)在有机溶剂中，化合物(7)与还原剂发生还原反应得到化合物(8)；
反应路线如下：
其中：R选自芳基、芳甲基或烷基；
R1、R2、R3独立地选自烷基；
X选自Cl、Br或I。
优选地，R为苯基、苄基或异丙基。
优选地，R1为C1-C4烷基，R2为叔丁基，R3为叔丁基。
更优选地，R1为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基。
在一具体实施例中，R为苯基，R1为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基，X为溴。
在另一具体实施例中，R为苄基，R1为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基，X为溴。
在又一具体实施例中，R为异丙基，R1为正丙基，R2为叔丁基，R3为叔丁基，X为溴。
进一步地，在步骤(a)中，在-40℃～5℃下反应得到酰氯中间体的溶液。反应时间优选0.5～10小时。
优选地，在步骤(a)中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种。
优选地，在步骤(a)中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或几种。
优选地，在步骤(a)中，化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到酰氯中间体的溶液中在10～40℃进行反应，得到化合物(4)。反应的时间优选4～16小时。
进一步地，在步骤(b)中，滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液后在-70℃～-40℃下进行反应。
优选地，反应0.5～3小时后反应完全得到反应液。
优选地，二(三甲基硅基)氨基碱金属盐为二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅基)氨基钾。
进一步地，在步骤(b)中，滴加化合物(5)后在20～50℃下反应得到化合物(6)。反应时间优选10～30分钟。
优选地，在步骤(b)中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
进一步地，在步骤(c)中，反应在搅拌的条件下进行，反应的温度为20～50℃，反应的时间为5～48小时。
优选地，在步骤(c)中，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
优选地，在步骤(c)中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种或几种。
进一步地，在步骤(d)中，还原剂为硼烷二甲硫醚或硼氢化钠。
优选地，在步骤(d)中，硼烷二甲硫醚作为还原剂的还原反应的温度为10～65℃，硼氢化钠作为还原剂的还原反应的温度为-30～5℃。
优选地，在步骤(d)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。
在本发明中，所使用的试剂可通过商业途径购得，例如，二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液可直接购买而得。
借由上述方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，该方法采用成本低且商业途径易得的原料，且制备工艺简单、可操作性强，易于工业化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，应理解的是，这些实施 例仅用作举例说明本发明的目的，而不是对本发明范围的限制。
实施例1
合成(S)-4-苄基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4a)
向反应瓶中加入1L四氢呋喃，70.47克戊酸(化合物1a)，155.83克三乙胺，氮气保护冷却至-10℃。缓慢滴加83.49克特戊酰氯(化合物3a)。保持-10℃搅拌0.5小时，加入31.37克无水氯化锂。缓慢滴加100.89克(S)-4-苄基恶唑烷-2-酮(化合物2a)的四氢呋喃溶液。自然升温至室温(20～25)℃，继续搅拌16小时。过滤，滤液中加入10％碳酸钾1.2L，搅拌10分钟，减压蒸馏除去四氢呋喃，甲叔醚萃取。甲叔醚层依次用500mL 5％稀盐酸、500mL饱和碳酸氢钠洗涤。干燥，过滤，浓缩至干，得到140克无色油状(S)-4-苄基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4a，纯度90％，收率94％)。
实施例2
合成(R)-3–((S)--4-苄基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6a)
将140克(S)-4-苄基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4a)溶于1L四氢呋喃中，氮气保护，冷却至-70℃～-65℃。滴加290mL 2mol/L的二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)，控制温度-65℃以下。滴加完毕保温0.5小时。滴加134.4克溴乙酸叔丁酯(化合物5a)。滴加完毕自然升温至室温(20～25℃)， 继续搅拌10分钟。加入500mL饱和氯化铵淬灭。用甲叔醚(800mL×3)萃取反应液，干燥，过滤，减压浓缩至干。然后重结晶(甲叔醚：石油醚＝1：5)得143克(R)-3–((S)--4-苄基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6a，收率72％，d.e.98.5％)。
实施例3
合成(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)
将318克(R)-3–((S)--4-苄基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6a)溶于2.25L四氢呋喃和0.75L水的混合溶剂中，冰浴搅拌。保持5℃以下滴加428克双氧水。加入70.4克氢氧化锂水合物。室温(20～25℃)搅拌15小时。加入水稀释，冰浴下滴加亚硫酸钠溶液(476克亚硫酸钠溶于2L水)，控制温度不超过10℃。加入1.5L乙酸乙酯，搅拌分液，水层再用800mL乙酸乙酯洗一次。加入400克柠檬酸调水层至pH＝3，以乙酸乙酯萃取(600毫升×3)。干燥，过滤，浓缩得到165克油状物(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a，收率91％)。
实施例4
合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物8a)
将165克(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四氢呋喃，冰浴下滴加84mL 10mol/L的硼烷二甲硫醚，保持温度10℃以下。 滴加完毕室温(20～25℃)搅拌16小时。反应液降温至0℃，滴加300mL18％的盐酸。滴加完毕继续室温(20～25℃)搅拌24小时。反应液加入500mL饱和氯化钠，用甲基叔丁基醚萃取(500mL×3)。干燥，过滤，浓缩，残余物减压蒸馏得到76克无色液体(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮，(化合物8a，110℃/18mmHg，78％收率)。
实施例5
合成(S)-4-苯基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4b)
向反应瓶中加入1L甲基叔丁基醚，69.78克戊酸(化合物1a，1.2当量)，碳酸氢钠(19.1克，2.7当量)，氮气保护冷却至-40℃。缓慢滴加82.38克特戊酰氯(化合物3a，1.2当量)。保持-40℃下搅拌10小时，加入31.38克无水氯化锂(1.3当量)。(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮(化合物2b，92.91克)配制成甲基叔丁基醚的溶液，缓慢滴加至反应液。升温至35～40℃，继续搅拌4小时。过滤，滤液中加入氢氧化钠的溶液中和，充分搅拌，减压蒸馏除去溶剂，用溶剂萃取。有机层依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，脱溶剂，得到125克无色油状物(S)-4-苯基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4b，纯度90％，收率89％)。
实施例6
合成(R)-3-((S)-4-苯基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6b)
将100克(S)-4-苯基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4b)溶于1L甲基叔丁基 醚中，惰性气体保护下，冷却到-45℃至-40℃。滴加290mL 2mol/L的二(三甲基硅基)氨基钾，控制温度-40℃～-65℃以下。滴加完毕保温3个小时。滴加102.54克溴乙酸叔丁酯(化合物5a)。滴加完毕，升温至45～50℃反应，继续反应10分钟，加入500mL饱和氯化铵淬灭。反应液用甲叔醚萃取，干燥，过滤，减压浓缩至干。然后经过重结晶精制，得110克(R)-3–((S)-4-苯基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6b，75％收率，d.e 97.1％)。
实施例7
合成(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)
将226克(R)-3–((S)-4-苯基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6b)溶于1.8L甲基叔丁基醚和0.6L水的混合溶剂中，搅拌，冰水浴冷却。滴加双氧水(319克，30％)，保持内温5-10℃。加入2个当量的氢氧化钠(50克)。45～50℃搅拌5小时。加入水稀释，冰浴下滴加亚硫酸钠溶液淬灭，控制温度5-10℃。反应液用乙酸乙酯处理。加入柠檬酸调节水层至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取。有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩至干，得到120.4克油状物(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a，收率89％)。
实施例8
合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物8a)
将165克(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四 氢呋喃，冰浴下滴加84mL 10mol/L的硼烷二甲硫醚，保持温度10℃以下。滴加完毕，升温至65℃，搅拌8小时。反应液降温至0℃，滴加300mL18％的盐酸。滴加完毕继续室温(20～25℃)搅拌24小时。反应液加入500mL饱和氯化钠，用甲基叔丁基醚萃取(500mL×3)。干燥，过滤，浓缩，残余物减压蒸馏得到71克无色液体(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮，(化合物8a，110℃/18mmHg，72.8％收率)。
实施例9
合成(S)-4-异丙基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4c)
向反应瓶中加入1升2-甲基四氢呋喃，戊酸(化合物1a，1.2当量)，碳酸氢钾(188.4克，2.7当量)，氮气保护冷却至5℃。缓慢滴加100.8克特戊酰氯(化合物3a，1.2当量)。保持5℃下搅拌5小时，加入无水氯化锂(38.4克，1.3当量)。(S)-4-异丙基-恶唑烷-2-酮(化合物2c，90克)配制成2-甲基四氢呋喃的溶液，缓慢滴加至反应液。自然升温至10～15℃)，继续搅拌10小时。过滤，滤液中加入碳酸氢钾的溶液中和，充分搅拌，减压蒸馏除去溶剂，用溶剂萃取。有机层依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，脱溶剂，得到122克无色油状物(S)-4-异丙基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4c，纯度92％,收率82％)。
实施例10
合成(R)-3-((S)-4-异丙基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6c)
将100克(S)-4-异丙基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮溶于1L二氯甲烷中，惰性气体保护，冷 却到-55℃。滴加290mL 2mol/L的二(三甲基硅基)氨基钾，控制温度-55℃以下。滴加完毕保温2个小时。滴加119克溴乙酸叔丁酯(化合物5a)。滴加完毕自然升温至室温(30℃左右)，继续反应30分钟，加入500mL饱和氯化铵淬灭。反应液用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，减压浓缩至干。然后经过重结晶精制，得107.5克(R)-3-((S)-4-异丙基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6c，收率70％，d.e 97.1％)。
实施例11
合成(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)
将180克(R)-3–((S)-4-异丙基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6c)溶于1.8L甲醇和0.6升水的混合溶剂中，搅拌，冰水浴冷却。滴加双氧水(280克，30％)，保持内温5-10℃。加入2个当量的氢氧化锂(46克)。室温(30℃左右)搅拌48小时。加入水稀释，冰浴下滴加亚硫酸钠溶液淬灭，控制温度5-10℃。反应液用乙酸乙酯处理。加入400克柠檬酸调水层至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取。有机层合并，干燥，过滤，减压浓缩至干，得到110.6克油状物(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a，收率93％)。
实施例12
合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物8a)
将100克(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四氢呋喃，冰浴下加入三乙胺(56.2克，1.2当量)，然后滴加氯甲酸异丁酯(69.5 克，1.1当量)，保持温度10℃以下。滴加完毕，20℃搅拌1小时,过滤。滤液冷却至-30℃，缓慢加入硼氢化钠(19克，1.1当量)。温度升至-10℃反应1小时。滴加300mL 18％的盐酸。滴加完毕继续50℃搅拌16小时。反应液加入500mL饱和氯化钠，用甲基叔丁基醚萃取(500mL×3)。干燥，浓缩，残余物减压蒸馏得到30.2克无色液体(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物8a，110℃/18mmHg，收率51％)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)向化合物(1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3)，在碱存在的条件下在反应得到酰氯中间体的溶液，将化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中进行反应，得到化合物(4)；
(b)在惰性气体保护下，向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液进行反应，反应完成后向所得反应液中滴加化合物(5)进行反应，得到化合物(6)；
(c)在有机溶剂中，化合物(6)与碱反应得到化合物(7)；
(d)在有机溶剂中，化合物(7)与还原剂发生还原反应得到化合物(8)；
反应路线如下：
其中：
R选自芳基、芳甲基或烷基；
R1、R2、R3独立地选自烷基；
X选自Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：所述R为苯基、苄基或异丙基。
3.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：所述R1为C1-C4烷基，R2为叔丁基，R3为叔丁基。
4.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：在步骤(a)中，化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中在10～40℃反应，得到化合物(4)。
6.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述二(三甲基硅基)氨基碱金属盐为二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅基)氨基钾。
7.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：在步骤(c)中，反应在搅拌的条件下进行，反应的温度为20～50℃。
9.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：在步骤(c)中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于：在步骤(d)中，所述还原剂为硼烷二甲硫醚或硼氢化钠。
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