CN105917213B - 丙交酯中杂质的定量方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于定量丙交酯中的杂质含量的方法。所述方法的特征在于杂质的定量是基于对电磁谱的近红外区中的吸收进行的测量。使用这种方法，可以以相对简单的方式在线测定丙交酯反应混合物中的少量杂质，如水、游离酸或两者。这使得可以简单在线监控丙交酯的生产过程。
Description
发明领域
本发明涉及用于定量丙交酯中的杂质量的方法。
发明背景
丙交酯是公知的聚合物材料制造中的中间产物，所述聚合物材料如聚乳酸(PLA)或含PLA的共聚物。丙交酯(有时候称为二丙交酯)是乳酸的环状二聚物并且通常通过两步法来制造。在第一个步骤中，将乳酸聚合成通常所说的预聚物或寡聚物，其具有相对低的分子量。在第二个步骤中，通过通常所说的“反咬”方法，在催化剂的存在下，从这种预聚物形成粗制丙交酯。这种粗制丙交酯材料可以通过(反复的)结晶和/或(反复的)蒸馏来纯化。如此获得的纯化丙交酯随后可以用于制造PLA或含PLA的共聚物的聚合过程中。
公知丙交酯以三种不同的几何结构存在，其具有非对映关系。这些不同的结构可以区分为R,R-丙交酯(或D-丙交酯)、S,S-丙交酯(或L-丙交酯)和R,S-丙交酯(或内消旋-丙交酯)。等量的D-和L-丙交酯的混合物常常称为外消旋丙交酯或rac-丙交酯。在本发明的范围内，词语‘丙交酯’是指三种纯的丙交酯(仅由一种非对映异构体组成)以及两种或多种纯的丙交酯的混合物。
丙交酯的纯度是个重要问题。这是特别真实的，因为杂质可能对丙交酯聚合成PLA具有强烈影响。因此，这与具有可用的允许测定丙交酯中的杂质量的方法有关。这样的方法应当具有高的准确性和可靠性。此外，这样的方法应当在丙交酯操作过程中是使用和实施上简单的。
公知的丙交酯中的杂质是具有羟基基团和/或羧酸基团的物质。水和游离酸物质是这些类型杂质的重要实例。鉴于此，丙交酯材料中这些杂质的量应当尽可能地保持低。不同类型的反复蒸馏和反复结晶技术是公知的技术性纯化方法，其可以在丙交酯的生产过程中使用，用于尽可能多地降低所述杂质的量。
目前，滴定方法常常用于测定丙交酯中杂质的量，所述杂质如具有羟基基团和/或羧酸基团的物质。对于执行这些方法，需要获取含丙交酯材料的小样，并通过不同的滴定程序来操作，以测定不同杂质的准确量。
根据发明人的经验，用于定量丙交酯中的杂质的已知滴定方法在使用过程中是相当麻烦的，并且是劳动密集型的。此外，这些定量方法的结果不是立即可得的。因此，通过已知滴定方法的杂质的测定具有相对昂贵和不太适于在大量生产情况下在线监控丙交酯品质的缺点。
发明概述
在申请人看来，对简化丙交酯材料中的杂质的已知定量方法存在强烈需求。因此，本发明的目的在于提供准确且简单、灵活和高性价比的用于丙交酯中杂质定量的方法，该方法不需要费时和复杂的实验操作。这样的定量方法应当优选在丙交酯生产过程中的各个阶段都是可操作的并且还应当在储存过程中监控丙交酯的品质中是可操作的。
本发明的这些和可能更多的目的通过用于定量丙交酯中的杂质量的方法来实现，所述方法的进一步的特征在于杂质的定量是基于对电磁谱的近红外区中的吸收进行的测量。
本发明是基于发明人通过实验获得的领悟，即通过近红外(nIR)测量可以测量和定量丙交酯材料中相当少量的杂质。通过使用这种方法，可以以准确和可重复的方式测量和定量丙交酯中少如0.1％重量或更少的杂质量。与已知的滴定方法相比，本发明的方法在最佳条件下进行时似乎更准确。此外，进行nIR测量的操作，如样品制备和数据分析，与所述常用的滴定方法相比，耗时少得多。在实践中，通过滴定方法测定杂质水平在获取待测量样品后至少花费数小时。这意味着这些滴定方法不适用于过程控制目的。
注意到在实践中，nIR谱被限定到大约12000-4000cm-1的范围。在这个光谱范围中，丙交酯和丙交酯中存在的杂质的分子谐波和组合振动显示是可见的。相应的吸收峰相当宽并且重叠，形成复杂的nIR谱。在这些谱中，各种峰不能被明确地分配给特定的振动。然而，对含有确定量的一种和两种特定杂质以及丙交酯的混合物的样品的nIR测量令人惊讶地显示出可以获得非常好的拟合度的校准曲线。因此可以推断丙交酯中非常少量的此类杂质可以通过nIR以简单方式来定量。
根据本发明方法的优选实施方案的特征在于杂质包括水。已知丙交酯中即使非常少量的水分或水对该丙交酯的特性和货架期也具有不利影响。存在将丙交酯中的水量保持在低于100ppm阈值，更特别地低于50ppm的阈值的一般趋势。使用根据本发明的方法，可以准确和可重复地测量20ppm或更低的阈值。因此，所述方法非常适用于监控不同条件下丙交酯样品中水分的量(的变化)，在其生产过程中在线监控或在其储存过程中脱机监控。
本发明方法的另一个优选实施方案的特征在于杂质包括游离酸物质。短语“游离酸物质”代表可以在丙交酯中预期的任何酸物质，包括乳酸、乳酰乳酸和乳酸寡聚物以及氧化降解产物，如2-丙酮酰氧丙酸。丙交酯中的这些杂质含有至少一个游离羧酸基团。这些杂质中的至少一部分可以通过丙交酯的降解形成。这些降解产物的量应当尽可能地保持少，优选低于10mmol/kg丙交酯。使用根据本发明的方法，可以准确和可重复地测量5mmol/kg乃至更低的阈值。因此，所述方法非常适用于监控不同条件下丙交酯样品中游离酸的量(的变化)。
还优选的是其特征在于，在处于液体聚集物相中的丙交酯中测量杂质量的本发明方法的实施方案。发明人已经发现了本发明的定量方法在丙交酯呈液体形式的温度下容易实现。在实践中，这意味着对于测量内消旋丙交酯中的杂质，应当在高于大约55℃的温度下进行测量，对于测量L-或D-丙交酯以及后两种丙交酯混合物中的杂质，应当在高于大约100℃的温度下进行测量。
还令人感兴趣的是其特征在于，在处于固体聚集物相中的丙交酯中测量杂质量的本发明方法的实施方案。在实践中，这意味着可以在环境温度(或低于所述丙交酯熔点的任何其他温度)下令人满意地测量任何类型的丙交酯中的所述杂质的量。固体丙交酯可以以各种形式存在，如作为粉末、作为颗粒、作为薄片或作为小丸。因此，本发明的方法允许在较长时间段内固体丙交酯的质量控制，与其类型(R,R-、S,S-或R,S-，乃至这三种类型的混合物)无关，所述丙交酯在这段时间过程中储存和/或运输。
对于其特征在于，在其中通过乳酸寡聚物的解聚作用来制备丙交酯的丙交酯生产过程中测量杂质量的本发明的实施方案也给予了很多关注。在生产后不久，将通过这种方法获得的丙交酯从蒸汽聚集物状态液化。从生产过程中的这个阶段时起，可以对液化的丙交酯进行联机nIR测量以监控其品质。所述液化丙交酯随后可以通过一个或多个结晶步骤来固化，如果需要，在一个或多个蒸馏步骤后进行结晶步骤。可以在整个纯化处理过程中监控丙交酯品质。
还感兴趣的是其特征在于，生产过程是间歇过程的本发明方法的实施方案。在这个根据本发明方法的优选实施方案中，可以在丙交酯生产过程的任何所需阶段进行杂质量的定量。甚至可以及时监控整个反应，即从丙交酯生产开始直至其完成，连续定量反应混合物中游离酸和水的浓度变化。
还令人感兴趣的是其特征在于，丙交酯生产过程是连续过程的本发明方法的实施方案。在这样的连续过程中，可以在丙交酯生产设备中在感兴趣的特定点定量杂质(如水和游离酸)的量。在更多感兴趣点的情况下，如在粗制液体丙交酯和(部分)纯化液体丙交酯中，可以通过使用多个测量探头并结合单个nIR测量装置来进行所述杂质的定量。所得到的数据可以即刻得到计算并且优选使用单个数据计算器来计算。因此，连续丙交酯生产过程中测量杂质的变化的在线监控现在是可能的。作为本发明的结果，这样的连续方法的过程和质量控制变得简单地多。此外，可以在非常早的阶段测定丙交酯生产过程中产生的水和/或游离酸物质含量的不合需要的偏离，使得可以在早期使用工艺参数的改变来纠正这些偏离。因此，可以使可能的产品损耗最小化。
本发明的定量方法可以使用任何现有技术的近红外测量装置来进行。尽管在6100至5100cm-1的nIR光谱范围中的测量提供了最相关的信息(第一谐波)，但更宽nIR范围(如12000至4000cm-1)中的测量提供了更准确的数据，因为这一更宽的范围可以包括待测量杂质以及其中存在这些杂质的丙交酯的第二谐波和更高阶的谐波。这样的nIR装置可以包括测量室，该室配备有近红外源和测量探头。后面的探头可以通过光纤连接近红外源以及软件模块。这种设计的装置尤其适用于丙交酯生产过程中杂质的在线测量。尤为优选的是配备有许多探头的nIR装置，所有探头通过光纤连接nIR源。这样具有两个或更多个探头的装置非常适用于连续丙交酯生产过程中，其中应当在所述方法的不同阶段同时监控杂质浓度，如就在丙交酯纯化步骤之前和之后。
与中红外测量需要的装置相比，就信号从测量探头传输到测量设备而言存在明显优势。在这点上，注意到由于信号损失，通过现有技术光纤的中红外信号传输的范围相当有限(几米)。然而，近红外信号可以通过相同的光纤传送数十米，而没有明显损失。因此，原则上，具有几个通过光纤连接的探头的单个nIR装置可以用于监控丙交酯生产工厂中完整的丙交酯制造。
发明简述
通过不同实施例和附图更详细地描述和阐释了本发明，其中
图1显示了具有不同量的游离酸物质和水的丙交酯的几个nIR谱的重叠。
图2显示了丙交酯中游离酸物质浓度的测量和计算数据的交叉验证曲线，和
图3显示了丙交酯中水浓度的测量和计算数据的交叉验证曲线。
发明详述
在实验中，通过加热夹套，将大约550克的丙交酯(新鲜制备的，具有非常少量的游离酸物质和水)在500ml的4颈圆底烧瓶中在氮气层下熔化。通过专用温度控制器控制圆底烧瓶内的丙交酯的温度。将nIR探头插入丙交酯液体聚集物相中，并开始数据获取。每17秒获取谱。通过滴定测定杂质的量，更特别地使用Karl Fischer滴定方法测定含水量，并且使用蚁酸钾进行滴定来测定游离酸物质的量。使用具有730自动取样器的Titrino 736装置进行了滴定。取样时刻可以用来连接具有单个nIR谱的结果，所述谱用于开发相应的测量模型。
在图1中，显示了几个nIR谱的重叠，其中吸收A描绘为波数W(以cm-1计)的函数。更详细地，该图显示了一系列测量的液态丙交酯的nIR谱，其中呈现了测定的水和游离酸物质的量。液体聚集物状态的丙交酯的谱以大约12000至4000cm-1范围内的传输模式被记录。显示谱的丙交酯样品的含水量和游离酸物质含量范围分别为10-381mmol/kg丙交酯和0.0113-0.695％(w/w)。使用Bruker MPA Matrix F duplex NIR分光计进行了测量。对于根据本发明的定量方法特别感兴趣的峰位于7300至4500cm-1的谱范围中。这是其中不同目标分子中分子OH-键振动显示出谐波的区域。
图2显示了测量的通常所说的新鲜制备的丙交酯中游离酸的量(以mmol/kg计)的交叉验证曲线。在该图中，作为实验测定浓度(Cexp)的函数，将模型获得的浓度(Cm)绘图。为了确定这些曲线，在一段时间过程中，将少量乳酸加入到混合物中。在多个时隙，从烧瓶中取出测量样品，将该样品冷冻并通过滴定测定游离酸的量。在取样那一刻，在所示区域内记录nIR谱。基于滴定结果、记录的谱和使用的软件，对于校准曲线和交叉验证曲线都能获得绘制的最佳拟合曲线。
从图2，可以推断使用所用的nIR方法，有可能测定6至600mmol/kg范围内的纯丙交酯中游离酸物质的量，置信区间为4mmol/kg(RMSECV，这是整个模型的误差，在校准线的较低部分，此误差变为1mmol/kg)。在这些早期实验中，不可能在较低游离酸值下测试该系统，因为材料必须被熔化并且少量空气会进入设备中，导致水的吸收，其随后(部分地)转化成游离酸。在后期实验中，证实了以0.33mmol/kg的置信水平RMSECV，使用nIR能够测量低如2mmol/kg丙交酯的游离酸物质的量(交叉验证图未显示)。
图3显示了测量的新鲜制备的丙交酯中的含水量(以％w/w计)的交叉验证曲线。在该图中，作为实验测定浓度(Cexp)的函数，将模型获得的浓度(Cm)绘图。为了确定这些曲线，允许上述样品在一段时间过程中吸水。在多个时隙，从烧瓶中取出测量样品，将该样品冷冻并通过滴定测定水的量。在取样那一刻，在所示区域内记录nIR谱。基于滴定结果、记录的谱和使用的软件，对于校准曲线和交叉验证曲线都能获得绘制的最佳拟合曲线。
从图3，可以推断使用所用的nIR方法，有可能测定0.006至0.2％(w/w)范围内的纯丙交酯中水的量，置信区间为0.01％(w/w)。与游离酸物质量的准确性相比，水测定的准确性不太好(相关系数0.9681对0.9999)。这是部分地由于使用的参照方法具有较大置信区间所致。
游离酸滴定的相对标准偏差(RSD)低于2.5％。对于水滴定，RSD高得多。样品对来自空气的水分是非常敏感的。水测定的较低精确性最可能是由于样品的稳定性以及取样和分析之间花费的时间(几分钟)引起的。与使用的参照方法的精确性相比，NIR方法的精确性将是相等或较低的。
除了上述实验结果，还已经显示出可以同时测量和定量丙交酯样品中的所述两种杂质(水和游离酸)。
总之，已经显示出，使用本发明的丙交酯定量方法可以以相对简单的方式在线测定丙交酯反应混合物中的少量杂质，如水和游离酸。这允许丙交酯生产过程的简单在线监控。
尽管在之前的描述中已经详细说明和描述了本发明，但这样的描述被认为是说明性或示例性的，而不是限制性的；本发明不限于所公开的实施方案和实验。所公开实施方案的变化是可以理解的并且由本领域技术人员根据对公开内容和所附权利要求的研究，在实施所要求的发明中来实现。
在权利要求书中，词语“包括”不排除其他要素或步骤，并且不定冠词“一个(a)”或“一个(an)”不排除复数。相互不同的从属权利要求中记载了某些测量这一微不足道的事实并不表示不能使用这些测量的组合来获益。
Claims (10)
1.用于定量丙交酯中的杂质的方法，所述丙交酯是乳酸的环状二聚物而所述杂质包含水和/或具有至少一个游离羧酸基团的游离酸物质，
其中所述方法的特征在于，定量是基于对如下进行的测量：电磁谱的近红外区中的在12000cm-1和4000cm-1之间范围中记录的吸收光谱，以便捕获所述杂质和所述丙交酯的第二谐波和更高阶的谐波。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，杂质包括水。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，杂质包括具有至少一个游离羧酸基团的游离酸物质。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，在处于液体聚集物相中的丙交酯中测量杂质的量。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，在处于固体聚集物相中的丙交酯中测量杂质的量。
6.根据权利要求1-4任一项的方法，其特征在于，在丙交酯生产过程中基于对通过乳酸寡聚物的解聚作用得到的丙交酯的测量定量杂质的量。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，所述生产过程是间歇过程。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于，所述生产过程是连续过程。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，在丙交酯生产过程的不同阶段同时测量连续过程中杂质的量。
10.根据权利要求9的方法，其中将水和游离酸物质的量的定量的输出用于控制生产参数，以便调整生产过程。
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