CN111943848A - 一种elexacaftor中间体的制备方法及其应用 - Google Patents

一种elexacaftor中间体的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种elexacaftor中间体的制备方法及其应用，其中，中间体如式Ⅰ所示：
Figure DDA0002640597070000011
以及涉及一种3,3,3‑三氟‑2,2‑二甲基丙烷‑1‑醇的制备方法，包括以下步骤：(1)将3,3,3‑三氟丙酸和保护试剂加入溶剂中，继续加入缩合试剂得到中间体A，(2)将上述中间体A、甲基化试剂和碱加入到溶剂中，反应得到中间体B，(3)将上述中间体B溶于溶剂中，加入还原试剂，反应得到3,3,3‑三氟‑2,2‑二甲基丙烷‑1‑醇。

Description

一种elexacaftor中间体的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及用于制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的中间体以及3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的合成方法。
背景技术
Elexacaftor(VX-445)是新一代囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白矫正剂，它用于恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能，由Elexacaftor(VX-445)，tezacaftor和ivacaftor三种药物构成的组合疗法的新药，可用于治疗携带一个F508del基因突变和一个功能最小化基因突变的囊性纤维化(CF)患者。
现有技术专利CN110267948A中描述了由3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸与还原剂四氢铝锂反应制备得到3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇，然而3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的制备目前均存在较大困难。
专利WO2008/147544A1公开了一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的制备方法，该方法工艺复杂，反应过程中需要用到正丁基锂、三甲基铝等易燃易爆危险化学品，生产过程安全隐患大，不易进行放大生产，反应方程式如下：
Figure BDA0002640597050000011
专利CN109180459A中公开了一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的制备方法，采用2-三氟甲基-2-丙醇为原料，通过上Ts，氰基取代，水解得到产品，起始原料价格昂贵且不易大量获得，制备过程中需使用剧毒化学品氰化钠且需要高温150度反应，条件苛刻，无法进行规模化放大生产，反应方程式如下：
Figure BDA0002640597050000021
另外，专利JP2016-104702A描述了使用二甲基丙二酸甲酯化合物为原料，在特殊材质容器中，在四氟化硫/氟化氢作用下加热制备得到3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲酯，四氟化硫是发烟性带有强烈刺激臭气味的有毒气体，氢氟酸是具有剧烈刺激性气味的腐蚀性强酸，反应需在特种不锈钢设备中进行，反应条件苛刻，收率仅为20％，不利于放大生产，反应方程式如下：
Figure BDA0002640597050000022
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种生产成本低，合成条件简单，反应收率高，原子利用率高，适合大规模工业化安全生产的一种用于制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的中间体以及3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种中间体，所述中间体如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002640597050000031
其中，
R1和R2分别独立地选自氢和C1-6烷基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基和C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基。
优选的，R1和R2分别独立地选自氢和甲基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基，所述C3-12环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；所述3-7元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基和己内酯基；所述C6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；所述取代是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和5-10元杂芳基的取代基所取代；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基，所述取代是被是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代。
优选的，R1和R2分别独立地选自氢和甲基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自环己基、环戊基和1-2个甲氧基取代的苯基，
R4和R5相连形成苯基取代的噁唑烷酮基。
更优选的，所述中间体的结构为
Figure BDA0002640597050000051
本发明还提供了一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将3,3,3-三氟丙酸和保护试剂加入溶剂中，继续加入缩合试剂得到中间体A，反应方程式如下：
Figure BDA0002640597050000052
其中，G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基；
(2)将上述中间体A、甲基化试剂和碱加入到溶剂中，反应得到中间体B，反应方程式如下：
Figure BDA0002640597050000061
(3)将上述中间体B溶于溶剂中，加入还原试剂，反应得到3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇，反应方程式如下：
Figure BDA0002640597050000062
优选的，所述G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基，所述C3-12环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；所述3-7元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基和己内酯基；所述C6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；所述取代是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和5-10元杂芳基的取代基所取代；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基，所述取代是被是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代。
优选的，所述G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自环己烷、环戊烷和1-2个甲氧基取代的苯基，
R4和R5相连形成苯基取代的噁唑烷酮基。
优选的，步骤(1)中，保护试剂为G基团与氢结合形成的醇、酚或胺化合物。
优选的，步骤(1)中，所述缩合剂为DCC，EDCI，DIC，CDI，HATU，HBTU，TBTU，T3P，PyBop中的一种或多种；所述溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，环丁砜，1,4-二氧六环，四氢呋喃，乙腈，丙酮和水中的一种或多种的组合。
优选的，步骤(2)中，所述甲基化试剂为碘甲烷，硫酸二甲酯，甲磺酸甲酯，三氟甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯中的一种或多种；
所述碱为双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基钠，二异丙基氨基锂，正丁基锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，乙酸钾，乙酸钠，磷酸钾，氟化铯，氟化钾和氟化钠中的一种或多种。
优选的，步骤(3)中，所述还原试剂为硼烷，硼氢化钠，硼氢化钠-三氯化铝，硼氢化钠-碘，硼氢化钠-氯化锌，三乙酰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化锂，三乙基硼氢化钠，三乙基硼氢化锂，硼氢化钾，硼氢化锂，四氢铝锂，二异丁基氢化铝，红铝，氢氧化锂-双氧水和水合肼中的一种或多种的组合；
所述溶剂为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丁醇，甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和水中的一种或多种的组合。
优选的，步骤(3)中，在反应结束后，向反应体系中加入氯化铵水溶液淬灭，继续加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥，减压蒸馏得到目标产物3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇。
发明的效果
1、本发明中的制备方法中使用的原料价廉易得，所使用的试剂都是常规试剂，所需生产设备都是常规反应设备，未使用压力容器等特种设备，可以进行安全大规模生产。
2、本发明中的中间体化合物A，中间体化合物B结构简单，纯化方法简便，纯度高，作为制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的中间体，可以使得反应的路线短、原料廉价易得，操作简便、反应收率高等。
3、本发明中的制备方法中所涉及的反应条件简单，反应时间短，后处理简便易操作，生产周期短；反应生成的副产物少，得到最终产品纯度高，收率高，可以作为优质的原料药中间体。
附图说明
附图1为实施例2中3,3,3,-三氟丙酸对甲氧基苯酯核磁氢谱图。
附图2为实施例2中3,3,3,-三氟丙酸-2,2-二甲基对甲氧基苯酯核磁氢谱图。
附图3为实施例2中3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇核磁氢谱图。
附图4为实施例2中3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇气相色谱图。
附图5为实施例3中4-苯基-3-(3,3,3,-三氟丙基)恶唑烷-2-酮核磁氢谱图。
附图6为实施例3中4-苯基-3-(3,3,3,-三氟-2,2-二甲基丙基)噁唑烷-2-酮核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种中间体，所述中间体如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002640597050000091
其中，
R1和R2分别独立地选自氢和C1-6烷基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基。
在一项优选的实施方式中，R1和R2分别独立地选自氢和甲基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基，所述C3-12环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；所述3-7元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基和己内酯基；所述C6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；所述取代是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和5-10元杂芳基的取代基所取代；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基，所述取代是被是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基、和5-10元杂芳基的取代基所取代。
在一项优选的实施方式中，R1和R2分别独立地选自氢和甲基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自环己烷、环戊烷和1-2个甲氧基取代的苯基，
R4和R5相连形成苯基取代的噁唑烷酮基。
在一项更优选的实施方式中，所述中间体的结构为
Figure BDA0002640597050000111
Figure BDA0002640597050000112
其中
Figure BDA0002640597050000113
沸点为174℃～177℃，元素分析：分子式：C11H17F3O2，理论计算值为C：55.45％，H：7.19％，F：23.92％，O：13.43％，实际测定值为C：55.38％，H：7.24％，F：23.88％，O：13.49％。
Figure BDA0002640597050000121
熔点为55℃～58℃，元素分析：分子式：C12H13F3O3，理论计算值为C：54.96％，H：5.00％，F：21.73％，O：18.30％，实际测定值为C：55.83％，H：5.07％，F：21.76％，O：18.33％。
Figure BDA0002640597050000122
熔点为62℃～65℃，元素分析：分子式：C13H15F3O4，理论计算值为C：53.43％，H：5.17％，F：19.50％，O：21.90％，实际测定值为C：53.27％，H：5.22％，F：19.35％，O：22.16％。
Figure BDA0002640597050000123
熔点为134℃～137℃，元素分析：分子式：C14H14F3NO3，理论计算值为C：55.82％，H：4.68％，F：18.92％，N：4.65％，O：15.93％，实际测定值为C：55.47％，H：4.99％，F：19.14％，N：4.57％，O：15.83％。
本发明还提供了一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将3,3,3-三氟丙酸和保护试剂加入溶剂中，继续加入缩合试剂得到中间体A，反应方程式如下：
Figure BDA0002640597050000124
其中，G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基；
(2)将上述中间体A、甲基化试剂和碱加入到溶剂中，反应得到中间体B，反应方程式如下：
Figure BDA0002640597050000131
(3)将上述中间体B溶于溶剂中，加入还原试剂，反应得到3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇，反应方程式如下：
Figure BDA0002640597050000132
在一项优选的实施方案中，所述G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基，所述C3-12环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；所述3-7元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基和己内酯基；所述C6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；所述取代是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和5-10元杂芳基的取代基所取代；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基，所述取代是被是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基、和5-10元杂芳基的取代基所取代。
在一项优选的实施方案中，所述G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自环己烷、环戊烷和1-2个甲氧基取代的苯基，
R4和R5相连形成苯基取代的噁唑烷酮基
在一项优选的实施方案中，步骤(1)中，保护试剂为G基团与氢结合形成的醇、酚或胺化合物。
在一项优选的实施方案中，步骤(1)中，所述缩合剂为DCC，EDCI，DIC，CDI，HATU，HBTU，TBTU，T3P，PyBop等中的一种或多种；所述溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，环丁砜，1,4-二氧六环，四氢呋喃，乙腈，丙酮和水等中的一种或多种的组合。
在一项优选的实施方案中，步骤(2)中，所述甲基化试剂为碘甲烷，硫酸二甲酯，甲磺酸甲酯，三氟甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯等中的一种或多种；
所述碱为双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基钠，二异丙基氨基锂，正丁基锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，乙酸钾，乙酸钠，磷酸钾，氟化铯，氟化钾和氟化钠等中的一种或多种。
在一项优选的实施方案中，步骤(3)中，所述还原试剂为硼烷，硼氢化钠，硼氢化钠-三氯化铝，硼氢化钠-碘，硼氢化钠-氯化锌，三乙酰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化锂，三乙基硼氢化钠，三乙基硼氢化锂，硼氢化钾，硼氢化锂，四氢铝锂，二异丁基氢化铝，红铝，氢氧化锂-双氧水和水合肼等中的一种或多种的组合；
所述溶剂为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丁醇，甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和水等中的一种或多种的组合。
在一项优选的实施方案中，步骤(3)中，在反应结束后，向反应体系中加入氯化铵水溶液淬灭，继续加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥，减压蒸馏得到目标产物3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明，但并不用于限制本发明的保护范围。
实施例1
反应瓶中加入3,3,3-三氟丙酸(500.0g)，二氯甲烷(5L)，环己醇(585g)，DMAP(95.3g)，搅拌溶解后降温至-5～15℃，向其中分批加入DCC(844g)，加完升至室温反反应3h，原料转化完全，依次加入1N盐酸水溶液(0.8L)，5％碳酸氢钠水溶液(1L)，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相干燥，浓缩，得到857g粗品，减压蒸馏得到803g 3,3,3,-三氟丙酸环己酯，摩尔收率98％。
2L三口瓶中加入3,3,3,-三氟丙酸环己酯(150.0g)，丙酮(900mL)，碳酸钾(295g)，碘甲烷(253g)，搅拌均匀后升温至回流反应6h，反应液过滤，滤饼用少量丙酮淋洗，滤液合并，蒸馏纯化得到158g 3,3,3,-三氟丙酸-2,2-二甲基环己酯，摩尔收率93％。
500mL三口瓶中加入3,3,3,-三氟丙酸-2,2-二甲基环己酯(59.0g)，乙醇(180mL)，冰浴冷却至0～10℃，分批慢慢加入硼氢化钠(17.0g)，加完室温搅拌1h，TLC检测原料转化完全，将反应液倒入氯化铵水溶液(500mL)淬灭，加入二氯甲烷萃取(250mL*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到30.4g 3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇，纯度100％，，摩尔收率95％。
实施例2
反应瓶中加入3,3,3-三氟丙酸(50.0g)，四氢呋喃(500mL)，4-甲氧基苯酚(48.5g)，DMAP(9.5g)，搅拌溶解后降温至-5～15℃，向其中分批加入EDCI(36g)，加完升至室温反反应3h，原料转化完全，依次加入1N盐酸水溶液(0.2L)，5％碳酸氢钠水溶液(0.2L)洗涤，有机相干燥，浓缩，减压蒸馏纯化得到88g 3,3,3,-三氟丙酸对甲氧基苯酯，摩尔收率97％。
反应瓶中加入3,3,3,-三氟丙酸对甲氧基苯酯(30.0g)，乙腈(200mL)，碳酸铯(84g)，硫酸二甲酯(48.4g)，搅拌均匀后升温至回流反应4h，反应液过滤，滤液蒸馏纯化得到31.2g 3,3,3,-三氟丙酸-2,2-二甲基对甲氧基苯酯，摩尔收率92％。
500mL三口瓶中加入3,3,3,-三氟丙酸-2,2-二甲基对甲氧基苯酯(13.0g)，甲醇(180mL)，冰浴冷却至0～10℃，分批慢慢加入硼氢化钾(3.0g)，加完室温搅拌1h，TLC检测原料转化完全，将反应液倒入氯化铵水溶液(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到6.9g 3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇，纯度99.8％，摩尔收率98％。
实施例3
反应瓶中加入3,3,3-三氟丙酸(10.0g)，四氢呋喃(100mL)，4-苯基-2-唑烷酮(15g)，搅拌溶解后降温至-5～15℃，向其中分批加入HBTU(2.4g)，加完升至室温反反应6h，原料转化完全，加入1N盐酸水溶液洗涤，有机相干燥，浓缩19.6g 4-苯基-3-(3,3,3,-三氟丙基)恶唑烷-2-酮，摩尔收率92％。
反应瓶中加入4-苯基-3-(3,3,3,-三氟丙基)恶唑烷-2-酮(10.0g)，DMF(100mL)，碘甲烷(52.5g)，氢氧化钠(4.4g)，常温反应4h，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，异丙醇重结晶得到10.3g 4-苯基-3-(3,3,3,-三氟-2,2-二甲基丙基)恶唑烷-2-酮，摩尔收率94％。
500mL三口瓶中加入4-苯基-3-(3,3,3,-三氟-2,2-二甲基丙基)恶唑烷-2-酮(10.0g)，甲苯(80mL)，冰浴冷却至0～10℃，慢慢加入红铝(5.0g)，加完室温搅拌过夜，TLC检测原料转化完全，将反应液倒入氯化铵水溶液(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到4.38g 3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇，纯度99.8％，摩尔收率93％。

Claims (12)

1.一种中间体，所述中间体如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002640597040000011
其中，
R1和R2分别独立地选自氢和C1-6烷基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基和C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基。
2.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，
R1和R2分别独立地选自氢和甲基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基，所述C3-12环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；所述3-7元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基和己内酯基；所述C6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；所述取代是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和5-10元杂芳基的取代基所取代；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基，所述取代是被是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，
R1和R2分别独立地选自氢和甲基；
G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自环己基、环戊基和1-2个甲氧基取代的苯基，
R4和R5相连形成苯基取代的噁唑烷酮基。
4.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，所述中间体的结构为
Figure FDA0002640597040000031
5.一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将3,3,3-三氟丙酸和保护试剂加入溶剂中，继续加入缩合试剂得到中间体A，反应方程式如下：
Figure FDA0002640597040000032
其中，G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基；
(2)将上述中间体A、甲基化试剂和碱加入到溶剂中，反应得到中间体B，反应方程式如下：
Figure FDA0002640597040000041
(3)将上述中间体B溶于溶剂中，加入还原试剂，反应得到3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇，反应方程式如下：
Figure FDA0002640597040000042
6.根据权利要求5所述的一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，其特征在于，所述G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基，所述C3-12环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；所述3-7元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基和己内酯基；所述C6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；所述取代是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和5-10元杂芳基的取代基所取代；
R4和R5分别独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者R4和R5相连形成取代或未取代的3-7元杂环基，所述取代是被是被1-3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代。
7.根据权利要求6所述的一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，其特征在于，所述G选自-OR3和-NR4R5，其中，
R3选自环己烷、环戊烷和1-2个甲氧基取代的苯基，
R4和R5相连形成苯基取代的噁唑烷酮基。
8.根据权利要求5所述的一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，保护试剂为G基团与氢结合形成的醇、酚或胺化合物。
9.根据权利要求5所述的一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缩合剂为DCC，EDCI，DIC，CDI，HATU，HBTU，TBTU，T3P，PyBop中的一种或多种；所述溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，环丁砜，1,4-二氧六环，四氢呋喃，乙腈，丙酮和水中的一种或多种的组合。
10.根据权利要求5所述的一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲基化试剂为碘甲烷，硫酸二甲酯，甲磺酸甲酯，三氟甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯中的一种或多种；
所述碱为双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基钠，二异丙基氨基锂，正丁基锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，乙酸钾，乙酸钠，磷酸钾，氟化铯，氟化钾和氟化钠中的一种或多种。
11.根据权利要求5所述的一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述还原试剂为硼烷，硼氢化钠，硼氢化钠-三氯化铝，硼氢化钠-碘，硼氢化钠-氯化锌，三乙酰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化锂，三乙基硼氢化钠，三乙基硼氢化锂，硼氢化钾，硼氢化锂，四氢铝锂，二异丁基氢化铝，红铝，氢氧化锂-双氧水和水合肼中的一种或多种的组合；
所述溶剂为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丁醇，甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和水中的一种或多种的组合。
12.根据权利要求5所述的一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，在反应结束后，向反应体系中加入氯化铵水溶液淬灭，继续加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥，减压蒸馏得到目标产物3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇。
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