CN105924380A - 菲类化合物或其衍生物、以及含有该菲类化合物或其衍生物的治疗结核病用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的菲类化合物或其衍生物、以及该菲类化合物或其衍生物的预防患结核病或治疗结核病的用途。上述抗结核活性的化合物，其活性对于耐药性结核菌株也优良且具有细胞毒性也低的特点，并且能够用作预防患结核病或治疗结核病用药物组合物。

Description

菲类化合物或其衍生物、以及含有该菲类化合物或其衍生物的 治疗结核病用药物组合物
技术领域
本发明涉及包含具有治疗结核病活性的新颖的化合物的药物组合物。具体来讲，本发明涉及新颖的菲类化合物(PHENANTHRENYL COMPOUNDS)或其衍生物、以及含有该菲类化合物或其衍生物而作为有效成分的预防患结核病或治疗结核病用药物组合物。
背景技术
结核病具有悠长历史，目前世界总人口的三分之一已被结核感染，他们在被如艾滋病那样的疾病所感染而免疫功能降低的情况下随时会成为结核病患者。目前估计在全球范围内有1600万结核病患者，每年在出现800万新结核病患者。而且，他们中每年有200万人死于结核病。
在发达国家的情况下，结核感染率为0.1％以下、疾病发生率为25％以下。在韩国的情况下，活动性肺结核患病率(通过X射线拍摄的患病率)在1965年为5.1％而在1995年下降到1.0％，对于杆菌的阳性患病率从0.94％减少到0.22％，每年结核病感染危险率从5.3％下降到0.5％。观察结核病的死亡率，每10万人中在1991年为10.4人而到了2001年下降到了6.3人。
然而，结核病至今仍然是10大死亡原因之一，作为用于治疗结核病的原则，早期治疗以6个月短期治疗为原则。一般来讲，将一次抗结核药物即利福平(rifampin，RFP)、异烟肼(isoniazid，INH)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB)4种药剂并用而给药，并在2个月之后以利福平、异烟肼、以及乙胺丁醇3种药剂维持4个月治疗。在早期集中治疗2个月期间，能够替代乙胺丁醇而使用链霉素(streptomycin)。在该情况下，维持治疗药剂使用利福平和异烟肼。对于复发患者的复治，由于大部分对于初次治疗药剂留有敏感性，因而原则上接着使用原来的药剂，而且将规定的初次治疗时间进一步延长3个月而进行治疗。就对于初次治疗失败者的复治而言，施行药剂敏感性测试而将初次治疗中所使用的药剂全部除掉，并将过去未曾使用过的新的敏感性药剂至少并用3种药剂而进行治疗，若有可能则并用4种药剂或其以上而进行治疗，且原则上进行18个月以上治疗。
就肺结核的治疗而言，为了门诊治疗和预防获得耐药性而以并用4种药剂为原则。抗结核药物耐药性杆菌以每大致106次细胞分裂就产生一个的频度出现突变菌株。因此，应当遵守将至少2种以上的抗结核药物一并使用的多药联合治疗的原则。
治疗结核病的最大问题是，在对于一次抗结核药物产生耐药性的情况下并无特别的治疗方法。虽然由于实际有效的抗结核药物的开发和系统管理使得结核病的发生和死亡急剧减少，但由于耐多药结核(multi-drug resistanttuberculosis，MDR-TB)的产生和获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的流行，因而最近趋势是结核病在增加。MDR-TB是指对于包括异烟肼和利福平在内的至少两种以上药剂同时产生耐药性。就判定基准而言，将在包含药剂的培养基中所生长的结核菌株的数量超过在未包含药剂的培养基中所生长的菌株数量的1％之时作为基准。
最近，耐多药结核成为严重的保健问题。最近几年间韩国的结核感染率并未进一步减少，这与耐多药结核病患者并未减少的事实密切相关。另外，已知耐多药结核病患者的50％死亡。因此，因结核病而死亡的原因的相当一部分起因于耐多药结核。
在1995年的韩国结核现状调查中，对于异烟肼的耐药率为9.2％。对于一种以上药剂的耐药率为9.9％，对于包含异烟肼和利福平的两种以上药剂的耐药率为5.3％。这些成为持续地向区域社会传播耐药细菌的根源。
目前虽然已开发出几种二次抗结核药物，但在效果方面尚无能够替代一次药剂的药剂。因此，迫切的问题是开发出作用机理不同于现有药剂的新的抗结核药物。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：韩国授权专利第10-1142054号(2012年04月25日)
专利文献2：韩国授权专利第10-1344218号(2013年12月13日)
发明内容
所要解决的问题
本发明的目的在于提供一种新颖的菲类化合物或其衍生物。本发明的另一目的在于提供一种包含对于耐药结核杆菌也示出治疗活性的新颖的菲类化合物或其衍生物而作为有效成分的预防患结核病或治疗结核病用药物组合物。
解决问题方案
根据本发明的一实施例的菲类化合物以下述化学式1表示，其衍生物以下述化学式2表示。
化学式1
在上述化学式1中，上述R1是选自由碳原子数为1至3的烷基、碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基-烷基组成的组中的任一，上述R2是氢或甲基，上述n为2至4的整数。
化学式2
在上述化学式2中，上述R1是选自由碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基组成的组中的任一，上述R4是氢、甲基、乙基、或丙基，上述n为2至4的整数。
上述菲类化合物或其衍生物可以是选自以下述化学式6至9表示的各化合物中的任一。
化学式6
化学式7
化学式8
化学式9
在化学式9中，Me是指甲基。
根据本发明的另一实施例的预防患结核病或治疗结核病用药物组合物，包含以下述化学式1表示的菲类化合物或以下述化学式2表示的菲类化合物、其衍生物、它们各自的光学异构体、以及它们各自的药学上容许的盐而作为有效成分。
化学式1
在上述化学式1中，上述R1是选自由碳原子数为1至3的烷基、碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基-烷基组成的组中的任一，上述R2是氢或甲基，上述n为2至4的整数，
化学式2
在上述化学式2中，上述R1是选自由碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含含在环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基组成的组中的任一，上述R4是氢、甲基、乙基、或丙基，上述n为2至4的整数。
上述菲类化合物或其衍生物可以是以下述化学式6至化学式9表示的各化合物中的任一化合物。
化学式6
化学式7
化学式8
化学式9
上述预防患结核病或治疗结核病用药物组合物对于耐药结核杆菌也能够具有抗结核活性。
上述耐药结核杆菌可以是选自由耐多药结核(multidrug-resistanttuberculosis，MDR)、广泛耐药结核(Extensively drug-resistant tuberculosis，XDR)、耐异烟肼结核(isoniazid-resistant tuberculosis，INH-r)、耐利福平结核(rifampin-resistant tuberculosis，RIF-r)、耐吡嗪酰胺结核(pyrazinamide-resistanttuberculosis，Pyr-r)、耐链霉素结核(Streptomycin-resistant tuberculosis，Strep-r)、以及它们的组合组成的组中的任一。
以下进一步详细说明本发明。
在本说明书所使用的表示程度的用语“大致”、“实质上”等在所提及的含义中提示固有的制备以及物质容许误差时以其数值或接近其数值的含义来使用，且用来防止恶意侵权者不法利用为了帮助理解本发明而提及有正确或绝对数值的公开内容。
在整个本说明书中，包含于马库西形式(Markush-type)的表达的表述“它们的组合”是指选自由马库西形式的表达中所记载的各构成要素组成的组中的一个以上的混合或组合，是指包含选自由上述各构成要素所组成的组中的一个以上。
在整个本说明书中，“A和/或B”的描述是指“A、B、或A和B”。
在过去的研究中，本发明的发明人等认识到从植物即白薇(Cynanchumatratum)萃取的脱氧娃儿藤宁(deoxypergularinine)是存在于自然的天然物，其抗结核功效显著，但为了开发出效果更佳且毒性少的物质即理想的药剂而继续进行了合成各种衍生物的研究并完成了本专利，其中，所述要开发的药剂(ⅰ)能够缩短结核病治疗时间；或(ⅱ)满足在对于一次抗结核药物产生耐药性的情况下能够替代的药剂的要求；(ⅲ)满足副作用相对少的药剂的要求；以及，(ⅳ)对于通过重新激活而随时会成为患者的潜伏性结核也有效。
根据本发明的一实施例的菲类化合物或其衍生物以下述化学式1或下述化学式2表示。
化学式1
在上述化学式1中，上述R1是选自由碳原子数为1至3的烷基、碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含含在环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基-烷基组成的组中的任一，上述R2是氢或甲基，上述n为2至4的整数。
在上述化学式1中，上述R1可以是选自由甲基、乙基、丙基、乙烯基、以及下述化学式1-1组成的组中的任一苄基衍生物，上述R1可以是选自由哌啶、甲基哌啶、吡咯烷、甲基吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉、以及甲基吗啉组成的组中的任一。
化学式1-1
在上述化学式1-1中，上述R3是氢、甲基、或乙基，上述m为0至2的整数，上述p为1至5的整数。
化学式2
在上述化学式2中，上述R1是选自由碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含含在环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基组成的组中的任一，上述R4是氢、甲基、乙基、或丙基，上述n为2至4的整数。
在上述化学式2中，上述R1可以是选自由哌啶、甲基哌啶、吡咯烷、甲基吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉、以及甲基吗啉组成的组中的任一。
以上述化学式1表示的菲类化合物可以是以下述化学式3表示的化合物。
化学式3
在上述化学式3中，上述R1是选自由甲基、乙基、丙基、乙烯基、以及上述化学式1-1组成的组中的任一，上述R2是氢或甲基。
以上述化学式1表示的菲类化合物可以是以下述化学式4表示的化合物。
化学式4
在上述化学式4中，在上述R2为氢时，上述R1是选自由甲基、乙基、丙基、乙烯基、以及上述化学式1-1组成的组中的任一，在上述R2为甲基时，上述R1是选自由甲基、乙基、丙基、乙烯基、以及上述化学式1-1组成的组中的任一。
具体来讲，以上述化学式1表示的菲类化合物可以是选自以下述化学式5至8表示的各化合物中的任一。
化学式5
化学式6
化学式7
化学式8
另外，以上述化学式2表示的菲类化合物的衍生物可以是以下述化学式9表示的衍生物。
化学式9
在上述化学式9中，Me是指甲基。
根据本发明的另一实施例的预防患结核病或治疗结核病用药物组合物包含以下述化学式1或化学式2表示的菲类化合物或其衍生物、它们各自的光学异构体、以及它们各自的药学上容许的盐而作为有效成分。
化学式1
在上述化学式1中，上述R1是选自由碳原子数为1至3的烷基、碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基-烷基组成的组中的任一，上述R2是氢或甲基，上述n为2至4的整数。
在上述化学式1中，上述R1可以具有选自由甲基、乙基、丙基、乙烯基、以及下述化学式1-1组成的组中的任一苄基衍生物而作为功能基团，上述R1可以是选自由哌啶、甲基哌啶、吡咯烷、甲基吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉、以及甲基吗啉组成的组中的任一。
化学式1-1
在上述化学式1-1中，上述R3是氢、甲基、或乙基，上述m为0至2的整数，上述p为1至5的整数。
化学式2
在上述化学式2中，上述R1是选自由碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基组成的组中的任一，上述R4是氢、甲基、乙基、或丙基，上述n为2至4的整数。
在上述化学式2中，上述R1可以是选自由哌啶、甲基哌啶、吡咯烷、甲基吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉、以及甲基吗啉组成的组中的任一。
以上述化学式1表示的菲类化合物可以是以下述化学式3表示的化合物。
化学式3
在上述化学式3中，上述R1是选自由甲基、乙基、丙基、乙烯基、以及上述化学式1-1组成的组中的任一，上述R2是氢或甲基。
以上述化学式1表示的菲类化合物可以是以下述化学式4表示的化合物。
化学式4
在上述化学式4中，在上述R2为氢时，上述R1是选自由甲基、乙基、丙基、乙烯基、以及上述化学式1-1组成的组中的任一，在上述R2为甲基时，上述R1是选自由甲基、乙基、丙基、乙烯基、以及上述化学式1-1组成的组中的任一。
具体来讲，以上述化学式1表示的菲类化合物可以是选自以下述化学式5至8表示的各化合物中的任一。
化学式5
化学式6
化学式7
化学式8
另外，以上述化学式2表示的菲类化合物的衍生物可以是以下述化学式9表示的衍生物。
化学式9
在上述化学式9中，Me是指甲基。
上述结核包括耐多药结核、肺结核、痰结核、骨结核、咽喉结核、淋巴结核、乳房结核、脊柱结核等，作为上述结核的病原菌即结核杆菌可举出结核菌(Tuberculosis)、结核分枝杆菌(Tubercle bacillus)等。
理想的是，上述菲类化合物或其衍生物可以为选自以上述化学式6至9表示的化合物中的任一。
具体来讲，以上述化学式6表示的化合物是(S)-甲基1-((2,3,6-三甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((S)-methyl 1-((2,3,6-trimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)或(R)-甲基1-((2,3,6-三甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((R)-methyl 1-((2,3,6-trimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)，以上述化学式7表示的化合物是(S)-甲基1-((6-(苄氧基)-2，3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((S)-methyl 1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)或(R)-甲基1-((6-(苄氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((R)-methyl 1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)，以上述化学式8表示的化合物是(S)-1-((6-(苄氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((S)-1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)或(R)-1-((6-(苄氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((R)-1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)。另外，以上述化学式9表示的化合物可以是甲基2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(苯氧甲基)苯基)丙烯酸酯(methyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(4-(phenoxymethyl)phenyl)acrylate)，可以是(E)-甲基2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(苯氧甲基)苯基)丙烯酸酯((E)-methyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(4-(phenoxymethyl)phenyl)acrylate)。
上述菲类化合物或其衍生物的比旋光度(specific rotation，[α]D25，°)能够具有负或正的值，具有负值有利于抗结核效果。
例如，就具有负的比旋光度值的上述菲类化合物或其衍生物而言，在以上述化学式表示的化合物的情况下，尤其是以上述化学式6表示的化合物的情况下，可以是(-)-(S)-甲基1-((2,3,6-三甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((-)-(S)-methyl 1-((2,3,6-trimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)或(-)-(R)-甲基1-((2,3,6-三甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((-)-(R)-methyl 1-((2,3,6-trimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)，在以上述化学式7表示的化合物的情况下，可以是(-)-(S)-甲基1-((6-(苄氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((-)-(S)-methyl 1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)或(-)-(R)-甲基1-((6-(苄氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((-)-(R)-methyl 1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)，在以上述化学式8表示的化合物的情况下，可以是(-)-(S)-1-((6-(苄氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((-)-(S)-1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)或(-)-(R)-1-((6-(苄氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((-)-(R)-1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)。另外，在以上述化学式9表示的化合物的情况下，可以是(-)-(E)-甲基2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(苯氧甲基)苯基)丙烯酸酯((-)-(E)-methyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(4-(phenoxymethyl)phenyl)acrylate)。
选自由上述菲类化合物或其衍生物、它们的光学异构体、以及它们的药学上容许的盐组成的组中的任一化合物具有抗结核杆菌活性优良的特性。
另外，选自由上述菲类化合物或其衍生物、它们的光学异构体、以及它们的药学上容许的盐组成的组中的任一化合物不仅对于标准结核菌株，而且对于多种耐药性菌株也示出具有抗结核活性的优点。其中，多种耐药性菌株例如为，耐多药结核(multidrug-resistant tuberculosis，MDR)、广泛耐药结核(Extensivelydrug-resistant tuberculosis，XDR)、耐异烟肼结核(isoniazid-resistant tuberculosis，INH-r)、耐利福平结核(rifampin-resistant tuberculosis，RIF-r)、耐吡嗪酰胺结核(pyrazinamide-resistant tuberculosis，Pyr-r)、以及耐链霉素结核(Streptomycin-resistant tuberculosis，Strep-r)等。
尤其，上述化学式6的化合物和上述化学式7的化合物、上述化学式9的化合物，即便以较低的浓度来适用也示出优良的抗结核活性，不仅对于标准结核菌株，而且对于耐药性结核菌株也具有优良的抗结核活性。另外，即便以高浓度来适用，其细胞毒性也几乎未显现或轻微，因而用作药物组合物的可能性高。
上述称之为“药学上容许的盐”的用语能够指保有母体化合物(parentcompounds)的生物学有效性及特性且给药1次剂量(dosage)时在生物学方面或其它方面并无害的各盐。
例如，药剂学上容许的各附加碱盐能够利用各无机、有机碱制备。从各无机碱衍生的各盐，虽然并不限定于此但能够包含钠、钾、锂、铵、钙、以及镁盐。从各有机碱衍生的各盐虽然并不限定于此但能够包含：一级、二级、以及三级胺；包含天然产生的取代的各胺的取代的各胺；以及，包含异丙胺(Isopropylamine)、三甲胺(trimethylamine)、二乙胺(diethylamine)、三乙胺(triethylamine)、三丙胺(tripropylamine)、乙醇胺(ethanolamine)、2-二甲氨基乙醇(2-dimethylaminoethanol)、氨基丁三醇(tromethamine)、赖氨酸(lysine)、精氨酸(arginine)、组氨酸(histidine)、咖啡因(caffeine)、普鲁卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、胆碱(choline)、甜菜碱(betaine)、乙二胺(ethylenediamine)、葡糖胺(glucosamine)、N-烷基葡糖胺(N-alkylglucamine)、可可碱(theobromine)、嘌呤(purine)、哌嗪(piperazine)、哌啶(piperidine)、和/或N-乙基哌啶(N-ethylpiperidine)的各环胺(cyclic amine)的各盐。另外的羧酸(Carboxylic acid)衍生物例如包含酰胺(carboxamides)、低级烷基酰胺、二(低级烷基)酰胺等的羧酸酰胺(carboxylic acid amide)也应理解为有用于实施本发明。
例如，药学上容许的各附加酸盐能够利用各无机、有机酸制备。从各无机酸衍生的各盐包含盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从各有机酸衍生的各盐虽然能够包含乙酸(Acetic acid)、丙酸(propionic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、丙酮酸(pyruvic acid)、草酸(oxalic acid)、苹果酸(malic acid)、丙二酸(malonicacid)、琥珀酸(succinic acid)、马来酸(maleic acid)、富马酸(fumaric acid)、酒石酸(tartaric acid)、柠檬酸(citric acid)、苯甲酸(benzoic acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、扁桃酸(mandelic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、和/或水杨酸(salicylic acid)等，但可以不限定于此。
本发明的特征在于，在预防患结核病或治疗结核病用药物组合物中含有10mg至10g上面所说明的本发明的菲类化合物或其衍生物、它们各自的光学异构体、以及它们各自的药学上容许的盐，或将其含有0.1至80％(重量％)。另外，能够进一步包含通常用于制备药物组合物的适当的载体、赋形剂、以及稀释剂。作为在本发明的药物组合物中所能够包含的载体、赋形剂、以及稀释剂可举出乳糖(lactose)、葡萄糖(dextrose)、蔗糖(sucrose)、山梨糖醇(sorbitol)、甘露醇(mannitol)、木糖醇(xylitol)、赤藓糖醇(erythritol)、麦芽糖醇(maltitol)、淀粉、阿拉伯树胶(acacia gum)、藻酸盐(alginate)、明胶(gelatin)、磷酸钙(calcium phosphate)、硅酸钙(calcium silicate)、纤维素(cellulose)、甲基纤维素(methyl cellulose)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯(polyvinyl pyrrole)、水、羟基苯甲酸甲酯(methyl hydroxybenzoate)、羟基苯甲酸丙酯(propyl hydroxybenzoate)、滑石(talc)、硬脂酸镁(magnesium stearate)、以及矿物油。根据本发明的药物组合物能够分别按照通常的方法制成粉剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂、糖浆等口服液型剂型、剂型化为灭菌注射液的形态而使用。在制剂化的情况下，使用通常使用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂而进行配制。在本发明中，含有菲类化合物或其衍生物的预防患结核病或治疗结核病用药物组合物的剂量可根据患者的年龄、性别、体重而相异。就药物组合物的剂量而言，能够将0.1至100mg/kg(体重)的量一日给药一次至几次，给药量可根据给药途径、疾病的程度、性别、体重、年龄等而增减。上述给药量在任何方面均不限定本发明的范围。
上述药物组合物能够作为个别治疗剂而给药或与其它治疗剂并用而给药，且能够与现有治疗剂依次给药或同时给药。具体来讲，能够与抗结核药物即选自由利福平(rifampin)、异烟肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、链霉素(streptomycin)、以及它们的组合所组成的组中的任一药物并用给药。考虑到上述所有要素，重要的是给药的量能够以最少的量得到最大效果而无副作用。为了抑制与结核相关的疾病，上述药物组合物能够单独或与手术、放射线治疗、激素治疗、化学治疗、以及使用生物学反应调节剂的各种方法并用而使用。
能够将生理学上容许的助剂一并使用而制备上述药物组合物，作为上述助剂能够使用赋形剂、崩解剂、甜味剂、结合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、光泽剂、或调味剂等。
上述药物组合物能够包含药学上容许的载体而制剂化或剂型化为口服或非口服用的人体或兽医用药物组合物。在将上述药物组合物制剂化的情况下，能够使用填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、以及表面活性剂等稀释剂或赋形剂。用于口服给药的固体制剂包含片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、以及胶囊剂等，这种固体制剂能够在包含以上述化学式1表示的化合物或其盐的组合物中混合至少一个以上的赋形剂而配制，所述赋形剂例如为淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等。另外，除了单纯的赋形剂之外还能够使用如镁、硬脂酸盐、滑石那样的润滑剂。作为用于口服的液态制剂，与其相应的有悬浮剂、口服液剂、乳剂、以及糖浆剂等，而除了常用的单纯稀释剂即水和液体石蜡之外还能够包括各种赋形剂例如湿润剂、甜味剂、芳香剂、以及保存剂等。在用于非口服给药的制剂中包含已灭菌的水溶液、非水溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂、以及栓剂。作为非水溶剂及悬浮剂能够使用如丙二醇(Propyleneglycol)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、以及橄榄油那样的植物油、如油酸乙酯(ethyloleate)那样的可注射的酯等。进而，通过本领域的适宜的方法或利用雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Science，最新版)、马克出版公司(Mark Publishing Company)的Easton PA中所公开的方法并根据各疾病或根据成分而能够适宜地进行制剂化。
上述药物组合物按照所期望的方法能够以口服或非口服的方式给药(例如，静脉内、皮下、腹腔内、局部适用等)。
根据本发明的其它实施例的结核杆菌抑制剂包含选自由上面所说明的菲类化合物或其衍生物、它们的光学异构体、以及它们的盐组成的组中的任一化合物而作为有效成分。
由于对于上述有效成分即以化学式1至化学式8中任一化学式表示的菲类化合物或其衍生物的说明与对于上述预防患结核病或治疗结核病用药物组合物的说明重复，因此省略对其的描述。上述结核杆菌抑制剂能够在生物体内(invivo)或试管内(in vitro)应用。
本发明的其它实施例含有选自由上面所说明的菲类化合物或其衍生物、它们的光学异构体、以及它们的盐组成的组中的任一化合物而作为有效成分，从而本发明的用途旨在制备预防患结核病或治疗结核病用药物组合物。由于对于上述有效成分即以化学式1至化学式9中任一化学式表示的菲类化合物或其衍生物的说明与对于上述预防患结核病或治疗结核病用药物组合物的说明重复，因此省略对其的描述。
本发明的其它实施例所针对的是选自由上面所说明的菲类化合物或其衍生物、它们的光学异构体、以及它们的盐组成的组中的任一化合物的预防患结核病或治疗结核病用用途。由于对于上述有效成分即以化学式1至化学式9中任一化学式表示的菲类化合物或其衍生物的说明与对于上述预防患结核病或治疗结核病用药物组合物的说明重复，因此省略对其的描述。
作为本发明的其它实施例的预防患结核病或结核病的治疗方法包括将选自由上面所说明的菲类化合物或其衍生物、它们的光学异构体、以及它们的盐组成的组中的任一化合物含有而作为有效成分并将预防患结核病或治疗结核病用药物组合物给药的过程。由于对于上述有效成分即以化学式1至化学式9中任一化学式表示的菲类化合物或其衍生物的说明与对于上述预防患结核病或治疗结核病用药物组合物的说明重复，因此省略对其的描述。
发明效果
本发明的新颖的菲类化合物或其衍生物，由于对于耐药结核杆菌也示出治疗活性且细胞毒性也低，因此作为治疗结核病用药物组合物其利用率优良。
附图说明
图1是示出了本发明的制备例1中所合成的以化学式6(DPG-05)表示的化合物的NMR 1H结果的图表。
图2是示出了本发明的制备例1中所合成的以化学式6(DPG-05)表示的化合物的NMR 13C结果的图表。
图3是示出了本发明的制备例2中所合成的以化学式7(DPG-13)表示的化合物的NMR 13C结果的图表。
图4是示出了本发明的实施例中相应于反应式1的合成过程的图。
图5是示出了本发明的实施例中相应于反应式2的合成过程的图。
具体实施方式
以下，参考附图详细说明本发明的实施例以使本领域普通技术人员能够容易实施本发明。但本发明能够以各种不同方式具体实现而并不限定于这里所说明的实施例。
制备例1：化学式6(DPG-05)的化合物的合成
以与下述反应式1所示相同的方法合成了以化学式6(DPF-05)表示的化合物。以下反应式1中Me是甲基(CH3)的简称。
(反应式1)
在上述反应式1中，将以化学式DPG-a表示的3,4-二甲氧基苯乙酸(3,4-dimethoxyphenylacetic acid)和以化学式DPG-b表示的4-甲氧基苯甲醛(4-methoxybenzaldehyde)与三乙胺(trimethylamine，Et3N)、乙酸酐(ethanoicanhydride，Ac2O)一起在N2下进行了10个小时反应而得到了以化学式DPG-01表示的化合物(步骤：1-1)。
在以化学式DPG-01表示的化合物中加入亚硫酰氯(thionyl chloride，SOCl2)并进行了40分钟反应，接着加入吡啶(pyridine)和甲醇，之后接着进行40分钟反应而得到了以化学式DPG-02表示的化合物(步骤：1-2)。
在以化学式DPG-02表示的化合物中加入CH2Cl2和FeCl3之后进行了3个小时反应，其后加入NaHCO3而得到了以化学式DPG-03表示的化合物(步骤：1-3)。
在以化学式DPG-03表示的化合物中加入氢化铝锂(lithium aluminiumhydride，LiAlH4)和四氢叶酸(tetrahydrofolic acid，THF)并进行了50分钟反应之后，加入THF和H2O而得到了以化学式DPG-04表示的化合物(步骤：1-4)。
在以化学式DPG-04表示的化合物中加入NaI和三甲基氯硅烷(chlorotrimethylsilane，TMSCl)并进行了10分钟反应之后，加入谷氨酸二异丙酯(L-diisopropyl glutamate或D-diisopropyl glutamate)和K2CO3并进行了5个小时反应之后，加入1,4-二氧六环(1,4-dioxane)和甲醇、以及KOH并进行了1个小时反应而得到了以化学式DPG-05(化学式6)表示的化合物(在适用了L-谷氨酸二异丙酯(L-diisopropyl glutamate)的情况下得到了(S)-甲基1-((2,3,6-三甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((S)-methyl1-((2,3,6-trimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)；在适用了D-谷氨酸二异丙酯(D-diisopropylglutamate)的情况下得到了(R)-甲基1-((2,3,6-三甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯((R)-methyl 1-((2,3,6-trimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)(步骤：1-5)。
以上述DPG-05表示的化合物是本发明的以化学式6表示的化合物，其NMR(核磁共振波谱)分析结果(1H，13C)分别示于图1和图2。
另外，还合成步骤1-1至1-3的其它合成化合物即(E)-甲基2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(苯氧甲基)苯基)丙烯酸酯((E)-methyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(4-(phenoxymethyl)phenyl)acrylate)并适用到以下实施例2。
制备例2：化学式7(DPG-13)和化学式8(DPG-14)的化合物的合成
以与下述反应式2所示相同的方法合成了以化学式7(DPG-13)和化学式8(DPG-14)表示的化合物。以下反应式2中，Me是甲基(methyl(CH3))的简称，Bn是苄基(benzyl(C6H5CH2))的简称。
(反应式2)
在上述反应式2中，R1是指甲基(methyl)，R2是指苄基(benzyl)。
在上述反应式2中，在以化学式DPG-06表示的1-4-羟苯基乙酮(1-(4-Hydroxyphenyl)ethanone，Piceol)中加入溴异丙烷(isopropylbromide，i-PrBr)、KI、K2CO3、二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)而得到了以化学式DPG-07表示的1-(4-异丙氧基苯基)乙酮(1-(4-isopropoxyphenyl)ethanone)(步骤：2-1)。
在以化学式DPG-07表示的化合物和以上述反应式1的化学式DPG-a表示的化合物中，加入三乙胺(trimethylamine，Et3N)、乙酸酐(ethanoic anhydride，Ac2O)之后进行反应而得到了以化学式DPG-08表示的化合物(步骤：2-2)。
在以化学式DPG-08表示的化合物中加入草酰氯(oxalyl chloride，C2Cl2O2，(ClCO)2)、吡啶(pyridine，Py)、以及二氯甲烷(Dichloromethane，CH2Cl2)而进行了反应之后，加入吡啶(pyridine，Py)和甲醇并接着进行反应而得到了以化学式DPG-09表示的化合物(步骤：2-3)。
在以化学式DPG-09表示的化合物中加入FeCl3和4A MS(molecularsieve，4A分子筛)、以及CH2Cl2并进行了反应而得到了以化学式DPG-10表示的化合物(步骤：2-4)。
在以化学式DPG-10表示的化合物中加入苄基溴(benzyl bromide，BnBr)、K2CO3、丙酮并进行了反应而得到了以化学式DPG-11表示的化合物(步骤：2-5)。
在以化学式DPG-11表示的化合物中加入氢化铝锂(lithium aluminiumhydride，LiAlH4)和四氢叶酸(tetrahydrofolic acid，THF)并进行反应而得到了以化学式DPG-12表示的化合物(步骤：2-6)。
在以化学式DPG-12表示的化合物中加入NaI、三甲基氯硅烷(chlorotrimethylsilane，TMSCl)、乙腈(acetonitrile，MeCN，CH3CN)、以及1,4-二氧六环(1,4-dioxane)并进行了反应，之后加入谷氨酸二甲酯盐酸盐(L-谷氨酸二甲酯盐酸盐(dimethyl L-glutamate hydrochloride)或D-谷氨酸二甲酯盐酸盐(dimethyl D-glutamate hydrochloride))、K2CO3、乙腈(acetonitrile，MeCN，CH3CN)、以及1,4-二氧六环(1,4-dioxane)进行了反应，接着加入乙酸(aceticacid，AcOH)和甲醇进行反应而得到了以化学式DPG-13表示的化合物(在适用了L-谷氨酸二甲酯盐酸盐(dimethyl L-glutamate hydrochloride)的情况下，得到了(S)-型的甲基1-((6-(苄氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯(methyl 1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)；在适用了D-谷氨酸二甲酯盐酸盐(dimethyl D-glutamate hydrochloride)的情况下，得到了(R)-型的甲基1-((6-(苄氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯(methyl 1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate))(步骤：2-7)。
以DPG-13表示的化合物是本发明的以化学式7表示的化合物，其NMR分析结果(13C)示于图3。
在以化学式DPG-13表示的化合物中加入三氟乙酸(trifluoro acetic acid，TFA)并在丙酮水溶液中进行了反应而得到了以DPG-14(化学式8)表示的化合物(在适用了L-谷氨酸二甲酯盐酸盐(dimethyl L-glutamate hydrochloride)的情况下，得到了(S)-型的1-((6-(苄氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯(1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate)；在适用了D-谷氨酸二甲酯盐酸盐(dimethyl D-glutamate hydrochloride)的情况下，得到了(R)-型的1-((6-(苄氧基)-2,3-二甲氧基菲-10-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸酯(1-((6-(benzyloxy)-2,3-dimethoxyphenanthren-10-yl)methyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate))(步骤：2-8)。
实施例1：抗结核功效评价
对于包括上面所合成的各化合物在内的下表1中所示的总共16个化合物的抗结核功效进行了评价。
表1
在上表1中，在a-6、a-7、a-12、以及a-13化合物的情况下，存在(R)-型和(S)-型，下面均示出了适用(R)-型而进行了实验的过程及结果，而在已确认出抗结核活性的a-6、a-12、以及a-13的情况下，不仅在(R)-型确认出抗结核活性，而且在(S)-型也确认出抗结核活性。
利用刃天青微孔板检测(Resazurin microtiter assay，REMA)和分枝杆菌生长指示管分析(MGIT assay)来双重确认了抗结核功效。
以下述方法进行了刃天青微孔板检测(REMA)。
在40ml已灭菌的水中加入4mg刃天青钠盐(resazurin sodium salt)而制备成0.01％的刃天青(Resazurin)溶液之后，以0.45m的过滤器进行过滤并冷藏保管之后使用了刃天青(Resazurin)溶液。在将7H9培养基(7H9media)各分注了的96孔(well)中进一步分别加入汇总于上表1的化合物并连续稀释(serial dilution，1.5μg/ml至50μg/ml)之后，将结核菌株H37Ra(5x10细胞(cells)/ml)各添加了一星期之后，在各孔(well)各添加刃天青(resazurin)溶液并确认了抗结核活性。作为阳性对照组将异烟肼(isoniazid，INH)和利福平(rifampin，RIF)设定为0.5至2μg/ml而加入，作为阴性对照组使用了同量的二甲基亚砜(DMSO)。
以下述方法进行了分枝杆菌生长指示管分析(MGIT assay)。
利用分枝杆菌生长指示管960系统(MGIT 960System)确认了汇总于表1的各化合物的结核杆菌生长抑制能力。在盛在分枝杆菌生长指示管(MGITtube)中的7ml的培养基(media)中进一步添加740至的生长添加剂(growth supplement)之后，将汇总于表1的各化合物的最终浓度分别调节成0.1至12μg/ml。其后，将结核分枝杆菌(M.tuberculosis)H37Ra(6.4x10细胞(cells)/ml)加入之后利用MGIT仪器每天测定结核杆菌的生长而测定了各化合物的结核杆菌生长抑制活性。作为阳性对照组使用了利福平(rifampin，5μg/ml)，作为阴性对照组使用了同量的二甲基亚砜(DMSO)。
通过上述实验确认的抗结核功效评价结果以最低抑制浓度即MIC(minimum inhibitory concentration，ug/ml)汇总并示于下表2。
表2
化合物 抗结核功效，MIC(μg/ml)
a-1 6～12.5
a-2(DPG-01) >100
a-3(DPG-02) >100
a-4(DPG-03) >100
a-5(DPG-04) >100
a-6(DPG-05，化学式6) 1.5～3.25
a-7 >100
a-8 >100
a-9 >100
a-10 6～12.5
a-11(DPG-12) >100
a-12(DPG-13，化学式7) 0.78～1.56
a-13(DPG-14，化学式8) 6～12.5
a-14(异烟肼，INH) 0.006～0.012
a-15(利福平，RIF) 0.05～0.1
a-16(化学式9) 1.5～3.1
参照上表2，在本发明中，与化学式6、化学式7、以及化学式8相应的a-6(DPG-05)、a-12(DPG-13)、a-13(DPG-14)、以及a-16(化学式9)的化合物的活性示出为优良而无毒性。
实施例2：对于包括耐药性菌株在内的多种结核杆菌的抗结核功效评价
在实施例1中，将相应于示出了优良的抗结核活性的化学式6及化学式7的a-6(DPG-05)以及a-12(DPG-13)的化合物和脱氧娃儿藤宁(deoxypergularinine)即a-1(DPG)与市场销售的抗结核制剂即异烟肼(isoniazid，INH，a-14)和利福平(rifampin，RIF，a-15)进行比较并以与上述实施例1相同的方式进行了实验，以便确认是否对于包括耐药性菌株在内的多种结核杆菌示出活性。
除了适用H37Ra TB之外，还适用了H37Rv TB、耐多药结核(multidrug-resistant TB，MDR)、广泛耐药结核(Extensively drug-resistant TB，XDR)、耐异烟肼结核(isoniazid-resistant TB，INH-r)、耐利福平结核(rifampin-resistant TB，RIF-r)、耐吡嗪酰胺结核(pyrazinamide-resistant TB，Pyr-r)、以及耐链霉素结核(Streptomycin-resistant TB，Strep-r)，其结果汇总于下表3。
表3
参照上表3，与异烟肼(isoniazid，INH，a-14)或利福平(rifampin，RIF，a-15)相比，a-1(DPG)、a-6(DPG-05，化学式6)、a-12(DPG-13，化学式7)、a-16(化学式9)均对于包括耐多药菌株在内的耐药性菌株示出了较为均匀的MIC值，因此能够确认出对于耐药性菌也具有优良的活性这一点。尤其在a-12(DPG-13，化学式7)的情况下，对于所有菌株示出了几乎相近的MIC值，因此能够确认出对于多种耐药性菌也具有优良的活性这一点。
实施例3：与现有抗结核药物组合下药时的功效评价
实验了a-6(DPG-05，化学式6)与现有药物即异烟肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampin，RIF)、以及链霉素(Streptomycin)的相辅相成效应，实验结果示于下表4。与上述实施例2相似地进行了实验，并利用下表4中所示的细胞株和药物进行了实验。
表4
1.a＝化合物a；b＝化合物b(first-lineanti-TB drugs，第一线抗结核药物)
在FICa/FICb中，FICa＝(将化合物a和化合物b组合下药时的MIC)/(将化合物a单独给药时的MIC)；FICb＝(将化合物a和化合物b组合下药时的MIC)/(将化合物b单独给药时的MIC)。
2.分级抑制浓度指数(fractional inhibitory concentration index，FICI)＝FICa+FICb。
FICI值在FICI≤0.5时表示具有相辅相成效应(a synergistic effect)；在FICI>0.5时表示具有加和效应(an additive effect)或无关紧要的效应(anindifferent effect)。
实施例4：细胞毒性评价(CC50：50％cytotoxicity)
将与结核的感染、增殖相关的成纤维细胞(fibroblast)、L929、RAW 264.7细胞作为对象测定了细胞毒性。
将10x104细胞/孔(cells/well)接种于DMEM培养基并处理各化合物而培养了24个小时、以及48个小时。以新培养基在24孔板(well plate)加入培养基和MTT溶液并进一步进行了4个小时反应。去除培养基之后，以二甲基亚砜(DMSO)溶化甲臜(formazan)并使用酶标仪(microplatereader)而在540nm测定了吸光度,细胞毒性以50％毒性效应(CC50，50％细胞毒性浓度(50％Cytotoxic concentration))标出而将上述测定结果示于下表5。将3次重复实验的平均值作为各个测定值并示出了其结果。
表5
参照上表5，与a-1的DPG相比，能够确认出在a-6(DPG-05，化学式6)和a-12(DPG-13，化学式7)、a-16(化学式9)的情况下示出了细胞毒性明显低这一点。
以上对于本发明的优选实施例进行了详细说明，但本发明的权利范围并不限定于此，本领域技术人员利用所附的权利要求书中所定义的本发明的基本概念而进行的各种变形以及修改方式也属于本发明的权利范围。

Claims (4)

1.一种菲类化合物或其衍生物，其特征在于，
上述菲类化合物以下述化学式1表示：
化学式1
在上述化学式1中，上述R1是选自由碳原子数为1至3的烷基、碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基-烷基组成的组中的任一，上述R2是氢或甲基，上述n为2至4的整数；
上述菲类化合物的衍生物以下述化学式2表示：
化学式2
在上述化学式2中，上述R1是选自由碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基组成的组中的任一，上述R4是氢、甲基、乙基、或丙基，上述n为2至4的整数。
2.根据权利要求1所述的菲类化合物或其衍生物，其特征在于，
上述菲类化合物或其衍生物是选自以下述化学式6至9表示的各化合物中的任一：
化学式6
化学式7
化学式8
化学式9
在化学式9中，Me是指甲基。
3.一种预防患结核病或治疗结核病用药物组合物，其特征在于，
包含以下述化学式1表示的菲类化合物或以下述化学式2表示的菲类化合物的衍生物、它们各自的光学异构体、以及它们各自的药学上容许的盐而作为有效成分：
化学式1
在上述化学式1中，上述R1是选自由碳原子数为1至3的烷基、碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基-烷基组成的组中的任一，上述R2是氢或甲基，上述n为2至4的整数，
化学式2
在上述化学式2中，上述R1是选自由碳原子数为6至10的芳基、碳原子数为6至12的芳烷基、包含含在环中的一个碳原子被氮原子取代或两个碳原子分别被氮原子和氧原子取代的环烷基的碳原子数为4至9的环烷基组成的组中的任一，上述R4是氢、甲基、乙基、或丙基，上述n为2至4的整数。
4.根据权利要求3所述的预防患结核病或治疗结核病用药物组合物，其特征在于，
上述菲类化合物或其衍生物是以下述化学式6至化学式9表示的各化合物中的任一化合物：
化学式6
化学式7
化学式8
化学式9
在化学式9中，Me是指甲基。
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