CN110302296B - 一种治疗肝胃不和，或/和咽部不适的中药组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗肝胃不和，或/和咽部不适的中药组合物，它是由下述重量配比的原料制备而成：柴胡7‑13份,香附7‑13份，陈皮7‑13份，法半夏7‑13份，厚朴7‑13份，紫苏叶7‑13份，黄连4.2‑7.8份，诃子7‑13份，瓦楞子7‑13份，党参10.5‑19.5份，赤芍7‑13份，甘草3.5‑6.5份。本发明中药组合物具有舒肝理气，健脾化湿、清咽利喉的作用，显著效果，适于临床推广使用。

Description

一种治疗肝胃不和，或/和咽部不适的中药组合物及其制备方 法和用途

技术领域

本发明具体涉及一种治疗肝胃不和，或/和咽部不适的中药组合物及其制备方法和用途。

背景技术

咽喉反流性疾病(LPRD)是指胃内容物反流至食管上括约肌以上部位，引起一系列症状和体征的总称。临床表现为咽喉部异物感、持续清嗓、声嘶、发音疲劳、咽喉疼痛、慢性咳嗽、呼吸困难、喉痉挛、哮喘等症状，以及声带后连合区域黏膜增厚、肥厚，声带弥漫性充血、水肿，严重时出现肉芽肿、喉室消失、声门下狭窄等喉部体征，10％的耳鼻咽喉科就诊患者中存在反流症状和体征。有实验研究提示高脂饮食与慢性睡眠剥夺，能导致大鼠出现LPRD。

胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃、十二指肠内容物反流至食管所引起的一系列症状,如反酸、烧灼感、胸骨后灼痛。有研究表明确诊为胃食管反流病的患者往往伴有很多其他症状，其中有72％伴有咽喉炎表现。既往耳鼻喉科医生在接诊患者时，有部分医生把胃食管反流性疾病与咽喉反流性疾病混为一谈，Koufman首次报道LPRD不仅在症状和体征上与胃食管反流性疾病存不同，在病理生理上亦有差异。

《咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识(2015年)》建议至少进行8周的试验性治疗，8周后有效者即可以诊断。LPR包括酸性反流和碱性反流，而PPI对非酸反流无效。长期服用PPI可能出现头痛、腹泻、食欲减退、神经系统疾病、心律失常、内分泌系统、影响维生素及矿物质代谢、影响铁吸收、贫血等一系列副作用。PPI类药物虽为公认治疗有效的药物，但通过查阅国内外相关文献发现，使用PPI治疗的疗效在不同治疗剂量、用药次数和治疗周期等方面的研究结果也不尽相同。所以，就目前研究结果看来，PPI治疗的治疗标准及合理性都尚存争议。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种治疗肝胃不和，或/和咽部不适的中药组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成：

柴胡7-13份,香附7-13份，陈皮7-13份，法半夏7-13份，厚朴7-13份，紫苏叶7-13份，黄连4.2-7.8份，诃子7-13份，瓦楞子7-13份，党参10.5-19.5份，赤芍7-13份，甘草3.5-6.5份。

更进一步地，它是由下述重量配比的原料药制备而成：

柴胡10份、香附10份、陈皮10份、法半夏10份、厚朴10份、紫苏叶10份、黄连6份、诃子10份、瓦楞子10份、党参15份、赤芍10份、甘草5份。

进一步地，它是由原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

更进一步地，所述制剂为口服制剂。

更进一步地，所述口服制剂为散剂、膏剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液或滴丸，优选颗粒剂。

本发明还提供了一种前述中药组合物的制备方法，它包括以下步骤：

(1)按照配比称取原料药；

(2)原料药研为粉末，或原料药的水或有机溶剂提取液，加入药学上常用的辅料或辅助性成分，即得。

本发明还提供了一种前述中药组合物在制备疏肝理气和/或降逆和胃的药物中的用途。

本发明还提供了一种前述中药组合物在制备治疗胸痛、烧心和/或胃痛的药物中的用途。

本发明最后提供了一种前述中药组合物在制备治疗咽部不适的药物中的用途。

进一步地，所述咽部不适是持续清嗓、咽部异物感、痰多和/或鼻涕倒流。

本发明中药组合物中，柴胡入肝胆经，其性升散，历代作为治疗肝气郁滞之要药，善疏肝解郁，宣散透邪，故为君药。香附，入肝经而善疏肝解郁、理气止痛，与柴胡合用共解肝经郁滞，增强行气止痛之效；法半夏，归脾胃经，功宜和胃，燥湿化痰，降逆止呕；共为臣药。陈皮，归脾胃经，为治脾胃气滞之要药，功善行气调中，燥湿化痰；厚朴，归脾胃经，功能燥湿消痰，下气除满，与法半夏、陈皮相须为用，行气调中燥湿除满；紫苏叶，归脾胃经，行气宽中，能宽中除胀、和胃止呕；黄连，苦，寒，归脾胃经，清热燥湿、泻火解毒，用于热郁中焦之痞满、呕吐、吞酸；诃子，功善利咽喉开音；瓦楞子，制酸止痛，主治胃脘痛，吐酸；党参，归脾经，燥湿健脾，为健脾第一要药，《内经》“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，故见肝之病不能唯治肝，当先顾护脾；赤芍，入肝经，因“久病入络”，故用于活血通络，且能起引药入肝经之效，共为佐药。甘草，入脾、胃经，调和所有用药，充当使药。上述药物配伍使用，具有舒肝理气，健脾化湿、清咽利喉的作用，在治疗肝胃不和及咽部不适方面具有显著效果，适于临床推广使用。

经试验证明：本发明疏肝和胃药物组合物治疗咽喉反流性疾病(肝胃不和证)有较好临床疗效。明显改善患者咽喉异物感、清嗓、痰多或鼻涕倒流、烧心胃痛等主要临床症状。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1试验例1技术路线图

图2试验例1效果分析图

图3试验例2技术路线图

图4试验例2效果分析图

具体实施方式

实施例1、本发明药物的制备

配方：柴胡10g，香附10g，陈皮10g，法半夏10g，厚朴10g，紫苏叶10g，黄连6g，诃子10g，瓦楞子10g，党参15g，赤芍10g，甘草5g。

制备方法：按配方称取各原料，粉碎，过筛，混合，加水煎煮、浓缩、烘干制粒成颗粒剂，共116g。

使用方法：一次38.7g/次，一日三次，100ml温开水冲服，饭后半小时温服。

实施例2、本发明药物的制备

配方：柴胡7g，香附7g，陈皮7g，法半夏7g，厚朴7g，紫苏叶7g，黄连4.2g，诃子7g，瓦楞子7g，党参10.5g，赤芍7g，甘草3.5g。

制备方法：按配方称取各原料，粉碎，过筛，混合，加水煎煮、浓缩、烘干制粒成颗粒剂。

实施例3、本发明药物的制备

配方：柴胡13g,香附13g，陈皮13g，法半夏13g，厚朴13g，紫苏叶13g，黄连7.8g，诃子13g，瓦楞子13g，党参19.5g，赤芍13g，甘草6.5g。

制备方法：按配方称取各原料，粉碎，过筛，混合，加水煎煮、浓缩、烘干制粒成颗粒剂。

以下通过试验例来说明本发明的有益效果：

试验例1：

研究目的

国内外越来越多医生开始关注咽喉反流性疾病，对于本病的诊断与治疗仍存有不少质疑。质子泵抑制剂是西医治疗此病主要处理手段，但其存在胃肠道不适且长期运用存在引起心肌损伤、老年人骨折等危险，基于中医辨证施治的理论方法，越来越多的中医学家结合自身临床经验运用中药方剂治疗咽喉反流性疾病，但中医药对本病论述较为零散，不够系统化、理论化。本研究将按照随机单盲平行对照的临床试验方法，采用疏肝理气、降逆和胃法以自拟的中药复方对咽喉反流性疾病(肝胃不和证)患者进行治疗。以期望通过对诊治前后患者体征及症状的好转情况进行对比分析，探究疏肝和胃法治疗反流性咽喉疾病的临床价值，从而明确中医药在治疗咽喉反流性疾病上的优势。对咽喉反流性疾病理论的深入探讨和试验研究，有助于寻求本病更有效的诊疗方法，并提供有价值的理论、实践参考。

研究方案

1试验设计

采用随机单盲、安慰剂平行对照的临床试验设计方法。将受试者以1:1的比例随机分为试验组与对照组。

2研究对象

2.1受试者

本研究所有受试者均来自于2016年9月至2017年2月期间就诊于成都中医药大学附属医院耳鼻咽喉科门诊的患者，本次临床研究共收集符合LPRD纳入标准的患者50例。

2.2受试者诊断标准

2.2.1西医诊断标准

根据《咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识(2015)》，所有LPRD疑似病例均参照Belafsky等制定的反流症状指数量表(RSI)、反流体征量表(RFS)进行诊断。以RSI＞13分和/或RFS＞7分作为咽喉反流性疾病的诊断标准。

2.2.2中医辨证标准

中医对于本病尚无规范的诊断标准，根据普通高等教育国家级规划教材《中医诊断学》及《中药新药临床研究指导原则》中关于肝胃不和证的中医证候诊断标准来确定LPRD肝胃不和证。

主症：脘胁肋胀满或胀痛，吞酸，嗳气，呃逆，脉弦。

次症：情志抑郁，烦躁易怒，不思饮食，善太息，胃脘嘈杂。

符合以上主症3项，或主症2项加次症2项，即可诊断。

2.3受试者的选择和退出

2.3.1纳入标准

①符合咽喉反流性疾病西医诊断标准者；

②符合中医肝胃不和证辨证标准者；

③年龄在18-65周岁之间，性别不限；

④自愿参加本次试验者。

2.3.2排除标准

①本次就诊前一月之内已采取其他相关治疗措施者；

②年龄在18岁以下或65岁以上者；

③在妊娠、哺乳期，或处于备孕期者；

④已知对临床试验药物的组成成分过敏者；

⑤由于各种原因不能够理解并按要求完成病例观察表等相关记录者；

⑥正在参加其他药物临床试验者；

⑦怀疑有酒精、药物滥用病史者。

2.3.3剔除和脱落标准

①研究过程中患者拒绝进一步治疗或要求更改试验方案者；

②出现不良事件或发生严重并发症者；

③使用了其他影响疗效与耐受性判断的药物者；

④不服从医嘱用药者；

⑤主动退出临床试验者；

⑥对于疗程小于1/2者，不纳入疗效统计之内。

2.3.4脱落病例处理

①因不良反应脱落的患者，应当对其进行评估以确认其出现与使用药物的相关性，并提供适宜的治疗建议；

②因治疗无效为由而脱落者，应当根据实际情况采取相应措施；

③对于主动退出治疗的患者应了解其退出原因，并作相应记录。

3干预措施

3.1行为干预

入组后，在进行试验药物干预前以及试验研究期间，反复对患者生活方式及饮食习惯进行宣教，主要内容包括：

①生活方式干预

避免精神紧张、抑郁情绪、过度劳累；适当运动，控制体重，餐后或睡前切勿剧烈运动；减少使腹内压増高的因素，如便秘、剧烈咳嗽、穿紧身衣、腰带过紧等；睡眠时取左侧卧位，并将床头抬高15-20cm，等。

②饮食习惯干预

适当增加食物稠度，少食多餐，避免过饱，就寝前3小时禁饮食；避免食用油炸食品、辛辣食品、高脂食品；避免食用柑橘类水果、苹果汁、南瓜、红薯、紫薯、酸奶、番茄酱、浓茶、巧克力、薄荷、大蒜、碳酸饮料等食物；避免食用咖啡和其他含咖啡因的食物、饮品；避免饮酒及含酒精的饮品；推荐低酸饮食，可适当食用碱性食物等。

3.2试验药物

试验组予以由成都中医药大学附属医院免煎颗粒制剂室制备的具有疏肝和胃功能的中药复方免煎颗粒(组成：柴胡10g，香附10g，陈皮10g，法半夏10g，厚朴10g，紫苏叶10g，黄连6g，诃子10g，瓦楞子10g，党参15g，赤芍10g，甘草5g)。嘱患者以100ml温开水冲服，饭后半小时温服，一次一格，一日三次，连续服用3周。

3.3安慰剂

对照组予以由成都中医药大学附属医院免煎颗粒制剂室制备的在外包装、剂型、剂量、颜色、气味等与试验组相同的中药免煎颗粒安慰剂。嘱患者以100ml温开水冲服，饭后半小时温服，一次一格，一日三次，连续服用3周。

4观察指标

4.1一般观察指标

①基本资料：姓名、性别、年龄、家庭住址及联系方式等。

②病情资料：主诉、既往史、过敏史、不良嗜好等。

4.2疗效观察指标

受试者分别于治疗前、治疗1周后、治疗2周后、治疗结束时填写VAS和RSI量表。研究者分别于治疗前、治疗后经由动态喉镜检查结果填写RFS量表。

4.3疗效评价标准

参照《咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识(2015年)》，治疗后症状好转程度用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评分，参照《中药新药临床研究指导原则》制定如下疗效判定标准：

症状改善百分率＝(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100％

①显效：症状基本消失，RSI≤13分；症状改善百分率≥80％；

②有效：症状改善50％以上，RSI降低，但仍＞13分；50％≤症状改善百分率＜80％；

③无效：症状无好转，症状改善率＜50％，RSI无降低。

4.4安全性评价及标准

1级：安全，无任何不良反应；

2级：比较安全，出现不良反应，无需做任何处理可继续给药；

3级：有安全性问题，出现中等程度的不良反应，合理处理后可继续给药；

4级：因不良反应中止试验。

4.5不良反应事件

4.5.1不良事件的严重程度判断

轻度：受试者尚可以忍受，不影响治疗，不需要特殊处理，对受试者恢复亦无影响。

中度：受试者难以忍受，需要特殊处理，对受试者病情恢复有直接影响。

重度：危及受试者生命，可致残，甚至致死，需要立即抢救处理。

4.5.2不良事件的记录

试验期间如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的有效措施及转归。

4.5.3不良事件的急救处理

如果在试验期间发生任何不良事件，应立即采取相应的治疗；如果发生严重不良事件，则必须立即停用正在进行的相关治疗措施，并采取有效治疗。

4.6提早结束试验

①患者在试验过程中出现不适感，且有可能影响生命安全，应立即停止；

②课题采用的治疗药物效果欠佳，不具有研究观察意义；

③课题在方案设计上或施行过程中出现重大偏倚，药效评定受质疑。

5样本量估算

本次试验，选取试验组与对照组，拟定试验为两组间有效率的比较，根据前期预试验及相关文献资料查阅，试验组有效率在80％左右，对照组有效率在35％左右，为了提高本次试验的检验效能，对两组进行随机样本设计的样本含量预估。

检验标准：选取单侧检验；

条件：非匹配且病例数与对照组相等的病例：n＝n1＝n2；

样本量计算公式：

P＝(P₁+P₂)/2；

检验参数：

α：检验的显著性水平，取0.05，Z_α＝1.645(取单侧检验)；

β：为犯II类错误的概率，取0.10，即检验功效1-β＝0.90，Z_β＝1.282(取单侧检验)；

P₁：为试验组有效率；P₁＝80％；

P₂：为对照组有效率；P₂＝35％；

计算结果：经计算后得出n＝n1＝n2＝20；

经公式计算得出，当两组的单组样本含量为20例，总样本例数为40例时已具有检验效能。但是考虑试验中可能会有脱落病例，估计为10％-20％，故适当扩大样本量。综上，当实际总体样本含量在50例左右时，能够减少系统误差，保证研究结论具有一定可靠性。同时可以避免样本含量过少引起的检验效能偏低的假阴/阳性，以及样本含量过大所造成的资源浪费。

6随机方法及盲法

6.1随机方法

采用随机数字表的方式，对符合纳入及排除标准的受试者，以就诊的先后顺序随机分为试验组与对照组。

6.2盲法设定

本研究为采用单盲法，即在试验过程中，患者不知道分组信息及不同组之间的治疗方案，同时研究者不参与试验数据的统计。

7统计学方法

本课题运用SPSS22.0对最终数据进行统计分析。对于计数资料运用χ2检验；计量资料首先进行正态性检验，若符合正态分布的两样本均数比较采用独立样本t检验，同一样本治疗前后比较采用配对t检验，数据用

表达；两组间率的比较选取秩和检验；规定若P＜0.05，则具有统计学意义。

8技术路线

见图1

结果

表1治疗结束后两组间有效率比较

由表1和图2可知，经秩和检验，在治疗结束后，试验组与对照组疗效比较P＝0.001(P＜0.01)，两组疗效具有显著性差异。

表2治疗结束后两组症状评分比较

由表2可知，经独立样本t检验，治疗结束后两组在持续清嗓、痰过多或鼻涕倒流、咽喉异物感、烧心胸痛胃痛、RSI、VAS评分比较上存在统计学差异(P＜0.05)，具有临床意义。

研究结果：本发明疏肝和胃颗粒治疗咽喉反流性疾病(肝胃不和证)有较好临床疗效。研究发现该制剂能明显改善患者咽喉异物感、清嗓、痰多或鼻涕倒流、烧心胃痛等主要临床症状。

试验例2：

1研究目的

前期研究按照随机单盲安慰剂对照的临床试验方法，采用疏肝理气、降逆和胃法以自拟的中药复方对咽喉反流性疾病(肝胃不和证)患者进行治疗，疗效可达78.26％，故本次继续采用随机单盲对照的临床试验方法，以期望通过对诊治前后患者体征及症状的好转情况进行对比分析，探究疏肝和胃法治疗反流性咽喉疾病的临床价值，从而明确中医药在治疗咽喉反流性疾病上的优势。对咽喉反流性疾病理论的深入探讨和试验研究，有助于寻求本病更有效的诊疗方法，并提供有价值的理论、实践参考。

2研究对象

2.1受试者来源

来源于2017年5月至2018年2月在成都中医药大学附属医院耳鼻喉科门诊符合纳入标准的52例患者。

2.2诊断标准

2.2.1西医诊断标准

依据《咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识(2015)》，所有LPRD疑似病例均参照Belafsky等制定的反流症状指数量表(RSI)、反流体征量表(RF S)进行诊断。以RSI＞13分和/或RFS＞7分作为LPRD的确诊标准。

2.2.2中医辨证标准

中医对于本病尚无规范的诊断标准，根据普通高等教育国家级规划教材《中医诊断学》及《中药新药临床研究指导原则》中关于肝胃不和证的中医证候诊断标准来确定LPRD肝胃不和证。

主症：脘胁肋胀满或胀痛，吞酸，嗳气，呃逆，脉弦。

次症：情志抑郁，烦躁易怒，不思饮食，善太息，胃脘嘈杂。

以上主症3项，或主症2项加次症2项，即可诊断。

2.3受试者纳入标准：

①符合咽喉反流性疾病西医诊断标准者；

②达到肝胃不和证型的中医辨证标准者；

③年龄在18-65周岁之间，性别不限；

④自愿参加本次试验者。

2.4受试者排除标准：

①本次就诊前一月之内已采取其他相关治疗措施者；

②年龄在18岁以下或65岁以上；

③在妊娠、哺乳期，或处于备孕期者；

④肝、肾功能不全者；

⑤过敏体质，或已知对临床试验药物的组成成分过敏者；

⑥由于各种原因不能够理解并按要求完成病例观察表等相关记录者；

⑦正在参加其他药物临床试验者；

⑧可疑有酒精、药物滥用病史者。

注：凡符合上述任何一条的患者，即应予以排除。

2.5受试者脱落、剔除及终止试验的标准

①凡不符合纳入标准而误入的病例应予以排除；

②出现不良事件或发生严重并发症者；

③使用了其他影响疗效与耐受性判断的药物者；

④不服从医嘱用药者；

⑤主动退出临床试验者；

⑥研究过程中患者拒绝进一步治疗或要求更改试验方案者；

⑦对于疗程大于1/2者，应纳入疗效统计之内。

2.6脱落病例处理

①因不良反应脱落的患者，应当对其进行评估以确认其出现与使用药物的相关性，并提供适宜的治疗建议；

②因治疗无效为由而脱落者，应当根据实际情况采取相应措施；

③对于主动退出治疗的患者应了解其退出原因，并作相应记录。

3研究方案

3.1试验设计

本实验采用随机、单盲对照试验，将受试者按1:1比例随机纳入试验组和对照组。

3.2样本含量

本次试验共纳入52例患者，其中试验组26例，对照组26例。

3.3随机方法及盲法

3.3.1随机方法

采用随机数字表的方式，对符合纳入及排除标准的受试者，分组依据就诊的先后顺序随机分配。

3.3.2随机方法实施

具体方法是：用SAS9.0进行完全随机化分组，先把预纳入患者的序号从1-200输入其内，然后生成随机数，对随机的数字进行排序，根据观察组数量为2，随机分成1、2两组，生成随机分配的序列。采取信封法对随机进行隐藏。首先根据先后顺序对密封、不透光的信封进行编码。并用密闭不透光的信封内依次装入随机分配序列。然后当面让合格的受试者依次拆开信封，根据序列纳入1组或2组。所有受试者按随机结果纳入试验组及对照组，每组严格依据试验流程进行治疗。实际纳入的52例患者按照本法随机纳入观察组与对照组，每组26例。

3.3.3盲法设定

本研究的主要观察指标为VAS评分表和RSI量表及RFS量表，焦虑自评量表(SAS)，受主观影响较大，由于课题研究人员有限等原因，故本试验采用单盲研究，即在试验过程中，研究者知道患者的分组情况以及治疗方案，但尽可能不让患者知道分组情况及不同组之间的处理措施。

3.4试验设备

3.4.1动态喉镜

动态喉镜系统包括全数字式内窥镜摄像系统、DIVAS视频编辑和分析软件(德国XION公司)。系统采用电子频闪模式，全数字处理和传输数据。检查时受检者取坐位，经鼻插入喉镜，充分暴露喉腔，观察患者声门上、下及周围结构，计算机以每秒捕获25帧图像的速度录制检查全过程，然后进行回放、分析、诊断及图像打印。

3.4.2嗓音声学分析

测试仪器采用德国XION公司DiVAS嗓音分析软件，分析时涉及的嗓音参数主要有：基频及频率范围。受试者首先练习舒适平稳发长元音/a:/数次，熟练稳定后将采声麦克风置于距离患者唇部正中15cm处，偏向左侧口角。受试者以自己舒适习惯的音调及响度发/a:/3次，每次持续约7s左右。之后嘱患者深吸气后舒适状态下发长音/a:/，并持续最长时间，同时记录声样。上述两种测量分别进行3次。应用DiVAS嗓音分析软件分析声样：于中部平稳段取3s左右长度声样进行基频及频率范围测量。

3.5试验药物的选择

前期安慰剂研究显示本复方对于治疗肝胃不和型咽喉反流性疾病有效，而PPI类药物是世界范围内公认的有效治疗药物，兰索拉唑片作为PPI类药物，价格适中，购买方便，故选其作为对照药物。

3.6干预措施

3.6.1行为干预

入组后，在进行试验药物干预前以及试验研究期间，反复对患者生活方式及饮食习惯进行宣教，主要内容包括：

生活方式干预

避免精神紧张、抑郁情绪、过度劳累；适当运动，控制体重，餐后或睡前切勿剧烈运动；减少使腹内増高的因素，如便秘、剧烈咳嗽、穿紧身衣、腰带过紧、餐后弯腰、搬重物等；睡眠时取左侧卧位，并将床头抬高15-20c m等。

饮食习惯干预

适当增加食物稠度，少食多餐，避免过饱，就寝前3小时禁饮食；避免食用油炸食品、辛辣食品、高脂食品；避免食用柑橘类水果、苹果汁、南瓜、红薯、紫薯、酸奶、番茄酱、浓茶、巧克力、薄荷、大蒜、碳酸饮料等食物；避免食用咖啡和其他含咖啡因的食物、饮品；避免饮酒及含酒精的饮品；推荐低酸饮食，可适当食用碱性食物等。

3.6.2试验药物

予以由成都中医药大学免煎颗粒制剂室制备的具有疏肝和胃功能的中药复方颗粒(组成：柴胡10g，香附10g，陈皮10g，法半夏10g，厚朴10g，紫苏叶10g，黄连6g，诃子10g，瓦楞子10g，党参15g，赤芍10g，甘草5g)。嘱患者以100ml温开水冲服，饭后半小时温服，1次1格，1日3次，连续服用3周。

3.6.3阳性对照药物

给予兰索拉唑片(江苏扬子江药业，规格15mg/片)15mg，1天2次，晨起及晚餐前空腹服用，治疗3周为一个疗程。

3.7观察指标

3.7.1一般观察指标

基本资料：姓名、性别、年龄、家庭住址及联系方式等。

病情资料：主诉、既往史、过敏史、不良嗜好等。

3.7.2疗效观察指标

受试者分别于治疗前、治疗1周后、治疗2周后、治疗3周后填写VAS、SAS和RSI量表，研究者分别于治疗前、治疗后经由动态喉镜检查结果填写RFS量表并进行嗓音声学分析获得基频范围。

3.7.3疗效评价

最终的主要指标为症状改善百分率。

参照《咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识(2015年)》治疗后症状好转程度用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评分，由于VAS评分无量化的分级，参照《中药新药临床研究指导原则》制定如下疗效判定标准：

症状改善百分率＝(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分*100％

显效：症状基本消失，RSI≤13分；症状改善百分率≥80％；

有效：症状改善50％以上，RSI降低，但仍＞13分；50％≤症状改善百分率＜80％；

无效：症状无好转，症状改善率＜50％，RSI无降低。

3.7.4安全性评价及标准

1级：安全，无任何不良反应；

2级：比较安全，出现不良反应，无需做任何处理可继续给药；

3级：有安全性问题，出现中等程度的不良反应，合理处理后可继续给药；

4级：因不良反应中止试验。

3.7.5不良反应事件

3.7.5.1不良事件的严重程度评估

轻度：受试者尚可以忍受，不影响治疗，不需要特殊处理，对受试者恢复亦无影响。

中度：受试者难以忍受，需要特殊处理，对受试者病情恢复有直接影响。重度：危及受试者生命，可致残，甚至致死，需要立即抢救处理。

3.7.5.2不良事件的记录

试验期间如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的有效措施及转归。

3.7.5.3不良事件的急救处理

如果在试验期间发生任何不良事件，应立即采取相应的治疗；如果发生严重不良事件，则必须立即停用正在进行的相关治疗措施，并采取有效治疗。

3.7.6提早结束试验

①患者在试验过程中出现不适感，且有可能影响生命安全，应立即停止；

②课题采用的治疗药物效果欠佳，不具有研究观察意义；

③课题在方案设计上或施行过程中出现重大偏倚，药效评定受质疑。

3.8质量控制和质量保证

3.8.1研究影响因素的分析

3.8.1.1选择性偏倚

为避免选择性偏倚，最有效的措施是选择随机对照设计方案，特别是将研究对象分层及随机分配入组，能充分保证研究组别的均衡性，使之具有良好的可比性；这样就可以避免研究者出于某种主观愿望，而随便决定受试者的分组或接受某种试验措施，从而避免导致主观期望的某种结果。本研究釆用随机对照设计方案，是避免选择性偏倚最有效的措施。随机方法采用随机数字表，隐藏方式是信封法。

3.8.1.2衡量偏倚

在对治疗组和对照组进行衡量观察时，特别是已知何组是治疗组、何组是对照组的情况下，衡量观察极有可能会因为主观上的原因而出现不同结果，从而导致判断上的差异，即非盲法下进行观察，极易发生偏差。严格限制纳入标准是控制偏倚的重要方法之一。本研究制定明确的纳入和排除标准，使研究对象严格限制在某一特定的范围，减少彼此间的差异，有利于对观察因素做出客观的结论。

3.8.1.3测量性偏倚

避免发生测量性偏倚最有效的方法就是盲法，因为如果研究者知道受试者的分组情况，则可能会出现有意或无意的倾向于治疗组病情的改善情况，希望研究出理想的结果。本课题研究由于艾灸的特殊性，无法做到盲病人，因此研究第一釆用盲法评价，由不知分组情况的第三者进行疗效评价，第二在资料总结阶段釆用盲法统计分析，从而保证研究结果的真实可靠。

3.8.2研究培训

为了保证研究的顺利进行，本试验开展前制定了研究方案，对临床研究者进行统一培训，对表的填写、随机旳方法及喉镜、嗓音声学分析的操作培训，熟悉掌握研究过程和具体实施细则，以提高研究人员的内部观察一致性和观察者之间一致性，保证临床研究结论的可靠性。

3.9统计学方法

本课题运用SPSS 20.0对最终数据进行统计分析。

进行组间差异比较，计量资料数据正态分布以均数±标准差表示，以中位数和四分位数间距表示非正态分布数据。计数资料数据采用卡方检验进行组间差异比较，计量资料正态分布及方差齐数据采用独立样本t检验和方差分析进行组间差异比较，进一步采用LSD进行两两比较，非正态分布或方差不齐数据，采用非参数检验进行组间差异比较。P＜0.05表示具有显著性差异，P＜0.01表示具有极显著性差异。

3.10技术路线图

见图3

4研究结果

表1两组治疗3周后的组间疗效对比

由表1和图4可见：治疗结束后，试验组有17例显效，5例为有效，而无效有2例，疗效为91.7％，对照组有15例显效，2例为有效，无效的有2例，疗效为89.5％

表2治疗3周后两组间症状对比

由表2可见：治疗3周后两组在持续清嗓及咽喉异物感上较前均有改善，试验组在痰多、鼻涕倒流及烧心、胸痛、胃痛症状上亦有改善，进行两组间比较时仅在SAS评分上存在差异(P＜0.05)，具有统计学意义，说明治疗结束后试验组在改善焦虑症状方面明显优于对照组。

安全性：在中药组的整个研究过程中，无患者出现不良反应。在兰索拉唑片组的整个研究过程中，有1例患者出现恶心、干呕的不良事件，经停药后症状未再出现。

结论：本发明疏肝和胃颗粒治疗咽喉反流性疾病(肝胃不和证)有较好临床疗效。疏肝和胃法治疗咽喉反流性疾病(肝胃不和证)总体疗效与西药质子泵抑制剂相当，但副作用更小，具有良好的临床应用前景。

Claims (7)

1.一种具有舒肝理气、健脾化湿与清咽利喉作用的治疗肝胃不和证咽喉反流性疾病的中药组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成：

柴胡10份、香附10份、陈皮10份、法半夏10份、厚朴10份、紫苏叶10份、黄连6份、诃子10份、瓦楞子10份、党参15份、赤芍10份、甘草5份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于：它是以原料药的水提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂。

4.根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于：所述口服制剂为散剂、膏剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液或滴丸。

5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于：所述口服制剂为颗粒剂。

6.权利要求1～5任一项所述中药组合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：

(1)按照权利要求1所述配比称取原料药；

(2)取原料药的水提取液，加入药学上常用的辅料或辅助性成分，即得。

7.权利要求1～5任一项所述的中药组合物在制备治疗肝胃不和证咽喉反流性疾病的药物中的用途。

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