KR20220046511A - 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체 및 그 응용 - Google Patents

염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체 및 그 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체, 및 상기 유도체가 염증 질환을 예방 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용에 대해 제공하였다. 본 발명에서 제공하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체는 췌장염, 간염, 관절염 등 병증을 명확하게 개선하고, 기관 손상과 염증성 지표를 개선할 수 있어, 효과가 양성 대조약 인도메타신보다 우수하다. 전통 항염 약물인 아스피린, 부루펜, 인도메타신, 베타젠, 디클로페낙, 피록시캄 및 당질코르티코이드에 비해, 본 발명에서 제공하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체가 부작용이 명확히 더욱 작은 우세를 구비한다.

Description

염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체 및 그 응용
본 발명은 약물분야에 속하는 바, 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체, 및 상기 유도체가 염증 질환을 예방 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용에 관한 것이다.
염증은 유기체(organism)가 병원성 미생물이 침입되는 것과 대항하는 일종의 기본적 생물학적 반응으로서, 손상된 세포와 조직의 복원을 촉진할수 있어, 이의 진일보의 손상을 방지한다. 그러나, 과도한 염증성 반응은 조직기관 내지 전신기관의 손상과 괴사를 야기한다.
현재, 염증은 인류 건강을 위협하는 흔한 병과 발병률이 높은 질환인 바, 염증에 대한 치료에 있어서, 사람들은 흔히 당질코르티코이드류 스테로이드 항염증제 및 전통적인 비스테로이드 항염증제를 사용한다. 기존의 항염증제가 감염성 염증과 비감염성 염증을 효과적으로 제어할 수 있고, 염증으로 인한 기능성 손상 장애를 효과적으로 없앨 수 있지만, 장기적으로 사용하면 부신피질의 기능감퇴 및 기타 합병증을 유발한다. 전통적인 항염증제가 선택성이 좋지않고 부작용이 뚜렷한 결점을 갖고 있기에, 임상응용에서 아주 큰 제한을 받고 있어, 임상적으로 치료효과도 좋고 부작용이 작은 신규 항염증제가 출시되는 것이 시급한 일정이다.
환자가 덱사메사손을 위주로 하는 당질코르티코이드를 복용한 후, 약 35%의 환자가 뚜렷한 불량반응이 나타나고, 약리학적 사용량의 응용에서 많이 발생할 때, 치료과정, 사용량, 약물사용 종류, 사용법 및 투여경로 등과 밀접히 관계된다. 흔한 불량반응은 이하 몇가지 있는 바: 의인성 쿠싱증후군 얼굴과 체형, 환자가 예하면 섬망 등과 같은 정신 증상이 나타난다. 뉴클레오시드류 유도체가 체내에 진입한 후 인체에 유리한 산물로 대사될 수 있고, 또한 염증반응에 비교적 현저한 치료효과에 있어서, 그 불량반응의 발생률은 3%보다 낮다.
췌장염은 흔히 보는 위장관반응 질환으로서, 급성췌장염 발생률은 33.74례(매년 10만명씩)이고, 사망률은 1.60례(매년 10만명씩)이고, 어린이가 급성 췌장염에 걸리는 것 역시 점점 보편적인 문제로 되고 있다. 비록 기존의 진단수준과 치료수준이 부단히 향상되지만, 급성 췌장염의 발병률, 재발률과 사망률은 여전히 고가행진하고 있다. 중국에서, AP발병률 역시 매년마다 증가하는 추세이고, 광동 지역의 1316례 급성 췌장염의 임상 역학(Epidemiology) 특징 결과에 따르면, 1986년 내지 2005년으로부터, AP병례의 총수가 같은 시기 내외과 입원 총인수에서 차지하는 비례가 0.19%으로부터 0.71%으로 증가하였다. 영국에서, AP의 발병률은 1999년의 10만명당 27.6례부터 2010년의 10만명당 36.4례로 증가하여, 매년 평균 2.7% 증가하였다. 급성 췌장염의 치료에 있어서, 현재 특이적인 치료방안이 없고, 중국 급성 췌장염 진단치료 지침(2014)과 미국위장병학회 급성 췌장염 치료지침(2013)에 의하면, 주요한 치료방안에는 영양지원, 항생제 치료, 외과수술치료와 중국과 서양 의학의 접합 치료가 있다. 따라서, 현저한 췌장염, 특히는 급성 췌장염을 예방하는 효과를 구비하는 약물을 연구개발하는 것은 아주 필요한 것이다.
간장은 유기체의 중요기관으로서, 유기체의 주요대사, 해독, 분비 등 중요생리기능을 담당하는 동시에, 이는 독특한 면역학적 특성을 갖는 림프기관이기도 하여, 자연면역과 후천성 면역반응(Adaptive immune responses)에 참여하는 바, 간장기능에 장애가 생기면, 각종 면역성 질환이 발생할 수 있다. 자가 면역성 간염은 병인이 불명확하고 현저한 자가면역현상을 수반하여, 염증성 괴사를 주요 병리로서 개변한 만성 간장질환인 바, 이 병의 역학은 비교적 광범위하여, 인류건강을 엄중하게 해치고 있어, 비교적 큰 경제적 손실을 가져다 준다. 자가 면역성 간염은 혈청 트란스아미네이스가 높아지도록 할 수 있고, 순환중 자가항체가 존재하며, 고γ-글로불린 혈증, 간조직학적 특성 개변 및 면역억제 치료응답(treatment response)을 특징으로 하는 만성 염증성 간병은, 간경화와 간부전을 야기할 수 있다. 따라서, 면역성 간염을 예방하는 효과가 현저한 약물을 연구개발하는 것 역시 아주 필요한 것이다.
류마티스 관절염은 만성 파괴성 관절병변을 주요 특징으로 하는 전신성 자가면역질환으로서, 주로 관절연골, 뼈, 관절낭을 손상시키는데, 심각할 때에는 관절기형과 기능상실 등 후과를 초래할 수 있다. 류마티스 관절염 병변 특징은 윤활막염, 및 이로부터 야기된 관절연골과 골질의 파괴인 바, 최종적으로 관절기형을 초래할 수 있다. 류마티스 관절염은 각 연령에서 모두 발병가능한 것으로서, 그 발병률은 1% 좌우이고, 고봉 연령은 30~50세이며, 일반적으로 여성 발병률이 남성보다 많고; 정규적인 치료를 받지 않을 경우, 수많은 환자들은 3년 이내에 불구자가 될 수 있다. 치료방안은 주로 일반치료, 약물치료, 외과수술 및 기타 치료 등이 포함되지만, 현재까지 류마티스 관절염을 치료하려면 어떤 항류마티스제를 우선적으로 사용하여 병증을 효과적으로 개선할 지에 대해 아직 명확하게 지적된 바가 없다. 류마티스 관절염은 제때에 효과적인 치료를 받지 못하면, 불구자가 될 비율이 높아지는 바, 류마티스 관절염에 대한 치료목적은 주로 병증을 제어하여, 관절기능과 예후를 개선하는 것이다. 현재 류마티스 관절염을 효과적으로 예방할 수 있는 약물을 연구개발 하는 것이 시급한 일정이다.
본 발명의 목적은 기존의 염증을 예방 치료하는 약물에 존재하는 흠결과 부족함에 대하여, 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체, 및 상기 유도체가 염증 질환을 예방 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용을 제공하여, 염증 질환에 대한 치료효과를 개선하도록 한다.
본 발명에서 제공하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체는 카페인을 전구체 화합물로 하여, 이에 대해 구조적 수식과 최적화를 거쳐 얻어진 것이다. 상기 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체의 구조식은 식(I)~식(IV)으로 표시되거나, 또는 상기 유도체는 식(I)~식(IV)으로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이고,
Figure pct00001
식(I)~식(IV)에서, R1은 H, 알킬기, 헤테로고리기, 산소원자, 유황원자, 질소원자 또는 할로겐으로 치환되는 알킬기, 에스터기, 아실아미도기 또는 아미도기이고; R3, R4는 알킬기, 헤테로고리기, 산소원자, 유황원자, 질소원자 또는 할로겐으로 치환되는 알킬기이고; R2, R5는 O 또는 S이고, X, Y는 N 또는 C이며, Z는 할로겐이다.
상기 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체의 기술적 해결수단에 있어서, 식(I)~식(IV)에서, R1은 H, (C1-C18)알킬기, (C3-C12)헤테로고리기, 산소원자, 유황원자, 질소원자 또는 할로겐으로 치환되는 (C1-C18)알킬기, 에스터기, 아실아미도기 또는 아미도기이고; R3, R4는 (C1-C3)알킬기이다.
보다 바람직한 것은, R1은 H, (C1-C3)알킬기, (C3-C12)헤테로고리기, 산소원자, 유황원자, 질소원자 또는 할로겐으로 치환되는 (C1-C3)알킬기이거나, 또는 식-A1OC(O)A2, -A1NHA2, -A1NHCOA2의 기(group)에 해당되는데, 여기서 A1, A2는 (C1-C3)알킬기, 산소원자, 유황원자, 질소원자 또는 할로겐으로 치환되는 (C1-C3)의 알킬기이다.
보다 더 바람직한 것은, R1은 H, (C1-C3)알킬기이거나, 또는 식-A1OC(O)A2, -A1NHA2, -A1NHCOA2의 기에 해당되는데, 여기서 A1, A2는 (C1-C3)알킬기이다. 보다더 바람직한 것은, 식(III)~식(IV)에서, R1은(C1-C3)알킬기이거나, 또는 식-A1OC(O)A2, -A1NHA2, -A1NHCOA2의 기에 해당되는데, 여기서 A1, A2는 (C1-C3)알킬기이고; 식(III)~식(IV)에서, R1은 H이다.
보다 더 바람직한 것은, 상기 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체는하기 화합물 1~19 중의 어느 하나이거나, 하기 화합물 1~19 중의 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00002
상기 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체의 기술적 해결수단에 있어서, 식(I)~식(IV)으로 표시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 1~19 중의 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 식(I)~식(IV)으로 표시된 화합물 및 화합물 1~19 중의 어느 하나와 염산, 브롬화수소산, 황산, 탄산, 구연산, 숙신산, 주석산, 인산, 유산, 피루브산, 아세트산, 말레산, 메탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 페룰산으로 형성되는 부가염이다.
본 발명에서 제공하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체는 약학적으로 허용가능한 벡터와 결합하여 염증반응을 예방 치료하는 활성을 공동으로 발휘할 수 있다. 본 발명에서 제공하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체는 통상적인 약물 제조방법으로 경구투여, 주사 등 제제로 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 뉴클레오시드류 유도체가 염증 질환을 예방 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용을 더 제공한다. 더 나아가, 상기의 염증 질환은 췌장염, 간염, 관절염, 및 췌장염, 간염, 관절염의 관련 합병증을 포함한다. 더 나아가, 상기 췌장염은 급성 췌장염을 포함하고, 간염은 면역성 간염을 포함하고, 관절염은 류마티스 관절염을 포함한다. 본 발명은 동물실험을 통해 상기 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체가 췌장염, 간염, 관절염 등 병증을 현저하게 개선하고, 기관 손상과 염증성 지표를 개선할 수 있어, 효과가 양성 대조약 인도메타신보다 우수하다는 것을 실증하였다.
선행기술에 비해, 본 발명의 기술적 해결수단은 하기 유리한 기술적 효과를 구비한다:
본 발명은 실험을 통해 본 발명에서 제공하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체가 췌장염, 간염, 관절염 등 병증을 현저하게 개선하고, 기관 손상과 염증성 지표를 개선할 수 있어, 효과가 양성 대조약 인도메타신보다 우수하다는 것을 실증하였다. 또한, 본 발명은 실험을 통해, 전통 항염증제아스피린, 부루펜, 인도메타신, 베타젠, 디클로페낙, 피록시캄 및 당질코르티코이드 등에 비해, 본 발명에서 제공하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체가 부작용이 명확히 더욱 작은 우세를 구비한다는 것을 실증하였다. 이밖에, 본 발명에서 제공하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체의 구조와 합성 공법이 간단하여, 산업화 생산에 적용되어, 생산원가를 낮출 수 있어, 경제성이 높은 우세를 구비한다.
이하 실시예를 통하여 본 발명에서 제공하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체, 및 상기 유도체가 염증 질환을 예방 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용에 대하여 진일보 설명한다. 지적할 필요가 있는 것은, 이하 실시예는 단지 본 발명에 대한 진일보 설명을 위한 것인 바, 본 발명 보호범위에 대한 한정으로 이해해서는 안되고, 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 상기 발명내용에 의해, 본 발명에 대해 일부 비본질적인 개선과 조절을 진행하여 구체적으로 실시하는 것은, 여전히 발명 보호의 범위에 속한다.
실시예 1
실시예에서, 화합물 1~19를 합성한다.
1.합성 화합물 1: 1-에틸-3-7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 아이오딘화에틸 2 mL(24.7mmol)을 적가하여, 4시간 교반한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 495 mg(2.5 mmol)화합물 1을 얻을 수 있는 바, 수율 85%이다.
화합물 1에 대해 핵자기 수소 분광법, 핵자기 탄소 분광법과 질량 스펙트럼 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H)이다.
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 154.09 (s), 150.54 (s), 148.08 (s), 142.75 (s), 106.56 (s), 35.44 (s), 33.05 (s), 29.20 (s), 13.02 (s).
HRMS (TOF MS ES+) for C9H12N4O2Na+ (M+Na+) calcd 231.0858, found 231.0856.
2.합성 화합물 2: 7-이소프로필-3-7-디메틸크산틴
테오필린1.08g(6 mmoL), NaH 1.8 g(75 mmol)을 취하여 100 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 아이오도 이소프로판 10 mL(100 mmol)을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르: CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 1.83 g(5.3 mmol)화합물 2을 얻을 수 있는 바, 수율 88%이다.
화합물 2에 대해 핵자기 수소 분광법, 핵자기 탄소 분광법과 질량 스펙트럼 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 4.91 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H)이다.
13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 154.69 (s), 151.36 (s), 149.16 (s), 140.57 (s), 106.14 (s), 49.88 (s), 29.85 (s), 28.13 (s), 22.90 (s).
HRMS (TOF MS ES+) for C10H14N4O2Na+ (M+Na+) calcd 245.1009, found 245.1013.
3.합성 화합물 3: 1-에틸-3,9-디메틸크산틴
3,9-디메틸크산틴3 mmoL, NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 아이오딘화에틸2 mL(24.7mmol)을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 3을 얻을 수 있고, 수율 89%이다.
화합물 3에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88(s, 1H), 3.92(q, 2H), 3.72(s, 3H), 3.28(s, 3H), 1.14(t, 3H)이다.
4.합성 화합물 4: 1,3-디메틸-7-에틸크산틴
1,3-디메틸크산틴3 mmoL, NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 아이오딘화에틸2 mL(24.7mmol)을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 4을 얻을 수 있는 바, 수율 86%이다.
화합물 4에 대해 핵자기 수소 분광법, 핵자기 탄소 분광법과 질량 스펙트럼 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)이다.
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ154.17, 150.94, 148.37, 141.78, 105.75, 41.44, 29.32, 27.47, 16.24.
HRMS (TOF MS ES+) for C9H12N4O2Na+ (M+Na+) calcd 231.0858, found 231.0858.
5.합성 화합물 5: 1,7-디에틸-3-메틸크산틴
3-메틸크산틴3 mmoL, NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 아이오딘화에틸4 mL(49.4mmol)을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 5을 얻을 수 있는 바, 수율 92%이다.
화합물 5에 대해 핵자기 수소 분광법, 핵자기 탄소 분광법과 질량 스펙트럼 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm이다.
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 153.80 (s), 150.52 (s), 148.42 (s), 141.79 (s), 105.83 (s), 41.43 (s), 35.51 (s), 29.22 (s), 16.19 (s), 13.01 (s) ppm.
HRMS (TOF MS ES+) for C10H14N4O2Na+ (M+Na+) calcd 245.1014,found 245.1016.
6.합성 화합물 6: 9-이소프로필 하이포크산틴
하이포크산틴6 mmoL, NaH 1.8 g(75 mmol)을 취하여 100 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 아이오도 이소프로판 10 mL(100 mmol)을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르: CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 6을 얻을 수 있는 바, 수율 75%이다.
화합물 6에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.73 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H)이다.
7.합성 화합물 7: 1,7-디이소프로필-3-메틸크산틴
3-메틸크산틴6 mmoL, NaH 1.8 g(75 mmol)을 취하여 100 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 아이오도 이소프로판 10 mL(100 mmol)을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르: CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 7을 얻을 수 있는 바, 수율 87%이다.
화합물 7에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (s, 1H), 4.92 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.32 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.1 Hz, 5H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 5H)이다.
8.합성 화합물 8: 1-(아세트산-2-에틸에스터)-3,7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 2-아이오도에탄올 4 mmol을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 1-에틸히드록시-3-7-디메틸크산틴을 얻을 수 있는 바, 수율 94%이다.
1-에틸히드록시-3-7-디메틸크산틴3mmol, 아세트산 무수물 3mmol, 수산화나트륨 0.3mmol을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 8을 얻을 수 있는 바, 수율 82%이다.
화합물 8에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.74 (s), 154.86 (s), 151.39 (s), 148.82 (s), 143.52 (s), 107.01 (s), 61.34 (s), 33.63 (s), 29.83 (s), 21.09 (s)이다.
9.합성 화합물 9: 1-(프로피온산-2-에틸에스터)-3,7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 2-아이오도에탄올 4 mmol을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 1-에틸히드록시-3-7-디메틸크산틴을 얻을 수 있는 바, 수율 94%이다.
1-에틸히드록시-3-7-디메틸크산틴3mmol, 프로피온산 무수물 3mmol, 수산화나트륨 0.3mmol을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 9을 얻을 수 있는 바, 수율 80%이다.
화합물 9에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (s, 1H), 4.34 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.54 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.34 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H)이다.
10.합성 화합물 10: 1-(이소프로피온산-2-에틸에스터)-3,7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 2-아이오도에탄올 4 mmol을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 1-에틸히드록시-3-7-디메틸크산틴을 얻을 수 있는 바, 수율 94%이다.
1-에틸히드록시-3-7-디메틸크산틴3mmol, 이소프로피온산 무수물 3mmol, 수산화나트륨 0.3mmol을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 10을 얻을 수 있는 바, 수율 81%이다.
화합물 10에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.62 (s, 0H), 4.43 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.48 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.53 (hept, J = 7.2 Hz, 0H), 1.25 (d, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
11.합성 화합물 11: 1-(2-메틸아미노에틸)-3,7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 1,2-디아이오딘화에틸 4 mmol을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴을 얻을 수 있는 바, 수율 89%이다.
1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴3mmol, 메틸아민 3mmol, 수소화 나트륨0.3mmol을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 11을 얻을 수 있는 바, 수율 80%이다.
화합물 11에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (s, 1H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.84 (td, J = 5.4, 3.5 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.34 (qt, J = 4.3, 3.5 Hz, 1H)이다.
12.합성 화합물 12: 1-(2-에틸아미노에틸)-3,7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 1,2-디아이오딘화에틸4 mmol을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴을 얻을 수 있는 바, 수율 89%이다.
1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴3mmol, 에틸아민 3mmol, 수소화 나트륨0.3mmol을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 12을 얻을 수 있는 바, 수율 78%이다.
화합물 12에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (s, 1H), 4.01 - 3.72 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.83 (td, J = 5.2, 4.0 Hz, 2H), 2.76 (p, J = 4.3 Hz, 1H), 2.62 (qd, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H)이다.
13.합성 화합물 13: 1-(2-이소프로필아미노에틸)-3,7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 1,2-디아이오딘화에틸 4 mmol을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴을 얻을 수 있는 바, 수율 89%이다.
1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴3mmol, 이소프로필아민3mmol, 수소화 나트륨0.3mmol을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 13을 얻을 수 있는 바, 수율 79%이다.
화합물 13에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.52 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.03 (td, J = 5.5, 3.5 Hz, 2H), 2.81 (dp, J = 7.4, 6.4 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 6H)이다.
14.합성 화합물 14: 1-(2-프로필아미노에틸)-3,7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 1,2-디아이오딘화에틸 4 mmol을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴을 얻을 수 있는 바, 수율 89%이다.
1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴3mmol, 프로필아민 3mmol, 수소화 나트륨0.3mmol을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 14를 얻을 수 있는 바, 수율, 수율 78%이다.
화합물 14에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.63 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.82 (td, J = 5.4, 4.2 Hz, 2H), 2.76 (p, J = 4.3 Hz, 1H), 2.86 (td, J = 6.2, 4.2 Hz, 2H), 1.54 (qt, J = 7.4, 6.1 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)이다.
15.합성 화합물 15: 1-(2-아세틸에틸)-3,7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 1,2-디아이오딘화에틸4 mmol을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴을 얻을 수 있는 바, 수율 89%이다.
1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴3mmol, 아세틸아민 3mmol, 수소화 나트륨0.3mmol을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 15를 얻을 수 있는 바, 수율 79%이다.
화합물 15에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 - 7.65 (m, 1H), 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.65 (td, J = 5.4, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 1.87 (s, 1H)이다.
16.합성 화합물 16: 1-(2-프로피오닐에틸)-3,7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 1,2-디아이오딘화에틸 4 mmol을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴을 얻을 수 있는 바, 수율 89%이다.
1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴3mmol, 프로피오닐아민 3mmol, 수소화 나트륨 0.3mmol을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 16을 얻을 수 있는 바, 수율 76%이다.
화합물 16에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.21 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (td, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.24 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.9 Hz, 3H)이다.
17.합성 화합물 17: 1-(2-이소프로피오닐에틸)-3,7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 1,2-디아이오딘화에틸 4 mmol을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴을 얻을 수 있는 바, 수율 89%이다.
1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴3mmol, 이소프로피오닐아민3mmol, 수소화 나트륨0.3mmol을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 17을 얻을 수 있는 바, 수율 79%이다.
화합물 17에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.45 (s, 1H), 7.65 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.65 (td, J = 5.5, 4.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.35 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 5H)이다.
18.합성 화합물 18: 1-(2-부티릴에틸)-3,7-디메틸크산틴
테오브로민540mg(3 mmoL), NaH 720mg(30 mmol)을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 1,2-디아이오딘화에틸 4 mmol을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴을 얻을 수 있는 바, 수율 89%이다.
1-(2-아이오도에틸)3-7-디메틸크산틴3mmol, 부티릴아민 3mmol, 수소화 나트륨0.3mmol을 취하여, 80 mL DMF에 용해시켜, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르:CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 18을 얻을 수 있는 바, 수율 79%이다.
화합물 18에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 - 7.62 (m, 1H), 4.13 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.46 (td, J = 5.4, 4.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.43 - 2.13 (m, 1H), 1.54 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H)이다.
19.합성 화합물 19: 3-이소프로필-5-플루오로우라실
5-플루오로우라실6 mmoL, NaH 1.8 g(75 mmol)을 취하여 100 mL DMF에 용해시켜, 교반하면서 아이오도 이소프로판 1 mL(10 mmol)을 적가하여, 4시간 반응한 후 물을 넣고 퀀칭반응을 진행하고, 감압 회전건조하여, 석유에테르: CH3CH2OCOCH3 = 3:1(v/v)을 유동상으로 하고 실리카겔 컬럼을 거치면, 곧 화합물 19를 얻을 수 있는 바, 수율 87%이다.
화합물 19에 대해 핵자기 수소 분광법 검출을 진행하되, 결과: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)이다.
실시예 2
실시예에서, 실시예 1에서 제조된 화합물 1~19가 췌장염에 대한 개선작용을 시험한다.
1.시험방법
(1)동물: 성년건강수컷 Blab/c마우스, 25~30 g이다.
(2)분조
Blab/c마우스를 랜덤으로 블랭크 대조군, 모델 대조군, 카페인 치료군, 및 화합물 1~화합물 19 치료군으로 조를 나누되, 매 조마다 10마리씩 있다.
(3)췌장염 모델 구축
타우로콜산염 나트륨으로 모델을 만들어, 실험전 12 h동안 금식하고, 물은 금지하지 않으며, 무균환경에서 수술을 진행한다. 3.5 %의 펜토바르비탈 나트륨으로 복강주사하여, 마취후, 소독솜으로 수술부위를 소독하고, 무균거즈를 수술부위에 놓고, 검상돌기에서 두손가락 너비만큼인 부위를 복식 절개하여, 간장이 보인 후 아래로 절개하기 시작하여, 생리식염수로 젖어진 면봉을 복강에 넣고, 간장 뒤쪽에서 십이지장을 찾아, 이를 꺼내서 무균 거즈 상에 놓고, 췌담관과 십이지장유두를 찾아, 유두방향에 맞춰 1 mL주사기 바늘로 십이지장에 구멍 하나를 천공하고, 24G유치침 호스를 유두를 따라 췌담관에 삽입하여, 동맥 혈관집개로 간장 하측의 총담관을 폐쇄하고, 0.1 mL/100 g의 사용량과 0.1 mL/min의 유속으로 농도가 3.8%인 타우로콜산염 나트륨을 주사하되, 이 과정에서 생리식염수를 외부로 노출된 췌장과 십이지장에 적가하는 것에 주의를 돌려, 습윤함을 유지하여, 주사 완료후 천천히 호스를 빼내어, 계속하여 총담관을 폐쇄하고, 3 min후 혈관 동맥집개를 꺼내어, 십이지장을 환납하고, 이중층으로 복강을 봉합한다. 블랭크 대조군에는 등체적 등삼투압의 염수를 주사한다.
(4)투약
카페인 치료군, 및 화합물 1~화합물 19치료군에 있어서, 각각 췌장염 모델을 구축한 후 1 h, 3 h, 6 h에 17.5 mg/kg의 사용량에 따라 카페인, 화합물 1~화합물 19를 미정맥주사한다.
블랭크 대조군 및 모델 대조군에는 등체적 등삼투압의 염수를 투여한다.
(5)지표측정
24 h후, 췌장조직과 혈액샘플을 취하여, 췌장염 조직 병리적 손상 평점과 혈청중 아밀롭신 수준을 평가한다.
2.결과
각조 마우스 췌장조직 병리적 손상 평점 및 아밀롭신 수준은 표1에 표시된 바와 같은 바, 표 1에 따르면, 본 발명에서 제공하는 화합물 1~19가 타우로콜산염 나트륨으로 유도된 췌장염 모델의 아밀롭신 수준을 효과적으로 낮추어, 췌장손상을 줄일 수 있음을 알 수 있다.
각조 마우스의 췌장조직 병리적 손상 평점 및 아밀롭신 수준(n = 10)
군별 췌장염 조직 병리적 손상 평점 아밀롭신(KU/L) 군별 췌장염 조직 병리적 손상 평점 아밀롭신(KU/L)
블랭크 대조군 0.3 ± 0.2 2± 3 화합물 9치료군 0.5 ± 0.4 5 ± 3
모델 대조군 3.8 ± 0.3 24 ± 3 화합물 10치료군 0.6 ± 0.4 7 ± 5
카페인
치료군
2.6 ± 0.4 16 ± 2 화합물 11치료군 0.5 ± 0.2 5 ± 3
화합물 1치료군 0.4 ± 0.3 3 ± 1 화합물 12치료군 0.4 ± 0.5 4 ± 2
화합물 2치료군 0.6 ± 0.2 4 ± 2 화합물 13치료군 1.8 ± 0.2 6 ± 2
화합물 3치료군 0.5 ± 0.2 3 ± 2 화합물 14치료군 1.9 ± 0.4 5 ± 3
화합물 4치료군 1.4 ± 0.4 11 ± 2 화합물 15치료군 1.6 ± 0.4 5 ± 4
화합물 5치료군 0.4 ± 0.2 3 ± 1 화합물 16치료군 1.8 ± 0.3 5 ± 2
화합물 6치료군 0.4 ± 0.1 2 ± 1 화합물 17치료군 1.5 ± 0.4 10 ± 3
화합물 7치료군 0.5 ± 0.2 4 ± 2 화합물 18치료군 1.3 ± 0.4 9 ± 2
화합물 8치료군 0.8 ± 0.4 5 ± 2 화합물 19치료군 1.0 ± 0.3 8 ± 2
실시예 3
실시예에서, 실시예 1에서 제조된 화합물 1~19가 관절염에 대한 개선작용을시험한다.
1.시험방법
(1)동물: SD랫트 네마리를 하나의 케이지에 넣고, 항온(25 ± 2 ºC), 조명제어(12 h낮/밤 순환)된 조건에서 사육하되, 동물을 모두 표준 사료로 사육하고, 실험시작전 적어도 7일 사육하여 환경에 적응하도록 한다.
(2)분조
SD랫트를 랜덤으로 블랭크 대조군, 모델 대조군, 카페인 치료군, 인도메타신치료군, 및 화합물 1~화합물 19치료군으로 조를 나누되, 매 조마다 10마리씩 있다.
(3)SD랫트를 수술전 12 h 동안 금식시키고, 수술시작전 몸무게를 기록한다. 블랭크 대조군은 아무런 처리도 하지 않는다.
모델 대조군, 카페인 치료군, 인도메타신치료군, 및 화합물 1~화합물 19치료군 SD랫트를 3.5 mL /kg의 사용량에 따라 10%클로랄수화물 용액을 복강주사하여, 마취가 완전히 된 후, 앙와위로 고정시킨다. 무릎 관절강 내에 1 g/L아이오도아세트산 나트륨용액 0.1 mL을 주사한다. 제5일부터 동물을 매일 30 min동안 달리도록 하고, 나머지 시간에는 케이지 내에서 자유활동하도록 한다. 모델 구축후, 100 mg/kg/d의 사용량에 따라, 매일 인도메타신, 화합물 1~화합물 19를 위내 투여(Intragastric administration)한다. 블랭크 대조군 및 모델 대조군에는 등체적 등삼투압의 염수를 투여한다.
(4)지표측정
수술후 제4주에 각조 랫트의 관절액을 뽑아 MMP-13의 함량을 측정하고, 랫트를죽여 오른쪽 무릎경골 엔토콘다일 연골 아래의 뼈판을 적출하여, 샘플로 처리하여, 병리학적 평점을 진행한다.
2.결과
각조 랫트의 관절액으로 측정한 MMP-13의 함량과 관절 병리적 조직 평점은 표2에 표시된 바와 같은 바, 표2에 따르면, 모델 대조군에 비해, 화합물 1~화합물 19가 관절염 모델의 MMP-13수준을 효과적으로 낮추어, 관절 손상을 줄일 수 있음을 알 수 있다. 아울러, 양성 대조약 인도메타신 치료군에 비해, 화합물 1~화합물 19 치료군이 관절염에 대한 개선작용이 현저하게 더욱 좋다.
각조 랫트의 관절액으로 측정된 MMP-13의 함량과 관절 병리적 조직 평점(n = 10)
군별 병리적 조직 평점 MMP-13함량(mg/L) 군별 병리적 조직 평점 MMP-13함량(mg/L)
블랭크 대조군 0.1± 0.2 81± 7 화합물 9치료군 0.6 ± 0.2 97 ± 7
모델 대조군 3.2 ± 0.3 256 ± 24 화합물 10치료군 0.7 ± 0.4 91 ± 8
카페인
치료군
2.6 ± 0.4 59 ± 8 화합물 11치료군 0.3 ± 0.3 86 ± 5
인도메타신치료군 2.1 ± 0.3 195 ± 8 화합물 12치료군 0.3 ± 0.4 83 ± 8
화합물 1치료군 0.2 ± 0.3 86 ± 4 화합물 13치료군 0.3 ± 0.5 98 ± 5
화합물 2치료군 0.3 ± 0.4 92 ± 8 화합물 14치료군 0.7 ± 0.3 93 ± 7
화합물 3치료군 0.6 ± 0.3 97 ± 4 화합물 15치료군 0.6 ± 0.5 91 ± 7
화합물 4치료군 0.6 ± 0.4 102 ± 8 화합물 16치료군 0.4 ± 0.3 93 ± 9
화합물 5치료군 0.7 ± 0.3 99 ± 5 화합물 17치료군 0.5 ± 0.5 99 ± 6
화합물 6치료군 0.3 ± 0.4 90 ± 8 화합물 18치료군 0.5 ± 0.3 91 ± 8
화합물 7치료군 0.3 ± 0.3 84 ± 5 화합물 19치료군 0.3 ± 0.2 89 ± 6
화합물 8치료군 0.4 ± 0.5 92 ± 8
실시예 4
실시예에서, 실시예 1에서 제조된 화합물 1~19가 간염에 대한 개선작용을 시험한다.
1. 시험방법
(1)동물: 성년건강수컷Blab/c마우스, 25~30 g이다.
(2)분조
Blab/c마우스를 일주일 동안 적응성 있게 먹인 후, 랜덤으로 블랭크 대조군, 모델 대조군, 카페인 치료군, 인도메타신치료군, 및 화합물 1~화합물 19치료군으로 조를 나누되, 매 조마다 10마리씩 있다.
(3)모델 대조군, 카페인 치료군, 인도메타신치료군, 및 화합물 1~화합물 19치료군 Blab/c 마우스를 15 mg/kg용량에 따라, 콘카나발린A(ConA)용액을 미정맥 주사하여 마우스 간염 모델을 형성한다. 블랭크 대조군에는 등체적 등삼투압의 염수를 주사한다.
모델 구축후 50 mg/kg의 사용량에 따라, 매일 인도메타신, 화합물 1~화합물 19를 위내 투여한다. 블랭크 대조군 및 모델 대조군에는 등체적 등삼투압의 염수를 투여한다.
(4)지표측정
투약후 각각 6 h, 12 h, 24 h 및 48 h에 안구 적출하여 혈액 및 간장 조직을 취한다. 혈청 알라닌아미노전달효소(alanine transaminase, ALT)와 아스파르테이트아미노전달효소(aspartate aminotransferase, AST)수준을 검출한다.
2. 결과
(1)혈청 알라닌아미노전달효소와 아스파르테이트아미노전달효소 수준
6 h, 12 h, 24 h 및 48 h 투약후, 각조 마우스의 혈청 알라닌아미노전달효소와 아스파르테이트아미노전달효소 수준은 표3에 표시된 바와 같은 바, 표3에 따르면, 모델 대조군에 비해, 화합물 1~화합물 19치료군이 혈청 알라닌아미노전달효소와 아스파르테이트아미노전달효소 수준을 현저히 낮추어, 간장 손상을 줄일 수 있음을 알 수 있다. 아울러, 양성 대조약 인도메타신치료군에 비해, 화합물 1~화합물 19치료군이 간염에 대한 개선작용이 현저하게 더욱 좋다.
각조 마우스의 혈청 알라닌아미노전달효소와 아스파르테이트아미노전달효소 수준(n = 10)
군별 혈청 알라닌아미노전달효소(ALT, U/L) 아스파르테이트아미노전달효소(AST, U/L)
6(h) 12(h) 24(h) 48(h) 6(h) 12(h) 24(h) 48(h)
블랭크 대조군 12 ± 3 11 ± 3 13 ± 2 12 ± 3 25 ± 4 22 ± 4 25 ± 5 23 ± 4
모델 대조군 890± 73 1832 ± 173 3565± 363 1987± 193 320 ± 72 1035± 123 1534± 143 1243±121
카페인 치료군 590± 54 1456 ± 132 2632± 321 1432± 152 260 ± 31 860± 91 1234± 133 943 ± 91
인도메타신치료군 465± 43 1232 ± 113 2165± 203 1287± 133 220 ± 19 780 ± 82 1021 ± 103 870 ± 91
화합물 1치료군 56 ± 8 97 ± 8 132 ± 12 100 ± 12 43 ± 7 82 ± 8 104 ± 8 89 ± 9
화합물 2치료군 59 ± 8 98 ± 6 142 ± 12 112 ± 13 53 ± 7 89 ± 8 112 ± 10 99 ± 9
화합물 3치료군 67 ± 8 102 ± 8 152 ± 14 113 ± 12 59 ± 7 96 ± 8 114 ± 11 103 ± 9
화합물 4치료군 79 ± 8 118 ± 9 142 ± 12 105 ± 13 65 ± 7 91 ± 8 103 ± 9 96 ± 9
화합물 5치료군 73 ± 8 109 ± 8 136 ± 12 105 ± 12 71 ± 7 93 ± 8 101 ± 8 91 ± 9
화합물 6치료군 56 ± 5 85 ± 6 136 ± 16 103 ± 13 49 ± 7 86 ± 8 103 ± 9 84 ± 8
화합물 7치료군 51 ± 8 93 ± 8 131 ± 12 95 ± 12 41 ± 7 78 ± 8 101 ± 8 84 ± 7
화합물 8치료군 67 ± 8 110 ± 13 172 ± 16 132 ± 13 68 ± 7 95 ± 8 122 ± 12 98 ± 9
화합물 9치료군 78 ± 8 110 ± 13 175 ± 18 123 ± 12 78 ± 7 123 ± 8 142 ± 13 131 ± 14
화합물 10치료군 83 ± 8 132 ± 13 186 ± 19 154 ± 17 87 ± 9 167 ± 19 189 ± 15 176 ± 17
화합물 11치료군 54 ± 6 92 ± 9 142 ± 14 110 ± 13 48 ± 7 89 ± 8 112 ± 12 95 ± 9
화합물 12치료군 76 ± 8 113 ± 12 162 ± 16 121 ± 13 58 ± 7 93 ± 9 121 ± 19 102 ± 9
화합물 13치료군 87 ± 9 121 ± 13 172 ± 17 143 ± 12 63 ± 7 102 ± 12 132 ± 13 93 ± 9
화합물 14치료군 56 ± 8 134 ± 15 193 ± 12 132 ± 13 65 ± 7 93 ± 12 152 ± 15 119 ± 12
화합물 15치료군 65 ± 8 171 ± 15 218 ± 26 132 ± 12 65 ± 7 118 ± 18 198 ± 18 129 ± 9
화합물 16치료군 61 ± 8 101 ± 16 132 ± 12 104 ± 13 59 ± 7 93 ± 11 121 ± 12 103 ± 9
화합물 17치료군 79 ± 8 145 ± 13 163 ± 16 142 ± 15 65 ± 5 102 ±12 119 ± 12 107 ± 11
화합물 18치료군 67 ± 8 106 ± 11 157 ± 15 121 ± 13 54 ± 7 98 ± 8 131 ± 8 117 ± 9
화합물 19치료군 55 ± 6 87 ± 6 139 ± 12 111 ± 13 57 ± 7 92 ± 8 117 ± 9 101 ± 9
실시예 5
본 실시예에서, 실시예 1에서 제조된 화합물 1-19에 대해 독성 분석을 진행한다.
100 mg/Kg/d 사용량으로 C57마우스에게 화합물 1-19를 투여하되, 연속으로 180일 동안 투여하고, 투여방식은 경구투여이며, 마지막으로 약물을 투여하여 1 h이 지난 후, 마우스에게 펜토바르비탈 나트륨(40 mg/kg)을 복강 주사하여 마취시키고, 이를 37 ± 1ºC의 항온열판에 놓고, 심장천자(cardiac puncture)를 통해 혈액을 채취하거나 병리적 조직검사를 진행하여 부작용(위장관반응, 신경계통독성, 혈액계통독성, 과민반응, 신독성, 간독성, 발진 및 천식)을 검출한다. 화합물 1-19와 같은 투여방식으로 아스피린, 부루펜, 인도메타신, 베타젠, 디클로페낙, 피록시캄 및 당질코르티코이드군을 설정하여 부작용을 고찰한다. 결과는 표4에 표시된 바와 같은 바, 전통적인 항염증제 아스피린, 부루펜, 인도메타신, 베타젠, 디클로페낙, 피록시캄 및 당질코르티코이드에 비해, 본 발명에서 제공하는 화합물 1-19는 부작용이 현저하게 더욱 작은 우세를 갖고 있다.
독성시험결과
부작용 부작용 발생률
아스피린 위장관반응, 신경계통, 혈액계통, 과민반응, 신독성, 간독성, 간신독성, 발진 및 천식 20%
부루펜
인도메타신
베타젠
디클로페낙
피록시캄
당질코르티코이드 위장관반응, 심혈관계통, 면역기능, 신경계통 35%
화합물 1,3-6,12 위장관반응, 신경계통, 혈액계통, 과민반응, 신독성, 간독성, 발진 및 천식 1 %
화합물 2,7-9
1.5 %
화합물 10,11,13-15 3 %
화합물 16-19 2 %

Claims (9)

  1. 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체에 있어서,
    상기 유도체의 구조식은 식(I)~식(IV)으로 표시되거나, 또는 상기 유도체는 식(I)~식(IV)으로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이고,
    Figure pct00003

    식(I)~식(IV)에서, R1은 H, 알킬기, 헤테로고리기, 산소원자, 유황원자, 질소원자 또는 할로겐으로 치환되는 알킬기, 에스터기, 아실아미도기 또는 아미도기이고; R3, R4는 알킬기, 헤테로고리기, 산소원자, 유황원자, 질소원자 또는 할로겐으로 치환되는 알킬기이고; R2, R5는 O 또는 S이고, X, Y는 N 또는 C이며, Z는 할로겐인 것을 특징으로 하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식(I)~식(IV)에서, R1은 H, (C1-C18)알킬기, (C3-C12)헤테로고리기, 산소원자, 유황원자, 질소원자 또는 할로겐으로 치환되는 (C1-C18)알킬기, 에스터기, 아실아미도기 또는 아미도기이고; R3, R4는 (C1-C3)알킬기인 것을 특징으로 하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체.
  3. 제 2 항에 있어서,
    식(I)~식(IV)에서, R1은 H, (C1-C3)알킬기, (C3-C12)헤테로고리기, 산소원자, 유황원자, 질소원자 또는 할로겐으로 치환되는 (C1-C3)알킬기이거나, 또는 식-A1OC(O)A2, -A1NHA2, -A1NHCOA2의 기에 해당되는데, 여기서 A1, A2는 (C1-C3)알킬기, 산소원자, 유황원자, 질소원자 또는 할로겐으로 치환되는 (C1-C3)의 알킬기인 것을 특징으로 하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체.
  4. 제 3 항에 있어서,
    식(I)~식(IV)에서, R1은 H, (C1-C3)알킬기이거나, 또는 식-A1OC(O)A2, -A1NHA2, -A1NHCOA2의 기에 해당되는데, 여기서 A1, A2는 (C1-C3)알킬기인 것을 특징으로 하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체.
  5. 제 4 항에 있어서,
    식(I)~식(II)에서, R1은 (C1-C3)알킬기이거나, 또는 식-A1OC(O)A2, -A1NHA2, -A1NHCOA2의 기에 해당되는데, 여기서 A1, A2는 (C1-C3)알킬기이고; 식(III)~식(IV)에서, R1은 H인 것을 특징으로 하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 뉴클레오시드류 유도체는 하기 화합물 1~19 중의 어느 하나이거나, 또는 하기 화합물 1~19 중의 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이고:
    Figure pct00004

    인 것을 특징으로 하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    식(I)~식(IV)으로 표시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 1~19 중의 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 식(I)~식(IV)으로 표시된 화합물 및 화합물 1~19 중의 어느 하나와 염산, 브롬화수소산, 황산, 탄산, 구연산, 숙신산, 주석산, 인산, 유산, 피루브산, 아세트산, 말레산, 메탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 페룰산으로 형성되는 부가염인 것을 특징으로 하는 염증반응을 예방 치료하는 뉴클레오시드류 유도체.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 뉴클레오시드류 유도체가 염증 질환을 예방 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기의 염증 질환은 췌장염, 간염, 관절염, 및 췌장염, 간염, 관절염의 관련 합병증을 포함하는 것을 특징으로 하는 응용.
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