CN105920112B - 一种中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药组合物及其在制备治疗功能性消化不良药物中的应用，所述中药组合物由如下质量配比的原料组成：柴胡1～20份、炒白芍1～60份、苍术1～60份、厚朴1～20份、延胡索1～60份和炙甘草1～20份。本发明中药组合物配伍来源于临床实践，配伍合理，经药效学验证和临床验证，能有效治疗功能性消化不良引起的早饱、饱胀、上腹部痛和上腹部烧灼感等临床症状，与现有的治疗方法相比，可节约医疗资源，节省治疗成本，易于患者接受。

Description

一种中药组合物及其应用

(一)技术领域

本发明涉及一种中药组合物及其制备治疗功能性消化不良药物中的应用。

(二)背景技术

功能性消化不良(Functional Dyspepsia)是指存在一种或多种消化不良症状(餐后饱胀、早饱、上腹痛或上腹烧灼感)，同时排除任何可解释症状的器质性病变的疾病。在西方国家，FD的人群发生率高达11％，我国消化内科门诊中FD患者占就诊患者的28.52％。虽然FD对患者不构成生命危险，但给其生活质量带来重大影响并耗费了大量的医疗资源。

现代医学对FD的治疗手段较多，主要包括：①改变饮食和生活方式，②根除幽门螺旋杆菌，③抑制胃酸分泌，④促动力剂，⑤抗抑郁药，⑥心理治疗，但由于本病有很高的异质性及安慰剂效应，疗效不令人满意。

中医古籍中没有功能性消化不良(FD)这一病名，其临床表现属于“胃痞”、“胃脘痛”等范畴。早在2000多前的《黄帝内经》中就已有对本病症状的描述及病因病机的论述。如《灵枢·经脉》云：“脾足太阴之脉……入腹，属脾络胃，……是动则病舌本强，食则呕，胃脘痛，腹胀善噫”；《素问·五常政大论》云：“卑监之纪，……其病留满否塞”。后世医家多有发挥，如李东垣强调虚寒致病。张景岳详述了“胃脘痛”的常见病因为“因食、因寒、因气不顺”，并以虚实分痞满。现代医家大多认为脾虚、肝郁、气滞是FD的主要病因与发病机制。脾胃为“后天之本”，“气血生化之源”，历代医家都十分重视对脾胃的调治，也为本病的治疗积累了极为丰富的临床经验。如张仲景的“辛开苦降”法、“甘温建中”法，李东垣的“益气升阳”法，缪希雍的“濡养脾阴”法，叶天士的“甘凉益胃”法等。文献显示，现代医家对本病通过辨证分型治疗以及专病专方治疗均取得了较好的疗效。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种由柴胡、炒白芍、苍术、厚朴、延胡索和炙甘草六味中药组成的中药组合物，该配伍对治疗功能性消化不良疾病具有确切的疗效，能有效缓解功能性消化不良疾病的各种临床症状。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种中药组合物，所述中药组合物由如下质量配比的原料组成：柴胡1～20份、炒白芍1～60份、苍术1～60份、厚朴1～20份、延胡索1～60份和炙甘草1～20份。

进一步，优选所述中药组合物由如下质量配比的原料组成：柴胡5～15份、炒白芍1～30份、苍术1～15份、厚朴1～15份、延胡索3～30份和炙甘草1～10份。

更进一步，所述中药组合物由如下质量配比的原料组成：柴胡1～9份、炒白芍2～12份、苍术1～9份、厚朴1～9份、延胡索3～15份和炙甘草1～6份。

进一步，优选所述中药组合物由如下质量配比的原料组成：柴胡9份、炒白芍12份、苍术9份、厚朴9份、延胡索15份和炙甘草6份。

进一步，所述中药组合物是按配方量，将各原料混合，磨粉(优选1000目)，制成散剂。

本发明还提供一种所述中药组合物在制备治疗功能性消化不良药物中的应用。

所述药物剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂或口服液剂。

所述散剂是按配方量，将各个原料混合，粉碎，过1000目筛制备而成。

本发明的有益效果主要体现在：本发明配伍来源于临床实践，配伍合理，经药效学验证和临床验证，能有效治疗功能性消化不良引起的早饱、饱胀、上腹部痛和上腹部烧灼感等临床症状，与现有的治疗方法相比，可节约医疗资源，节省治疗成本，易于患者接受。

(四)附图说明

图1受试对象的流程图。

(五)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

本发明实施例所用中药原料均按照《中华人民共和国国药典》2015年版行采集制备。

实施例1：中药组合物散剂的制备(一)

1、各味药原料的用量如下：

柴胡1kg、炒白芍2kg、苍术1kg、厚朴1kg、延胡索3kg、炙甘草1kg。

2、将上述各味药置于70～80℃烘箱中烘制2h，取出后将药物混匀，用粉碎机粉碎后过60目筛，取药粉加入超微粉碎机继续粉碎，过1000目筛备用。

3、将粉碎后的药物置于散剂包装机中，用铝塑膜包装成3g每小袋。

实施例2：中药组合物散剂的制备(二)

1、各味药原料的用量如下：

柴胡3kg、炒白芍6kg、苍术3kg、厚朴3kg、延胡索6kg、炙甘草2kg。

2、将上述各味药置于70～80℃烘箱中烘制2h，取出后将药物混匀，用粉碎机粉碎后过60目筛，取药粉加入超微粉碎机继续粉碎，过1000目筛备用。

3、将粉碎后的药物置于散剂包装机中，用铝塑膜包装成3g每小袋。

实施例3：中药组合物散剂的制备(三)

1、各味药原料的用量如下：

柴胡3kg、炒白芍4kg、苍术3kg、厚朴3kg、延胡索5kg、炙甘草2kg。

2、将上述各味药置于70～80℃烘箱中烘制2h，取出后将药物混匀，用粉碎机粉碎后过60目筛，取药粉加入超微粉碎机继续粉碎，过1000目筛备用。

3、将粉碎后的药物置于散剂包装机中，用铝塑膜包装成3g每小袋。

实施例4：中药组合物散剂的制备(四)

1、各味药原料的用量如下：

柴胡1kg、炒白芍6kg、苍术2kg、厚朴3kg、延胡索4kg、炙甘草1kg。

2、将上述各味药置于70～80℃烘箱中烘制2h，取出后将药物混匀，用粉碎机粉碎后过60目筛，取药粉加入超微粉碎机继续粉碎，过1000目筛备用。

3、将粉碎后的药物置于散剂包装机中，用铝塑膜包装成3g每小袋。

实施例5：

下述实验例通过观察本中药组合物治疗的疗效，进一步说明本发明物的用途：

1、研究对象

1.1病例来源于2014年3月至2016年1月浙江中医药大学第一附属医院中医内科、消化内科、精神卫生科的门诊患者。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

参照国际罗马委员会Rome III功能性消化不良诊断标准。

a.必须包括以下1条或多条：①餐后饱胀不适，②早饱感，③上腹痛，④上腹烧灼感；

b.排除没有可以解释上述症状的器质性疾病；

c.诊断前症状出现至少6个月，近3个月符合以上诊断标准。

1.2.2中医诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则》(2002)诊断为痞满者：

a.自觉胃脘部痞塞、胀满或胀痛不适。

b.起病缓慢，时轻时重，反复发作在6个月以上。

c.发病常与饮食、情志、起居、寒温等诱因有关。

凡具备以上a、b项，参考c项及其他症状、舌苔、脉象即可诊断。

1.3纳入标准

a.符合Rome III功能性消化不良诊断标准，无论何种中医证型均可纳入；

b.年龄在18-65岁，性别不限；

c.知情同意，志愿受试，知情同意过程符合GCP的规定。

1.4排除标准

a.胃镜检查发现有消化性溃疡、胃癌等消化系统良、恶性疾病者；

b.糖尿病、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、甲状腺功能亢进以及硬皮病等所致的消化不良者；

c.严重原发心、脑、肾、肝、肺疾病及血液、内分泌、风湿免疫系统疾病者；

d.焦虑症、重度抑郁症及精神分裂症患者；

e.长期(≥3个月)口服非甾体类抗炎药(Non-Steroid Anti-InflammatoryDrugs，NSAIDS)、选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂者；

f.病例采集前2周内应用口服抗生素或补钾剂者。

2、干预措施

2.1实验组用药

根据临床伦理批件，本实施例所制备的药物配方：柴胡9g、炒白芍12g、苍术9g、厚朴9g、延胡索15g、炙甘草6g，混合均匀按实施例1方法制备成中药组合物散剂，3g/袋。

2.2对照组用药

对照组患者给予安慰剂治疗，安慰剂在性状、颜色、味道、剂量上同实验组。安慰剂制作方法，以治疗组药物为参照物，用质量浓度10％的焦糖色素粉与质量浓度89.9％糊精搭配，再添加质量浓度0.1％的苦味素，具体为焦糖色素粉1kg、糊精8.99kg和苦味素0.1kg。制粒后按照治疗组药物粉碎方法粉碎。

2.3给药方法

a.受试者药物每两周剂量包装成1份，采用相同的外包装，并注明代码。试验组用药与对照剂组用药在外观、形状、颜色上一致。

b.研究者按照受试者入选的顺序，将随机代码号填写在病历记录表(CRF)上，通知药房发放相应的随机代码号相同的试验药品，并强调用药注意事项后，患者签字领药。本试验对研究者和患者同时设盲(双盲)。

2.4治疗疗程

试验组予中药组合物散剂治疗，对照组给予安慰剂治疗，给药量均为每次1袋，每日3次。2组用药时间均为4周，在治疗结束后第4周末进行随访。

3、检测指标

3.1中医证候学指标

参照文献《中药新药临床研究指导原则》(2002)制定中医症状量化分级标准，分别对胃脘痞满、胃脘疼痛、口苦、嗳气、反酸、饮食减少、疲乏无力、口苦、恶心呕吐、嘈杂、喜太息、大便不畅、大便稀溏、身重困倦等症状按无、轻、中、重分别记0、1、2、3分，将以上各中医证候单项症状积分相加之和为证候总积分。

3.2症状学评价指标

病人总体状况(Global patient assessment，GPA)：评估患者上腹不适症状的总体改善情况，选取功能性消化不良上腹痛和上腹饱胀这两个主症分别进行观察。

4、结局评价指标

主要终点指标为：中医证候学指标、FD主症；次要终点指标为：病人总体状况(GPA)、安全性。

5、观测时点

分别于治疗第2周末、第4周末以及停药第4周末评估试验组与对照组的以上指标。

6、脱落与中止实验原则

i.经知情同意、并筛选合格进入随机化试验的受试者，因故未完成本方案所规定的疗程及观察周期，作为脱落病例。

ii.出现如下情况应该中止临床试验：

a.出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止该病例临床试验者；

b.过程中病情加重，出现严重并发症或病情迅速恶化者；

c.试验中出现了其他影响试验观察的病证，根据医生判断应该停止临床试验者，作无效病例处理；

d.临床试验方案实施中发生了重要偏差，如依从性太差，难以评价药物效应；

e.受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出临床试验要求者。

7、样本量计算

样本量计算：本试验样本量计算方法根据“优效性临床试验”要求推算，试验组和对照组按1：1对照原则，脱落率设计为15％，针对中药治疗改善FD主要症状的有效率保守估计为80％，安慰剂对照组按50％。计算，I型误差α＝0.05，II型误差β＝0.10，把握度1-β＝0.90，根据公式：

计算每组样本量为n＝39。考虑脱落因素，进行样本量20％的扩大，确定每组样本量为47，故总的样本量为94，其中对照组为47例，试验组为47例。

8、随机分组方法

a.运用SAS统计软件生成随机数字分组表，产生94个随机号，该表交第三方数据管理妥善保管。

b.根据随机数字表，按试验组和对照两组进行随机编号，并将编号注明在包装袋上。

9、实施

根据随机数字表，按试验组和安慰剂两组进行随机编号，并将编号注明在药品包装袋上。受试者中药每两周剂量包装成1份，采用相同的外包装，并注明代码。两组用药在外观、形状、颜色上基本一致。研究者辨证后按照受试者入选的顺序，将随机代码号填写在病历记录表上，并按照病人所获得的随机号领取相对编号的试验药品，并强调注意事项后，病人签字领药。

10、盲法

本试验对研究者和患者同时设盲(双盲)。

11、统计方法

对于计量资料，为正态分布时，采用t检验；为非正态分布时，采用秩和检验。对于计数资料采用卡方检验，等级资料采用秩和检验。

12、基线资料分析

入选的94例患者均完成基线筛查。基线时人口统计学资料(年龄、身高、性别、体重)、基本生命体征(血压、心律)、平均病程、总体症状积分均值、中医证候积分均值在两组比较差异均无统计学意义(p>0.05)，提示两组基线资料的均衡性良好。

13、纳入分析的病例

两组分别有47名患者参加试验，其中安慰剂组脱落2人，共45人纳入分析，试验组脱落4人，共43人纳入分析。

14、结局效应分析

本前瞻性随机安慰剂对照双盲临床试验表明：在症状学方面，与安慰剂相比，中药组合物组在各时间点能更好地缓解上腹不适症状，特别是上腹痛和上腹胀症状，差异有统计学意义；在中医证候学方面，参照《中药新药临床研究指导原则》(2002)中的中医症状量化分级标准，中药组合物在各时间点疗效指数均优于安慰剂，差异有统计学意义。两组均未见明显不良事件发生，安全性均良好。

14.1、中医证候学评价

参照《中药新药临床研究指导原则》(2002)中的中医症状量化分级标准计算症候积分，采用尼莫地平法计算，疗效指数＝(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100％。统计显示中药组合物在各时间点疗效指数均优于安慰剂，差异有显著性(详见表1)。

表1：两组不同时间点中医证候疗效指数比较(％，)

＊相同时间点试验组与对照剂组比较p<0.01

14.2症状学评价

选取功能性消化不良上腹痛和上腹饱胀这两个主症分别进行观察。针对上腹痛症状试验组(P组)2周时总有效率90％，4周时总有效率达100％，随访4周总有效率仍有95％，对照组(A组)2周时总有效率59.09％，4周时总有效率仍为59.09％，随访4周总有效率40.91％，各时间点试验组与对照组比较差异有显著性(p值均小于0.01，详见表2)。

表2两组不同时间点上腹痛症状疗效比较(人)

针对上腹饱胀症状试验组(即P组)2周时总有效率97.56％，4周时总有效率仍为97.56％，随访4周总有效率仍有90.24％，对照组(即A组)2周时总有效率41.46％，4周时总有效率为43.90％，随访4周总有效率仍为41.46％，各时间点试验组与对照组比较差异有显著性(p值均小于0.01)，详见表3。

表3两组不同时间点上腹胀症状疗效比较(人)

15、不良事件治疗组共两例患者出现口腔溃疡，未中断治疗，2-3日后痊愈。

16、典型病例

患者丁×，女，19岁。因“上腹饱胀，偶有胃痛两年余”于2015年5月12日就诊。患者以上腹饱胀为苦，嗳气、矢气得舒，每因情绪不畅发作或加重，偶有胃痛，喜温喜按，亦常于情绪波动时易发，胃纳减少，嗳气频频，时有恶心呕吐，无嘈杂泛酸，心情拂郁，急躁易怒，胆怯易惊，形体偏瘦，舌红绛，苔薄白腻，脉弦滑。胃镜提示慢性浅表性胃炎，HP(+)，已经正规杀菌治疗复查转阴。西医诊断：功能性消化不良中医诊断：痞满，证属肝胃不和，夹有湿热，因其读书不便，予中药组合物散剂3g 3次/日，连服2周。2周后复诊，胃痛未作，脘胀显减，食纳有增，嗳气消失，恶心呕吐未作，口干，舌红绛，苔薄白，脉弦滑。继予中药组合物散剂如前，连服2周。又复2周后复诊，胃痛、嗳气、恶心呕吐未作，脘胀不显，食纳如常。嘱其停药后4周复诊，言诸症未有反复，仍有轻微脘胀，余症皆不显。暑假结束开学后，其嘱外婆复来取药，言恐课业繁重，胃疾复发，取药备用。

同样条件下，实施例1-4中药组合物的临床检测，疗效差异不大。

实施例6：

下述实施例通过小鼠碳粉推进实验进一步说明本发明物在治疗功能性消化不良疾病方面能有效改善胃胀等症状。

1、材料：供试药物：取实施例1-4制备的混合物各300g，用水煎煮两次，每次1小时，过滤，合并滤液，制备成生药量为4g/ml的供试药物1-供试药物4。

实验动物：清洁级昆明种ICR小鼠，雄性，18-22g。

(2)实验方法：取70只小鼠，分为正常组、模型组、实验组1-4、吗丁啉组共四个组，正常饮食。除正常组外，其余各组小鼠第一天至第七天，每天上午下午各夹尾刺激一次，每次30min，上午夹尾30min后立刻游泳，待力竭后捞起擦干。第8天至第16天，由于小鼠已学会游泳，上午的夹尾刺激和游泳同时进行(相当于小鼠负重游泳)，夹尾时间仍然为30min，下午再夹尾刺激一次。于第8天开始，正常组小鼠和模型组小鼠口服灌胃等体积的纯化水(0.2ml/10g小鼠体重)，实验组分别口服灌胃供试药物1-供试药物4(0.2ml/10g小鼠体重)，吗丁啉组小鼠灌服吗丁啉水溶液(0.2mg/ml，0.2ml/10g小鼠体重)。于第17天各组取10小鼠用于碳粉推进实验，每只口服灌胃0.2ml碳素墨水，30min后处死小鼠，迅速剖腹取出全部胃肠道，置生理盐水环境下测量碳粉前端至幽门括约肌距离(cm)和幽门括约肌至小肠末端距离(cm)。计算无张力下胃肠碳粉推进指数＝碳粉前端至幽门括约肌(cm)/幽门括约肌至小肠末端距离(cm)x100％。spss17.0软件进行数据分析。

(3)实验结果：与正常组相比，模型组碳粉推进指数明显降低，差异有统计学意义(p<0.05)，说明模型制作成功，小鼠出现了胃动力下降(相当于临床的胃胀)现象；实验组和吗丁啉组碳粉推进指数与正常组相比差异无统计学意义(p>0.05)，实验组和吗丁啉组与模型组相比，碳粉推进指数明显提高，差异有统计学意义(p<0.05)，说明实验组和吗丁啉组能有效改善造模引起的胃动力障碍；实验组与吗丁啉组之间的碳粉推进指数差异统计学意义(p>0.05)，说明两种药物的疗效相当。具体数据见表4.

表4.小鼠碳粉推进指数实验数据(n＝10)

*表示与正常组相比，差异有统计学意义(p<0.05)；Δ表示与模型组相比，差异有统计学意义(p<0.05)。

实施例7：

下述实施例通过小鼠扭体实验进一步说明本发明药物在治疗功能性消化不良疾病方面能有效改善胃痛的症状，实验组改善胃动力障碍症状与吗丁啉组相当，但是实验组还具有吗丁啉组所不具备的镇痛疗效。

1、材料：供试药物：取实施例1-4制备的混合物各300g，用水煎煮两次，每次1小时，过滤，合并滤液，制备成生药量为4g/ml的供试药物1-供试药物4。

实验动物：清洁级昆明种ICR小鼠，雄性，18-22g。

(2)实验方法：取70只小鼠，分为正常组、模型组、实验组1-4、吗丁啉组共四个组，正常饮食。除正常组外，其余各组小鼠第一天至第七天，每天上午下午各夹尾刺激一次，每次30min，上午夹尾30min后立刻游泳，待力竭后捞起擦干。第8天至第16天，由于小鼠已学会游泳，上午的夹尾刺激和游泳同时进行(相当于小鼠负重游泳)，夹尾时间仍然为30min，下午再夹尾刺激一次。于第8天开始，正常组小鼠和模型组小鼠口服灌胃等体积的纯化水(0.2ml/10g小鼠体重)，实验组分别口服灌胃供试药物1-供试药物4(0.2ml/10g小鼠体重)，吗丁啉组小鼠灌服吗丁啉水溶液(0.2mg/ml，0.2ml/10g小鼠体重)。第16天给药1h后，各组取10小鼠用于醋酸扭体实验，除正常组外，其余各组小鼠腹腔注射0.2ml体积浓度0.6％的冰醋酸水溶液，观察各组小鼠15min内的扭体次数。spss17.0软件进行数据分析。

(3)实验结果：与正常组相比，实验组小鼠扭体次数明显减少，差异有统计学意义(p<0.05)，说明供试药物能有效的环节疼痛症状；实验组小鼠扭体次数明显低于吗丁啉组，差异有统计学意义(p<0.05)，说明吗丁啉不具有明显的镇痛作用。具体数据见表5。

表5.小鼠扭体实验数据(n＝10)

*表示与正常组相比，差异有统计学意义(p<0.05)；Δ表示与吗丁啉组相比，差异有统计学意义(p<0.05)。

通过实施例6、7我们发现，本发明所申请保护的中药组合物能同时缓解功能性消化不良所引起的胃胀、胃痛等症状，相较于目前临床常用于治疗功能性消化不良的药物，具有更好的疗效。

Claims (8)

1.一种用于治疗功能性消化不良的中药组合物，其特征在于所述中药组合物由如下质量配比的原料组成：柴胡1～20份、炒白芍1～60份、苍术1～60份、厚朴1～20份、延胡索1～60份和炙甘草1～20份。

2.如权利要求1所述中药组合物，其特征在于所述中药组合物由如下质量配比的原料组成：柴胡5～15份、炒白芍1～30份、苍术1～15份、厚朴1～15份、延胡索3～30份和炙甘草1～10份。

3.如权利要求1所述中药组合物，其特征在于所述中药组合物由如下质量配比的原料组成：柴胡1～9份、炒白芍2～12份、苍术1～9份、厚朴1～9份、延胡索3～15份和炙甘草1～6份。

4.如权利要求1所述中药组合物，其特征在于所述中药组合物由如下质量配比的原料组成：柴胡9份、炒白芍12份、苍术9份、厚朴9份、延胡索15份和炙甘草6份。

5.如权利要求1-4之一所述中药组合物，其特征在于所述中药组合物是按配方量，将各原料混合，磨粉，制成散剂。

6.一种权利要求1所述中药组合物在制备治疗功能性消化不良药物中的应用。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述药物剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂或口服液剂。

8.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述散剂是按配方量，将各个原料混合，粉碎，过1000目筛制备而成。