CN105899544B - 透明质酸和/或其盐及其制造方法、以及包含该透明质酸和/或其盐的食品、化妆品和药品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种透明质酸和/或其盐，其平均分子量为3500以下，二糖的比例为1质量％～30质量％，氯含量和硫含量均为1质量％以下，且堆积密度大于0.25g/cm3。
Description
技术领域
本发明涉及透明质酸和/或其盐及其制造方法、以及包含该透明质酸和/或其盐的食品、化妆品和药品。
背景技术
透明质酸在鸡冠、脐带、皮肤、软骨、玻璃体、关节液等生物组织中广泛分布，例如，广泛用作化妆品、药品、食品的成分。使用透明质酸作为化妆品、药品、食品的成分时，需要制剂化时的压片适合性等操作性。
然而，透明质酸的精制通常通过由添加乙醇所致的沉淀、冻结干燥而进行(专利文献1和2)。
然而，通过冻结干燥精制透明质酸时，通常得到密度低的固体状(例如棉状)的透明质酸。这种密度低的透明质酸有时在制剂化时的压片适合性差。
此外，利用添加乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、己烷等有机溶剂而产生的沉淀精制透明质酸时，若透明质酸的分子量变小，则有相对于这些有机溶剂，难以形成沉淀的趋势，有时精制的透明质酸的量少。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2006-265287号公报
专利文献2：日本特开2009-155486号公报
发明内容
本发明提供压片适合性等操作性优异的透明质酸和/或其盐及其制造方法、以及包含该透明质酸和/或其盐的食品、化妆品和药品。
本申请的发明人等发现，具有规定的分子量和堆积密度的透明质酸和/或其盐具有优异的特性(例如操作性)。
1.本发明的一个方式所涉及的透明质酸和/或其盐的平均分子量为3500以下，二糖的比例为1质量％～30质量％，氯含量和硫含量均为1质量％以下，且堆积密度大于0.25g/cm3。
2.上述1所述的透明质酸和/或其盐中，平均粒径可以为10μm～35μm。
3.上述1或2所述的透明质酸和/或其盐中，粒径的标准偏差可以为0.1～0.3。
4.本发明的一个方式所涉及的透明质酸和/或其盐的制造方法包括如下工序：制备包含低级醇、平均分子量为3500～10万的原料透明质酸和/或其盐、以及酸的酸性原料透明质酸溶液的工序，
在上述制备的工序中得到的上述酸性原料透明质酸溶液中将上述原料透明质酸和/或其盐进行酸水解的工序，
以阴离子交换树脂对包含通过上述酸水解得到的水解物的酸性溶液进行处理的工序，以及
使经上述树脂处理的上述水解物喷雾干燥或冻结干燥的工序；
上述酸性原料透明质酸溶液包含15质量％～35质量％的上述原料透明质酸和/或其盐，且
上述酸性原料透明质酸溶液相对于上述原料透明质酸和/或其盐100质量份包含5质量份～60质量份的上述低级醇。
5.上述4所述的透明质酸和/或其盐的制造方法中，上述喷雾干燥的工序包括对包含上述水解物的液体进行喷雾干燥的工序，上述水解物的质量相对于包含上述水解物的液体的质量可以为8质量％～35质量％。
6.本发明的一个方式所涉及的食品包含上述1～3中任一项所述的透明质酸和/或其盐。
7.本发明的一个方式所涉及的化妆品包含上述1～3中任一项所述的透明质酸和/或其盐。
8.本发明的一个方式所涉及的药品包含上述1～3中任一项所述的透明质酸和/或其盐。
上述1～3中任一项所述的透明质酸和/或其盐通过使平均分子量为3500以下、二糖的比例为1质量％～30质量％、氯含量和硫含量均为1质量％以下且堆积密度大于0.25g/cm3，从而压片适合性等操作性优异。上述透明质酸和/或其盐例如可用作食品、化妆品和药品的成分。
此外，上述4或5所述的透明质酸和/或其盐的制造方法包括如下工序：制备包含低级醇、平均分子量为3500～10万的原料透明质酸和/或其盐、以及酸的酸性原料透明质酸溶液的工序，在上述制备的工序中得到的上述酸性原料透明质酸溶液中将上述原料透明质酸和/或其盐进行酸水解的工序，以阴离子交换树脂对包含通过上述酸水解得到的水解物的酸性溶液进行处理的工序，以及使经上述树脂处理的上述水解物喷雾干燥或冻结干燥的工序；上述酸性原料透明质酸溶液包含15质量％～35质量％的上述原料透明质酸和/或其盐，且上述酸性原料透明质酸溶液相对于上述原料透明质酸和/或其盐100质量份包含5质量份～60质量份的上述低级醇，从可以高效率地制造平均分子量为3500以下、二糖的比例为1质量％～30质量％、氯含量和硫含量均为1质量％以下、且堆积密度大于0.25g/cm3的透明质酸和/或其盐。
具体实施方式
以下，一边参照附图一边详细地说明本发明。应予说明，本发明中，只要没有特别说明，则“份”是指“质量份”，“％”是指“质量％”。
[透明质酸和/或其盐]
本发明的一个实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的平均分子量为3500以下，二糖的比例为1质量％～30质量％，氯含量和硫含量均为1质量％以下，且堆积密度(bulkdensity)大于0.25g/cm3。
(透明质酸的定义)
本发明中，“透明质酸”是指具有1个以上由葡糖醛酸与N-乙酰基葡糖胺的二糖构成的重复结构单元的多糖类。此外，作为“透明质酸的盐”，没有特别限定，但优选为食品或药学上可容许的盐，例如，可举出钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐、铵盐等。
透明质酸是基本上至少包含1个β-D-葡糖醛酸的1位与β-D-N-乙酰基-葡糖胺的3位键合而成的二糖单元的二糖以上的物质，且基本上由β-D-葡糖醛酸和β-D-N-乙酰基-葡糖胺构成，并键合有1个或多个二糖单元。本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐可以实质上不含非还原末端糖(例如，葡糖醛酸的4、5位碳间为不饱和的化合物)(即，非还原末端糖的含量为1质量％以下)。
本发明中，“二糖(disaccharide)”是指1个β-D-葡糖醛酸的1位与β-D-N-乙酰基-葡糖胺的3位键合而成的二糖单元(由2个糖构成)，“四糖(tetrasaccharide)”是指2个该二糖单元(由4个糖构成)，“六糖(hexasaccharide)”是指3个该二糖单元(由6个糖构成)，“八糖(octasaccharide))”是指4个该二糖单元(由8个糖构成)。另外，本发明中，二糖、四糖、六糖和八糖均为不含非还原末端糖的糖(饱和糖)。
(堆积密度)
本发明中，“堆积密度”是按照“第十六改正日本药局方、3.粉体物性测定法、3.01堆积密度和振实密度测定法”所记载的方法测定而得的值。本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的平均分子量为3500以下，且堆积密度大于0.25g/cm3，从而为低分子，并且压片适合性(tableting adequacy)等操作性(handling ability)优异。
(平均分子量)
从可进一步提高纯度的方面考虑，本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的平均分子量为3500以下，优选2500以下，另一方面，通常为800以上，优选为1000以上。另外，本发明中，透明质酸和/或其盐的平均分子量可以通过使用后述的HPLC的方法进行测定。
更具体而言，算出通过各HPLC测定得到的透明质酸和/或其盐的各峰的分子量(例如若为二糖，则分子量为400)乘以峰面积的值，将算出的各峰的值进行积算。进而，将该积算的值除以整体的峰面积，从而可以算出平均分子量。
(纯度)
本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的纯度可以为90％以上，优选为95％以上，更优选为98％以上。
本发明中，“纯度”是指本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐中除了透明质酸和/或其盐以外的成分的比例。作为除透明质酸和/或其盐以外的成分，例如，可举出单糖(例如，葡糖醛酸、N-乙酰基葡糖胺以及来自它们的单糖)、非还原末端糖。
本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的纯度例如可通过从透明质酸和/或其盐的HPLC的谱数据除去相当于单糖的峰来算出。本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐中，单糖的比例通常为3质量％以下，优选为2质量％以下。
(白色度)
本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐中，表示颜色的色相的b值(以下也简称为“b值”)可以为10以下，优选为8以下，更优选为5以下，通常为0以上。
b值是规定物质所具有的颜色的色相(hue)的值，b值越大表示泛黄越强，另一方面，b值越小表示泛蓝越强。
本发明的低分子透明质酸和/或其盐中，表示颜色的亮度的L值(以下也简称为“L值”)为90以上，L值更优选为92以上，L值进一步优选为93以上。
L值是规定物质所具有的颜色的亮度(lightness)的值，以0～100之间的数值表示。L值为100时表示最明亮的状态(完全的白色)，另一方面，L值为0时表示最暗的状态(完全的黑色)。
b值和L值可以通过根据JIS Z 8730-1995规定的色差表示方法，以Lab系色度坐标表示。此外，b值和L值可以利用市售的色差计进行测定。另外，本发明中，对于固体的低分子透明质酸和/或其盐，可作为测定b值和L值的试样。
本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的b值和L值例如可以将10Φ透镜安装于色差计(商品名“COLOR AND COLOR DIFFERENCE METER MODEL 1001 DP”，日本电色工业株式会社制)，在玻璃比色皿中铺满测定试样1g以上而测定。
根据本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐，通过表示利用色差计测定的颜色的色相的b值为10以下(进而L值为90以上)，从而具有高的白色度，因此例如可用作化妆品、食品和药品的原料。
(硫含量和氯含量)
根据本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐，通过氯含量和硫含量均为1质量％以下，从而压片适合性优异。推测若透明质酸和/或其盐中的氯含量或硫含量大于1质量％，则氯化钠等氯的金属盐、硫酸钠等金属盐增加，从而粒子形状的不均匀性增加，减弱压片时的粘结力。与此相对，本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐由于氯含量和硫含量均为1质量％以下，氯的含量和硫的含量少，因此粒子形状的均匀性增加，压片时的粘结力提高，因此压片适合性提高。
此外，如下所述，本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐以食品为代表而用于药品、化妆品。
例如，以氯化钠为代表的盐类有可能损害系统的稳定性。尤其是在乳化系统中能够成为破乳化的主要原因。此外，它们会直接涂布于皮肤、毛发或进食，因此根据任一理由，均希望极力减少来自氯化钠等卤化物、硫酸钠等金属盐、以及盐酸、硫酸等酸的氯、硫。
因此，本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐即使从堆积密度高且可提高乳化稳定性和安全性的方面考虑，氯含量也可以为1质量％以下，优选为0.8质量％以下，更优选为0.5质量％以下。
本发明中，本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的氯含量和硫含量可以通过公知的方法(例如元素分析(燃烧法、ICP发光分光分析法、原子吸光法、荧光X射线分析法)、质量分析)测定。进而，本发明中，本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的氯含量可通过由以莫尔(Mohr)法测定的值算出来进行测定。
(平均粒径)
本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐从压片适合性更优异的方面考虑，平均粒径可以为10μm～35μm，优选为15μm以上，另一方面，优选为30μm以下。
(粒径的标准偏差)
粒径的标准偏差(standard deviation)是表示本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的粒径的偏差的指标。本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐由于粒径的偏差少，因此从可以进一步提高密度、从而可以进一步提高压片适合性的方面考虑，粒径的标准偏差可以为0.1～0.3，优选为0.15以上，另一方面，优选为0.25以下。
(二糖的比例)
本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐从可发挥透明质酸自身的生理功能的方面出发，二糖的比例为1质量％～30质量％，优选为5质量％以上，更优选为8质量％以上，另一方面，优选为25质量％以下，更优选为20质量％以下。
使用来自动物或微生物的酶(透明质酸分解酶)使透明质酸和/或其盐低分子化时，通常难以得到二糖(饱和二糖)。与此相对，通过使用后述的制造方法，可得到包含二糖的本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐。
本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的二糖的比例为1质量％～30质量％，因此包含规定量的短的糖链的糖。由此，吸湿性变高，粘结力增加，因此可以以大颗粒的形式得到本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐。此外，本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的单糖的比例可以为1.5质量％～3质量％。
(透明质酸分解酶)
本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐从可以进一步减少抗原性的方面考虑可以不含透明质酸分解酶。本发明中，“不含透明质酸分解酶”是指本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐中的透明质酸分解酶的含量为1质量％以下。从减少抗原性的方面考虑，例如，本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐优选为通过酸分解(例如后述的本实施方式所涉及的制造方法)得到的酸分解透明质酸和/或其盐，更具体而言，更优选为通过任一制造方法经过酸分解得到的酸分解透明质酸和/或其盐。
使用酶(透明质酸酶)使透明质酸和/或其盐低分子化时，有时在低分子化的透明质酸和/或其盐中存留有透明质酸分解酶。
与此相对，通过后述的实施方式所涉及的制造方法，不使用透明质酸分解酶而得到的本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐不含透明质酸分解酶，因此抗原性进一步减少。
(八糖的比例)
本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐从可更可靠地发挥来自八糖的生理活性的方面考虑，八糖的比例可以为1质量％～30质量％，更优选为5质量％以上。
(二糖、四糖、六糖和八糖的合计)
本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的二糖、四糖、六糖和八糖的合计可以为5质量％～80质量％，优选为10质量％以上，另一方面，优选为70质量％以下。
例如，本发明的一个实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的平均分子量为3500以下，且二糖、四糖、六糖和八糖的合计可以为5质量％～80质量％，进而，可以为20质量％～60质量％。在这种情况下，二糖的比例可以为1质量％～30质量％。此外，在这种情况下，八糖的比例可以为1质量％～30质量％。
另外，本发明中，透明质酸和/或其盐中的二糖、四糖、六糖和八糖的比例(质量％)可以利用对于透明质酸和/或其盐的HPLC来进行鉴定。更具体而言，通过将利用各HPLC测定得到的透明质酸和/或其盐的各峰(例如若为二糖，则分子量为400)的峰面积除以整体的峰面积，可以算出透明质酸和/或其盐中的二糖、四糖、六糖和八糖的比例(质量％)。
(运动粘度)
就本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐而言，该透明质酸和/或其盐的5质量％水溶液的运动粘度可以为2.0mm2/s以下(优选为1.5mm2/s以下，更优选为1.3mm2/s以下)。
本发明中，透明质酸和/或其盐的5质量％水溶液的运动粘度可使用乌式粘度计(柴田科学器械工业株式会社制)测定。此时，选择使得流下秒数为200～1000秒的系数的乌式粘度计。此外，测定是在30℃的恒温水槽中进行，没有温度变化。通过利用乌式粘度计测定的上述水溶液的流下秒数与乌式粘度计的系数的积，可以求出运动粘度(单位：mm2/s)。
(作用效果)
根据本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐，通过平均分子量为3500以下，二糖的比例为1质量％～30质量％，氯含量和硫含量均为1质量％以下，且堆积密度大于0.25g/cm3，可使例如压片适合性等操作性优异。
[透明质酸和/或其盐的制造方法]
本发明的一个实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的制造方法(以下也称为“第1制造方法”)包括如下工序：制备包含低级醇(loweralcohol)、平均分子量为3500～10万的原料透明质酸和/或其盐、以及酸的酸性原料透明质酸溶液的工序，在上述制备的工序中得到的上述酸性原料透明质酸溶液中将上述原料透明质酸和/或其盐进行酸水解的工序(以下也称为“液相(liquid phase)分解工序”)，以阴离子交换树脂对包含通过上述酸水解得到的水解物的酸性溶液进行处理的工序(以下也称为“阴离子交换树脂处理工序”)，以及使上述经树脂处理的上述水解物喷雾干燥(spray-drying)或冻结干燥(freeze-drying)的工序(以下也称为“喷雾干燥工序”或“冻结干燥工序”)；上述酸性原料透明质酸溶液包含15质量％～35质量％的上述原料透明质酸和/或其盐，且上述酸性原料透明质酸溶液相对于上述原料透明质酸和/或其盐100质量份包含5质量份～60质量份的上述低级醇。
＜制备酸性原料透明质酸溶液的工序＞
在制备酸性原料透明质酸溶液的工序中，制备包含低级醇、平均分子量为3500～10万的原料透明质酸和/或其盐以及酸的酸性原料透明质酸溶液。
(原料透明质酸和/或其盐的分子量)
本实施方式所涉及的制造方法中，从可得到分子量为3500以下且白色度高的透明质酸和/或其盐的方面考虑，酸性原料透明质酸溶液所含的原料透明质酸和/或其盐的分子量优选为5000以上，更优选为6000以上，进一步优选为8000以上，另一方面，优选为5万以下，更优选为2万以下。
((起始)原料透明质酸和/或其盐的分子量的测定方法)
本发明中，原料透明质酸和/或其盐(以及，后述的起始原料透明质酸和/或其盐)的平均分子量可以通过下述方法进行测定。即，精密地称量约0.05g的透明质酸(本品)，溶解于0.2mol/L浓度的氯化钠溶液中，准确地设为100mL的溶液并准确地称量该溶液8mL、12mL以及16mL，分别加入0.2mol/L浓度的氯化钠溶液而将试样溶液制成准确地设为20mL的溶液。对于该试样溶液和0.2mol/L浓度的氯化钠溶液，通过日本药局方(第十六改正)一般试验法的粘度测定法(第1法毛细管粘度测定法)在30.0±0.1℃测定比粘度(式(A))，算出各浓度中的还原粘度(式(B))。以还原粘度为纵轴，以相对于换算成本品的干燥物的浓度(g/100mL)为横轴，绘制图形，由连接各点的直线与纵轴的交点求出特性粘度。将这里求出的特性粘度代入Laurent的式(式(C))，算出平均分子量(Torvard C Laurent，MarionRyan，and Adolph Pietruszkiewicz，”Fractionation of hyaluronic Acid”，Biocheminaet Biophysica Acta.，42，476-485(1960)，四方田千佳子，“透明质酸钠制剂的利用SEC-MALLS的分子量评价”，国立卫研报，第121号，030-033(2003))。
(式A)
比粘度＝{试样溶液所需的流下秒数)/(0.2mol/L氯化钠溶液所需的流下秒数)}-1
(式B)
还原粘度(dL/g)＝比粘度/(相对于本品的经换算的干燥物的浓度(g/100mL))
(式C)
特性粘度(dL/g)＝3.6×10-4M0.78
M：平均分子量
(原料透明质酸和/或其盐的浓度)
酸性原料透明质酸溶液中，优选设为原料透明质酸和/或其盐溶解于酸性原料透明质酸溶液中的浓度。
更具体而言，液相分解工序中，从可以防止原料透明质酸和/或其盐的褐变且达成原料透明质酸和/或其盐的低分子化(例如，将所得的透明质酸和/或其盐的平均分子量设为3500以下)，且可以抑制单糖的产生的方面考虑，酸性原料透明质酸溶液中的原料透明质酸和/或其盐的浓度(上述原料透明质酸和/或其盐的质量相对于该酸性原料透明质酸溶液的质量)为15质量％以上，优选为16质量％以上，更优选为18质量％以上，另一方面，为35质量％以下，优选为32质量％以下。
(溶剂)
从原料透明质酸和/或其盐的溶解性优异的方面考虑，酸性原料透明质酸溶液中使用的溶剂优选为含水溶剂(优选为水)，但若可以使原料透明质酸和/或其盐溶解，则该溶剂也可以是水、或包含30质量％以下的与水混合的有机溶剂的含水溶剂。
(低级醇)
本发明中“低级醇”是指碳原子数1、2或3的醇，例如，可举出甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇。其中，可以将1种或2种以上用作低级醇。作为低级醇，例如，优选为甲醇和/或乙醇，更优选为乙醇。
从将最终得到的透明质酸和/或其盐的分子量更可靠地调整至3500以下的方面考虑，上述酸性原料透明质酸溶液优选相对于上述原料透明质酸和/或其盐100质量份包含10质量份以上、或50质量份以下的上述低级醇。
(酸)
上述酸性原料透明质酸溶液所含的酸只要是可以将该酸性原料透明质酸溶液的pH调整为酸性的酸，则可以使用任一种酸。从可减少酸的使用量的观点出发，该酸例如可使用盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸等无机酸、乙酸、柠檬酸、含磺基有机酸(例如，对甲苯磺酸、三氟甲磺酸)、含氟原子有机酸(例如，三氟乙酸)等有机酸。
(添加方法)
制备上述酸性原料透明质酸溶液的工序中，通过将上述低级醇与上述原料透明质酸和/或其盐的混合物(这里，上述混合物相对于上述原料透明质酸和/或其盐100质量份包含5质量份～60质量份的上述低级醇)添加于包含酸的液体(酸性液)中，可以制备上述酸性原料透明质酸溶液。
或者，通过在包含上述原料透明质酸和/或其盐和低级醇的溶液中添加酸，可以制备上述酸性原料透明质酸溶液。
在上述酸性液中添加上述混合物而制备上述酸性原料透明质酸溶液时，上述混合物中，可以用低级醇润湿原料透明质酸和/或其盐。在这种情况下，使用后述的固相分解工序中得到的上述原料透明质酸和/或其盐制备酸性原料透明质酸溶液时，也可以在进行该固相分解工序后以倾析将该固相分解工序中使用的低级醇以成为所需的比例的方式进行调整，从而制备上述酸性原料透明质酸溶液。
本发明中，“用低级醇使原料透明质酸和/或其盐润湿”是指原料透明质酸和/或其盐的至少一部分在低级醇中以固体的形式存在，利用低级醇使该固体的原料透明质酸和/或其盐润湿而膨胀的状态。
在用低级醇润湿上述原料透明质酸和/或其盐的状态下，将上述原料透明质酸和/或其盐与低级醇的混合物添加于上述酸性液中，制备上述酸性原料透明质酸溶液，从而可以防止上述原料透明质酸和/或其盐在酸性液中成为结块(即，上述原料透明质酸和/或其盐在酸性液中凝聚而未均匀地分散于酸溶液中)，提高上述原料透明质酸和/或其盐的酸性液中的分散性。
从可更容易地进行低分子化的方面考虑，在将添加上述混合物之前的上述酸性液的质量设为100质量份时，添加的上述混合物的质量相对于添加上述混合物之前的上述酸性液的质量(上述混合物的质量/添加上述混合物之前的上述酸性液的质量)优选为10质量份～40质量份，更优选为20质量份以上，另一方面，更优选为30质量份以下。
(酸性原料透明质酸溶液的pH)
此外，液相分解工序中，从可以防止原料透明质酸和/或其盐的褐变且达成原料透明质酸和/或其盐的低分子化的方面考虑，上述酸性原料透明质酸溶液的pH可以设为0.2～2，优选为0.3以上，更优选为0.5以上，进一步优选为0.8以上，另一方面，优选为1.8以下，更优选为1.5以下，进一步优选为1.0以下。
＜液相分解工序＞
液相分解工序(第1低分子化工序)中，在包含15质量％～35质量％的平均分子量为3500～10万的原料透明质酸和/或其盐的酸性原料透明质酸溶液中保持而将上述原料透明质酸和/或其盐进行酸水解。由此，原料透明质酸和/或其盐通过酸水解而低分子化，可得到分子量更小的水解物(透明质酸和/或其盐)。
(反应温度)
液相分解工序中，从可以防止低分子化的透明质酸和/或其盐的褐变的方面出发，反应液的温度通常优选为85℃以下(优选为80℃以下)，更优选为60℃以上(优选为65℃以上)。
(反应时间)
液相分解工序中，从可以防止低分子化的透明质酸和/或其盐的褐变的方面出发，反应时间通常优选为30分钟～10小时，更优选为60分钟～8小时。
(所得的透明质酸和/或盐的分子量)
通过液相分解工序，可得到平均分子量为3500以下(优选为2800以下，更优选为2500以下，另一方面，优选为1000以上，更优选为1200以上)的透明质酸和/或其盐。
＜阴离子交换树脂处理工序＞
本实施方式所涉及的制造方法中，在上述液相分解工序后，以阴离子交换树脂对包含通过上述酸水解得到的水解物的酸性溶液进行处理。这里，水解物是使原料透明质酸和/或其盐低分子化而得到的分子量小于原料透明质酸和/或其盐的透明质酸和/或其盐。
通过进行阴离子交换树脂处理工序，可以除去上述酸性溶液中的阴离子(例如氯化物离子、溴化物离子、氟化物离子、碘化物离子等卤化物离子、硫酸离子等硫化物离子)，因此通过本实施方式所涉及的制造方法可以减少最终得到的透明质酸和/或其盐所含的来自阴离子的元素(例如，氯、硫)的含量。
阴离子交换树脂处理工序中，液相分解工序后，以阴离子交换树脂对包含通过液相分解工序得到的水解物的上述酸性溶液进行处理，因此处理的效率优异。在这种情况下，作为使用的阴离子交换树脂，例如，可举出强碱性、弱碱性，以及凝胶型或多孔型的离子交换树脂。另外，为了减少对树脂的损害，也可以对上述酸性溶液添加碱而提高该酸性溶液的pH(小于pH7)后以阴离子交换树脂对该酸性溶液进行处理。
此外，阴离子交换树脂处理工序中，例如，也可以在上述保持(酸水解)后的上述酸性溶液中添加阴离子交换树脂而搅拌。例如，预先使阴离子交换树脂在容器内固定化，在该容器中加入上述酸性溶液，进行搅拌使酸性溶液中的透明质酸和/或其盐与阴离子交换树脂接触，从而可以出去阴离子(例如，上述所例示的阴离子)。在这种情况下，也可以使阴离子交换树脂在容器内固定化。通过使阴离子交换树脂固定化，可以在处理后容易地分离阴离子交换树脂与酸性溶液。或者，也可以将上述保持(酸水解)后的上述酸性溶液通过填充有阴离子交换树脂的色谱柱。
另外，也可以在将液相分解工序(例如，阴离子交换树脂处理工序)中得到的液体的pH进行调整之后进行喷雾干燥或冻结干燥。在这种情况下，从可以防止最终得到的透明质酸和/或其盐的褐变且可以提高稳定性的方面考虑，优选将该液体的pH调整为4～8(优选为5以上，或7以下)。
pH的调整可以使用碱性物质(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙等碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁等碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢镁等碱金属或碱土金属的碳酸氢盐等碱性无机盐、或者碱性有机盐)进行。
＜喷雾干燥工序或冻结干燥工序＞
本实施方式所涉及的制造方法包括在阴离子交换树脂处理工序后使经上述树脂处理(利用阴离子交换树脂的处理)的上述水解物喷雾干燥或冻结干燥的工序。
＜喷雾干燥工序＞
喷雾干燥工序中，使包含上述水解物的液体喷雾干燥而得到固体的透明质酸和/或其盐。即，通过上述喷雾干燥工序，可得到分子量为3500以下、二糖的比例为1质量％～30质量％、氯含量和硫含量均为1质量％以下、且堆积密度大于0.25g/cm3的透明质酸和/或其盐。
即，通过喷雾干燥工序，可得到上述实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐。喷雾干燥工序中，通过使在进行上述液相分解工序和阴离子交换树脂处理工序后得到的包含水解物的液体喷雾干燥，可以减少最终得到的透明质酸和/或其盐的阴离子含量，且可得到体积大且偏差少的透明质酸和/或其盐的粒子。
(透明质酸和/或其盐的浓度)
更具体而言，喷雾干燥工序中，从可以适当地进行喷雾的方面考虑，喷雾干燥的液体优选包含8质量％～35质量％的水解物，更优选包含10质量％以上，进一步优选包含11质量％以上，另一方面，优选为30质量％以下，更优选包含28质量％以下，进一步优选包含26质量％以下，特别优选包含24质量％以下。
这里，喷雾干燥的液体所含的水解物的量是将液相分解工序的酸性原料透明质酸溶液中所含的原料透明质酸和/或其盐的含量视为水解物的含量而算出的值。
(喷雾干燥装置)
喷雾干燥工序中，可使用市售的喷雾干燥装置进行喷雾干燥。作为市售的喷雾干燥装置，可举出盘型喷雾干燥器、翼型喷雾干燥器。
(喷雾温度)
喷雾干燥工序中，从可以防止透明质酸和/或其盐的冻结和褐变的方面考虑，喷雾干燥工序中的加热器温度通常优选为200℃以下(优选为170℃以下)，更优选为150℃以上(优选为100℃以上)。
平均分子量为3500以上的透明质酸和/或其盐由于粘度高，因此在通过喷雾干燥进行精制时，为了适当地进行喷雾，通常，需要调整至减少了包含透明质酸和/或其盐的液体的粘度的状态(例如，透明质酸和/或其盐的浓度通常为1质量％～8质量％)。
与此相对，水解物为低粘度，因此可以在不稀释阴离子交换树脂处理工序中得到的液体(或者稀释的量少的状态下)的状态下在喷雾干燥工序中进行喷雾，因此是有效的。
＜冻结干燥工序＞
更具体而言，冻结干燥工序中，从可适当地进行冻结的方面考虑，冻结干燥的液体优选包含8质量％～35质量％的水解物，更优选包含10质量％以上，进一步优选包含11质量％以上，另一方面，更优选包含28质量％以下，进一步优选包含26质量％以下，特别优选包含24质量％以下。
这里，冻结干燥的液体所含的水解物的量是将液相分解工序的酸性原料透明质酸溶液中所含的原料透明质酸和/或其盐的含量(或液相分解工序的酸性原料透明质酸溶液中所含的起始原料透明质酸和/或其盐的含量)视为水解物的含量而算出的值。
(冻结干燥装置)
冻结干燥工序中，可使用市售的冻结干燥装置进行冻结干燥。作为市售的冻结干燥装置，可举出ULVAC公司的冻结干燥机(DFR-5N-B)。
(冻结干燥温度)
冻结干燥工序中，从可以防止透明质酸和/或其盐的褐变的方面考虑，冻结干燥工序中的温度通常优选为-20℃以下(优选为-30℃以下)，更优选为-80℃以上(优选为-70℃以上)。
＜固相分解工序＞
本实施方式所涉及的制造方法中，在上述液相分解工序(第1低分子化工序)之前，作为第2低分子化工序，可以进一步包括如下工序：使平均分子量为3000～50万的起始原料透明质酸和/或其盐分散于酸性含水介质(medium)中而得到上述原料透明质酸和/或其盐的工序(以下也称为“固相(solid phase)分解工序”)。
固相分解工序中，使该起始原料透明质酸和/或其盐低分子化而得到上述原料透明质酸和/或其盐。更具体而言，固相分解工序中，通过使上述起始原料透明质酸和/或其盐分散于酸性含水介质中，可以在上述起始原料透明质酸和/或其盐的至少一部分不溶解于酸性含水介质的状态下使上述起始原料透明质酸和/或其盐在固体状态(更具体而言，上述起始原料透明质酸和/或其盐在上述酸性含水介质中悬浮的状态)下与酸反应。由此，可以防止所得的透明质酸和/或其盐的褐变，且可以防止副生成物(透明质酸的分解物，例如单糖、非还原末端糖等)的生成，因此可以提高所得的透明质酸和/或其盐的纯度。
此外，根据固相分解工序，可以使上述起始原料透明质酸和/或其盐的至少一部分不溶解于酸性含水介质而在固体状态下与酸反应，因此低分子化的透明质酸和/或其盐溶解于反应液中且与酸反应，从而可以抑制生成单糖。其结果，可以将接下来经过液相分解工序而最终得到的水解物(透明质酸和/或其盐)中的二糖的比例调整为1质量％～30质量％，且可以将接下来进行液相分解工序而最终得到的水解物(透明质酸和/或其盐)中的八糖的比例调整为1质量％～30质量％，且可以将接下来进行液相分解工序而最终得到的水解物(透明质酸和/或其盐)中的二糖、四糖、六糖和八糖的合计调整为5质量％～80质量％。
另外，使平均分子量为1万～50万的起始原料透明质酸和/或其盐分散于酸性含水介质中，得到平均分子量3500以下的透明质酸和/或其盐时，水溶性更高的低分子化的透明质酸和/或其盐优先溶解于构成酸性含水介质的水，其结果，有可能最终得到的透明质酸和/或其盐产生褐变，或副生成物(例如单糖)的生成量增加(例如，单糖的含量大于3质量％)。
与此相对，本实施方式所涉及的制造方法中，通过固相分解工序使起始原料透明质酸和/或其盐某种程度地低分子化后，通过液相分解工序得到平均分子量3500以下的透明质酸和/或其盐，从而可以抑制褐变的产生和副生成物的产生。
(起始原料透明质酸和/或其盐)
起始原料透明质酸和/或其盐为原料透明质酸和/或其盐的起始原料，与原料透明质酸和/或其盐相比平均分子量大。
从可得到3500～50万的原料透明质酸和/或其盐的平均分子量的方面考虑，起始原料透明质酸和/或其盐的平均分子量优选为1万以上，更优选为10万以上，另一方面，优选为200万以下，更优选为100万以下。
上述固相分解工序中，上述起始原料透明质酸和/或其盐的质量相对于上述酸性含水介质的质量(将酸性含水介质的质量设为100质量％)可以为3质量％～20质量％，优选为3质量％以上，另一方面，优选为15质量％以下。
(酸性含水介质)
本实施方式所涉及的制造方法中，作为使起始原料透明质酸和/或其盐分散的酸性含水介质中使用的溶剂，可举出水溶性有机溶剂。作为水溶性有机溶剂，例如，可举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇系溶剂(尤其是低级醇)、丙酮、甲基乙基酮等酮系溶剂、四氢呋喃、乙腈等，可以将它们单独使用或组合使用。
(水的比例)
酸性含水介质中，从防止原料透明质酸和/或其盐的溶解且防止收率下降的方面出发，水相对于酸性含水介质的总量的比例优选为40容量％以下，进一步优选为30容量％以下，通常为1容量％以上。
(酸性含水介质的pH)
此外，固相分解工序中，从可以防止原料透明质酸和/或其盐的褐变且达成原料透明质酸和/或其盐的低分子化的方面考虑，上述酸性含水介质的pH优选为1以下，更优选为0以上。
(固相分解工序以外的第2低分子化工序)
另外，作为取代固相分解工序的第2低分子化工序，例如，通过选择酶分解、热分解、原料透明质酸和/或其盐溶解于反应液的状态下的酸分解、碱分解、利用电子束照射的分解、以及利用超音波的分解中的至少1种方法使起始原料透明质酸和/或其盐低分子化，可以得到原料透明质酸和/或其盐，但从容易控制最终得到的透明质酸和/或其盐中的单糖、二糖、八糖的比例的方面考虑，优选为通过固相分解工序(即，使起始原料透明质酸和/或其盐分散于酸性含水介质中，使该起始原料透明质酸和/或其盐在固体状态下与酸反应的方法)将该起始原料透明质酸和/或其盐进行水解的方法。
(反应温度)
固相分解工序中，从可以防止低分子化的透明质酸和/或其盐的褐变的方面出发，反应液的温度通常优选为95℃以下(优选为90℃以下)，更优选为55℃以上(优选为60℃以上)。
(反应时间)
固相分解工序中，从可以防止低分子化的透明质酸和/或其盐的褐变的方面出发，反应时间通常优选为30分钟～10小时，更优选为60分钟～2小时。
＜作用效果＞
根据本实施方式所涉及的制造方法，通过包括液相分解工序、阴离子交换树脂处理工序、以及喷雾干燥工序或冻结干燥工序，可以使用上述阴离子交换树脂处理工序中得到的液体进行上述喷雾干燥工序或冻结干燥工序，因此可以以固体的形式有效率地得到上述实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐。
更具体而言，根据本实施方式所涉及的制造方法，通过使包含高浓度(例如8质量％～35质量％)的平均分子量为3500以下的透明质酸和/或其盐的液体喷雾干燥或冻结干燥，可得到堆积密度高的透明质酸和/或其盐。
本实施方式所涉及的制造方法中，作为经过喷雾干燥工序可得到平均分子量为3500以下，且堆积密度高(0.25g/cm3以上)，且粒径的偏差少的透明质酸和/或其盐的理由，可举出由于平均分子量为3500以下的透明质酸和/或其盐的粘度低，可以提高喷雾干燥时的浓度，因此可适当地喷雾。
为了通过喷雾干燥得到固体，通常，在喷雾干燥时需要以适度的浓度包含成为喷雾干燥的对象的物质，且使用粘度低的液体。若成为喷雾干燥的对象的物质的浓度过低，则有时难以以固体的形式得到成为喷雾干燥的对象的物质。
高分子的透明质酸和/或其盐(例如，平均分子量大于3500的透明质酸和/或其盐，尤其是平均分子量为10万～200万的透明质酸和/或其盐)的粘度高，因此为了进行喷雾干燥，必须为了降低粘度而降低该透明质酸和/或其盐的浓度。然而，使用这种浓度低的液体喷雾干燥时，有时会产生无法以固体的形式回收透明质酸的问题。
与此相对，本发明的发明人等发现了如下的新观点：对于平均分子量3500以下的透明质酸和/或其盐，通过将成为喷雾干燥的对象的液体中的浓度设为8质量％～35质量％，可以进行喷雾干燥，从而创出本实施方式所涉及的制造方法。
即，通过本实施方式所涉及的制造方法，可得到上述实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐。
此外，本实施方式所涉及的制造方法具有以下的特征(1)～(5)。
(1)与使用酶的透明质酸和/或其盐的低分子化方法相比，根据本实施方式所涉及的制造方法，可得到纯度和白色度高的透明质酸和/或其盐，可以进一步减少抗原性，且可以减少制造成本。
(2)与利用由乙醇的添加所致的沉淀精制透明质酸和/或其盐的方法相比，根据本实施方式所涉及的制造方法，可得到杂质(例如氯化物离子)的含量少的透明质酸和/或其盐，且透明质酸和/或其盐的收率优异。
(3)与在使平均分子量大于10万的原料透明质酸和/或其盐溶解于酸性或碱性的原料透明质酸溶液中的状态下进行低分子化而得到平均分子量3500以下的透明质酸和/或其盐的方法相比，根据本实施方式所涉及的制造方法，可得到白色度高且副生成物(例如单糖)的含量少的透明质酸和/或其盐。
(4)若通过使平均分子量大于10万的原料透明质酸和/或其盐以固体的状态分散于酸性含水介质中的方法(这里，作为使原料透明质酸和/或其盐以固体的状态分散于酸性含水介质中的方法，例如，可举出作为上述固相分解工序而记载的方法)得到平均分子量3500以下的透明质酸和/或其盐，则根据条件，生成的低分子化物(平均分子量为3500以下的透明质酸和/或其盐)溶解于构成该酸性含水介质的酸性水中，其结果，有时变得难以回收，并且该低分子化物利用该酸性水所含的酸而褐变，或利用酸而该低分子化物分解而产生单糖等副生成物。与此相对，根据本实施方式所涉及的制造方法，可得到白色度高且副生成物(例如单糖)的含量少的透明质酸和/或其盐。
(5)尤其是经过喷雾干燥工序得到的透明质酸和/或其盐与经过冻结干燥工序得到的透明质酸和/或其盐(通常，可得到蓬松的棉状的固体)相比，粒径的偏差更少，且微量的杂质的含量更少。
[低分子透明质酸的喷雾干燥·冻结干燥]
本发明的一个实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的制造方法包括如下工序：使包含8质量％～35质量％的平均分子量为3500以下的透明质酸和/或其盐的液体喷雾干燥或冻结干燥而得到固体的透明质酸和/或其盐的工序。
本实施方式所涉及的制造方法中，从可得到堆积密度更高且粒径的偏差少的粒子的方面考虑，更优选使其喷雾干燥而得到固体的透明质酸和/或其盐。在这种情况下，成为喷雾干燥的对象的透明质酸和/或其盐的平均分子量优选为3500以下，更优选为2800以下，另一方面，优选为1000以上，更优选为1200以上。
即，平均分子量3500以下的透明质酸和/或其盐与高分子的透明质酸和/或其盐相比粘度低，因此在本实施方式所涉及的制造方法中，通过提高成为喷雾干燥的对象的液体中的透明质酸和/或其盐的浓度(设为8质量％～35质量％)，可得到堆积密度高且粒径的偏差少的粒子状的透明质酸和/或其盐。
[食品]
本发明的一个实施方式所涉及的食品包含上述实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐。更具体而言，本实施方式所涉及的食品可含有0.1质量％～100质量％的上述实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐。
含有上述透明质酸和/或其盐的食品的形态没有特别限定，例如，可举出作为主食的米饭加工食品、制面包类等、作为副食的蒸煮罐头、冷冻食品、小菜(惣菜)、干燥食品等、蛋黄酱等调味料，饮料、糕点、甜点类、液状、凝胶状或软胶囊状等营养辅助食品类等全部通常食品，除此以外，可举出准许体现生理功能的全部特定保健用食品。
本实施方式所涉及的食品的形态没有特别限定，例如，可举出口香糖、糖果、软糖、糖锭状食品、果冻饮料、米饭加工食品、制面包类、蒸煮罐头、冷冻食品、小菜、干燥食品、蛋黄酱等调味料、饮料、糕点、甜点类、营养辅助食品类等全部通常食品、准许体现生理功能的全部特定保健用食品，其中，从便利性优异的方面考虑，优选为营养辅助食品类。
此外，作为营养辅助食品类的形态，例如，可举出片剂状、散剂状、细粒状、颗粒状、胶囊状(硬胶囊、软胶囊)等固体状、液状、悬浮液状、果冻状、糖浆状等流动状。
认为由于透明质酸和/或其盐为生物物质，因此即使大量摄取也没有副作用，或副作用极低，作为食品摄取的本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的量可以以每天为1mg～1000mg、优选为15mg～300mg作为标准。
[化妆品]
本发明的一个实施方式所涉及的化妆品包含上述实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐。
本实施方式所涉及的化妆品的使用方式没有特别限定，优选涂布或接触于生物体组织的表面而使其摄取，特别优选使其涂布或接触于脸、胳膊、手指、脚、关节等皮肤。
作为本实施方式所涉及的化妆品，例如，可举出皮肤用化妆品。通过将上述实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐用于皮肤用化妆品，具有适度的粘度且保水效果高，因此可以使皮肤润泽，且改善皮肤的干涩感。
作为本实施方式所涉及的皮肤用化妆品的形态，例如，可举出洁面乳、清洁剂、化妆水(例如，美白化妆水)、面霜(例如，雪花膏、冷霜)、乳液、美容液、面膜(例如，果冻状剥离型、糊状擦拭型、粉末状冲洗型)、洁肤霜、粉底、口红、唇膏、唇彩、唇线、腮红、剃须液、晒后修复乳、除臭液、身体乳(包括护手霜、护脚霜)、身体油、肥皂、入浴剂。
本实施方式所涉及的化妆品也可以进一步配合以下成分。作为上述成分，例如，可举出阳离子化多糖类(例如，阳离子化透明质酸、阳离子化羟基乙基纤维素、阳离子化瓜尔胶、阳离子化淀粉、阳离子化刺槐豆胶、阳离子化葡聚糖、阳离子化壳聚糖、阳离子化蜂蜜等)、阴离子表面活性剂(例如，烷基苯磺酸盐、聚氧亚烷基烷基醚硫酸酯盐、烷基硫酸酯盐、烯烃磺酸盐、脂肪酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐等)、非离子表面活性剂(例如，聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油衍生物等)、阳离子表面活性剂(例如，烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基吡啶盐、硬脂基三甲基氯化铵等)、两性表面活性剂(例如，烷基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱、咪唑啉甜菜碱、卵黄卵磷脂、大豆卵磷脂等)、油分(例如，有机硅、有机硅衍生物、液体石蜡、角鲨烷、蜂蜡、巴西棕榈蜡、橄榄油、鳄梨油、山茶油、荷荷巴油、马油等)、保湿剂(例如，透明质酸钠、水解透明质酸、乙酰基化透明质酸、透明质酸二甲基硅烷醇、神经酰胺、月桂酰基谷氨酸二植物甾醇辛基十二烷基酯、植物糖原、水解蛋壳膜、海藻糖、甘油、缺端胶原、山梨糖醇、麦芽糖醇、1,3-丁二醇等)、高级脂肪酸(例如，月桂酸、山萮酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸等)、高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、山萮醇、异硬脂醇、鲨肝醇等)、多元醇(例如，甘油、二甘油、1,3-丙二醇、丙二醇、聚乙二醇、戊二醇等)、增粘剂(例如，纤维素醚、羧基乙烯基聚合物、黄原胶、棕榈酸糊精等)、两性高分子树脂化合物(例如，甜菜碱化二烷基氨基烷基丙烯酸酯共聚物等)、阳离子性高分子树脂化合物(例如，乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯共聚物阳离子化物、聚二甲基二烯丙基卤化铵型阳离子性聚合物等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇等)、抗氧化剂(例如，维生素E、BHT等)、螯合剂(例如，依地酸盐、羟基乙叉二膦酸盐等)、紫外线吸收剂(例如，二苯甲酮衍生物、对氨基苯甲酸衍生物、甲氧基肉桂酸衍生物等)、紫外线反射剂(例如，氧化钛、氧化锌等)、蛋白质水解物(例如，角蛋白钛、胶原肽、大豆肽、小麦肽、牛奶肽、丝肽、蛋清肽等)、氨基酸(例如，精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、羟基脯氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、L-茶氨酸等)、天然产物提取物(苦参提取物、洋甘菊提取物、海草提取物、桉树提取物、蜂王浆提取物、迷迭香提取物、山毛榉树提取物等)、其它功能性成分(辅酶Q10、熊果苷、聚季铵盐51、弹性蛋白、白金纳米胶体、维生素A棕榈酸酯、泛醇、尿囊素、二月桂酰基谷氨酸赖氨酸钠、抗坏血酸磷酸酯镁、L-抗坏血酸2-葡糖苷、鞣花酸、麴酸、亚油酸、传明酸等)、磷脂聚合物、香料、色素。
[药品]
本发明的一个实施方式所涉及的药品包含上述实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐。更具体而言，本实施方式所涉及的药品可含有5质量％～100质量％的上述实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐。
本实施方式所涉及的药品除上述实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐以外，在不损害本发明的效果的范围内可以含有其它原料。作为这种原料的例子，可举出水、赋形剂、抗氧化剂、防腐剂、湿润剂、粘稠剂、缓冲剂、吸附剂、溶剂、乳化剂、稳定剂、表面活性剂、润滑剂、水溶性高分子、甜味料、调味剂、酸味料、醇类等。
本实施方式所涉及的药品的剂形没有特别限定，口服摄取该药品时，例如可举出片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等固体制剂、水剂、悬浮剂、糖浆剂、乳剂等液剂等口服给药剂。
作为本实施方式所涉及的药品而摄取的透明质酸和/或其盐的量可以以每天为10mg～1000mg、优选为100mg～500mg为标准。给药次数可以根据症状选择每天一次或多次。
另外，本实施方式所涉及的药品可以根据需要配合增量剂、结合剂、润滑剂、保存剂、抗氧化剂、香料、甜味料、酸味料、赋形剂等。此外，也可以配合维生素C、维生素B2、维生素B12、维生素E等维生素类、核酸、硫酸软骨素、胶原等营养成分、铁、锌等矿物成分等各种营养成分。
[透明质酸和/或其盐的一例]
本发明的一个实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐的平均分子量为3500以下，且具有以下的特征(1)～(13)中的1个或1个以上(2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或13个)。
(1)堆积密度大于0.25g/cm3。
(2)纯度为90％以上。
(3)表示颜色的色相的b值为10以下。
(4)平均粒径为10μm～35μm。
(5)粒径的标准偏差为0.1～0.3。
(6)氯含量为1质量％以下。
(7)硫含量为1质量％以下。
(8)二糖的比例为1质量％～30质量％。
(9)不含透明质酸分解酶。
(10)八糖的比例为1质量％～30质量％。
(11)二糖、四糖、六糖和八糖的合计为5质量％～80质量％。
(12)5质量％水溶液的运动粘度为2.0mm2/s以下。
(13)单糖的比例为3质量％以下。
根据本实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐，具有与上述实施方式所涉及的透明质酸和/或其盐同样的作用效果。
[实施例]
以下，通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不限定于实施例。
＜实施例1：透明质酸的制备＞
用乙醇1kg使分子量1万的原料透明质酸约5kg润湿，并在装备有搅拌机和外壳的50L容量的罐中添加至2％盐酸25L(pH1.0，25kg)中，制备包含约16质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，将其在70℃保持5小时，实施水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水8L挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液2kg，将pH调整为4.0～6.5。通过喷雾干燥(加热器温度：180℃)使所得的溶液(透明质酸的浓度：12质量％，这里，透明质酸的浓度是将原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，得到白色微粉末的透明质酸4.5kg(收率约90％)。
就所得的透明质酸而言，通过HPLC的测定而换算的分子量为2200，b值为2.2，L值为95。此外，将测定该透明质酸的堆积密度、粒径、粒度分布和氯含量的结果示于表1。
此外，对实施例1的透明质酸、后述的实施例2～8以及比较例2～4、7和8的透明质酸进行HPLC的测定。另外，HPLC的测定条件如下。由HPLC的测定结果，按照上述实施方式的栏中说明的方法，分别算出实施例1～8的透明质酸和后述的比较例2～4、7和8的透明质酸的平均分子量和二糖、四糖、六糖和八糖的比例。
(HPLC测定条件)
HPLC分析装置：商品名“Alliance PDA system”，日本沃特世株式会社制
使用柱：凝胶过滤柱(商品名“Diol-120”，株式会社YMC制)
分析样品：透明质酸的0.1％(w/v)水溶液
柱温度：40℃
流速：1mL/分钟
透明质酸的0.1％(w/v)水溶液的注入量：20μL
流动相：0.003M磷酸缓冲液(含有0.15M NaCl，pH7.0)
使用本实施例所涉及的凝胶过滤柱的液相色谱法中，保持时间越慢分子量越低。因此，在透明质酸的HPLC的测定结果中，以保持时间长度的顺序，可得到N-乙酰基葡糖胺、D-葡糖醛酸、透明质酸(二糖：重复结构单元1个)、透明质酸(四糖：2个重复结构单元)、透明质酸(六糖：3个重复结构单元)、透明质酸(八糖：4个重复结构单元)…的峰。算出各峰的分子量(例如若为二糖，则分子量为400)乘以峰面积的值，积算每个峰所算出的值。进而，通过将其除以整体的峰面积，可以算出平均分子量。
＜比较例1：透明质酸的制备＞
在装备有搅拌机和外壳的50L容量的罐中将干燥的分子量1万的原料透明质酸约2kg添加至2％盐酸25L(pH1.0，25kg)中，制备包含约7质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，将其在70℃保持5小时，实施水解(液相分解工序)。进而，在所得的水解物中添加25质量％氢氧化钠水溶液2kg，将pH调整为4.0～6.5并进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水18L挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。通过喷雾干燥(加热器温度：180℃)使所得的溶液(透明质酸的浓度：4质量％，这里，透明质酸的浓度是将原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，其结果，成为雾状，无法回收透明质酸。
＜比较例2：透明质酸的制备＞
除了进行冻结干燥代替进行喷雾干燥以外，与比较例1同样地得到比较例2的白色微粉末的透明质酸1.9kg。
＜实施例2：透明质酸的制备＞
在装备有搅拌机和外壳的200L容量的罐中充满8％盐酸28L(28kg)和乙醇100L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸5kg投入至罐中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，在残留的固体物质(用乙醇1kg进行润湿的状态下的原料透明质酸)约6kg中添加2％盐酸25L(pH1.0，25kg)，制备包含约16质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，在70℃实施5小时水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水12L挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液2kg，将pH调整为4.0～6.5。通过喷雾干燥(加热器温度：180℃)使所得的溶液(透明质酸的浓度：11质量％，这里，透明质酸的浓度是将起始原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，得到白色微粉末的透明质酸4.5kg(收率约90％)。应予说明，另外测定了固相分解工序中得到的原料透明质酸的平均分子量，其结果约为1万。
＜实施例3：透明质酸的制备＞
在实施例2中主要将使用的罐的容量、起始原料透明质酸的质量、盐酸的质量、乙醇的质量、氢氧化钠的质量全部变更为百分之一且按比例缩小，将喷雾干燥时的透明质酸溶液的浓度设为14质量％，除此以外，以同样的方法得到实施例3的透明质酸。
更具体而言，在2L容量的烧杯中充满8％盐酸280mL(280g)和乙醇1L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式在热水浴中加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸50g投入至烧杯中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，在残留的固体物质(用乙醇10g进行润湿的状态下的原料透明质酸)约60g中添加2％盐酸150mL(pH1.0，150g)，制备包含约24质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，在70℃实施5小时水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水120mL挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液20g，将pH调整为4.0～6.5。通过喷雾干燥(加热器温度：180℃)使所得的溶液(透明质酸的浓度：14质量％，这里，透明质酸的浓度是将起始原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，得到白色微粉末的透明质酸46g(收率约92％)。应予说明，另外测定了固相分解工序中得到的原料透明质酸的平均分子量，其结果约为1万。
＜实施例4：透明质酸的制备＞
在实施例3中主要在除去树脂后得到的溶液中添加水而调整透明质酸的浓度，除此以外，以同样的方法得到包含实施例4的透明质酸11质量％的溶液。使该溶液冻结干燥而得到实施例4的透明质酸。
更具体而言，在2L容量的烧杯中充满8％盐酸280mL(280g)和乙醇1L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式在热水浴中加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸50g投入至烧杯中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，在残留的固体物质(用乙醇10g进行润湿的状态下的原料透明质酸)约60g中添加2％盐酸150mL(pH1.0，150g)，制备包含约24质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，在70℃实施5小时水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水120mL挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液20g，将pH调整为4.0～6.5。通过冻结干燥使将所得的溶液的一部分稀释1.25倍而成的溶液(透明质酸的浓度：11质量％，这里，透明质酸的浓度是将起始原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，得到白色微粉末的透明质酸。应予说明，另外测定了固相分解工序中得到的原料透明质酸的平均分子量，其结果约为1万。
＜比较例3：透明质酸的制备＞
在实施例2中主要在除去树脂后得到的溶液中添加水而调整透明质酸的浓度，除此以外，以同样的方法得到包含比较例3的透明质酸约1质量％(0.6质量％)的溶液。使该溶液冻结干燥而得到比较例3的透明质酸。
更具体而言，在2L容量的烧杯中充满8％盐酸280mL(280g)和乙醇1L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式在热水浴中加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸50g投入至烧杯中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，在残留的固体物质(用乙醇10g进行润湿的状态下的原料透明质酸)约60g中添加2％盐酸150mL(pH1.0，150g)，制备包含约24质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，在70℃实施5小时水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水120mL挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液20g，将pH调整为4.0～6.5。通过冻结干燥使将所得的溶液的一部分稀释22倍而成的溶液(透明质酸的浓度：0.6质量％，这里，透明质酸的浓度是将起始原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，得到白色微粉末的透明质酸。应予说明，另外测定了固相分解工序中得到的原料透明质酸的平均分子量，其结果约为1万。
＜比较例4：透明质酸的制备＞
在比较例3中主要变更在除去树脂后得到的溶液中添加的水的量，除此以外，以与比较例3同样的方法得到包含比较例4的透明质酸6质量％的溶液。使该溶液冻结干燥而得到比较例4的透明质酸。
更具体而言，在2L容量的烧杯中充满8％盐酸280mL(280g)和乙醇1L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式在热水浴中加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸50g投入至烧杯中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，在残留的固体物质(用乙醇10g进行润湿的状态下的原料透明质酸)约60g中添加2％盐酸150mL(pH1.0，150g)，制备包含约24质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，在70℃实施5小时水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水120mL挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液20g，将pH调整为4.0～6.5。通过冻结干燥使将所得的溶液的一部分稀释2.5倍而成的溶液(透明质酸的浓度：6质量％，这里，透明质酸的浓度是将起始原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，得到白色微粉末的透明质酸。应予说明，另外测定了固相分解工序中得到的原料透明质酸的平均分子量，其结果约为1万。
＜比较例5：透明质酸的制备＞
在实施例2中主要变更在除去树脂后得到的溶液中添加的水的量，除此以外，以与实施例2同样的方法得到包含比较例5的透明质酸6质量％的溶液。对该溶液进行与实施例2同样的喷雾干燥，其结果，成为雾状，无法回收透明质酸。
更具体而言，在2L容量的烧杯中充满8％盐酸280mL(280g)和乙醇1L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式在热水浴中加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸50g投入至烧杯中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，在残留的固体物质(用乙醇10g进行润湿的状态下的原料透明质酸)约60g中添加2％盐酸150mL(pH1.0，150g)，制备包含约24质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，在70℃实施5小时水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水120mL挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液20g，将pH调整为4.0～6.5。对将所得的溶液的一部分稀释2.5倍而成的溶液(透明质酸的浓度：6质量％，这里，透明质酸的浓度是将起始原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)进行喷雾干燥，其结果，成为雾状，无法回收透明质酸。
＜比较例6：透明质酸的制备＞
在2L容量的烧杯中充满8％盐酸280mL(280g)和乙醇1L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式在热水浴中加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸50g投入至烧杯中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，通过减压干燥使残留的固体物质干燥。在干燥后的透明质酸约50g中添加2％盐酸150mL(pH1.0，150g)，其结果，透明质酸成为结块，无法完全溶解，直接制备包含约25质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，在70℃实施5小时水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水120mL挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液20g，将pH调整为4.0～6.5。通过喷雾干燥使所得的溶液(透明质酸的浓度：15质量％，这里，透明质酸的浓度是将起始原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，其结果，可得到褐变的透明质酸，所得的透明质酸的b值为10以上。此外，单糖的比例为4％。
＜比较例7：透明质酸的制备＞
在实施例2中主要将固相分解工序的水解时间设为2小时，在以阴离子交换树脂进行处理之前，添加氢氧化钠而中和后，添加乙醇使透明质酸沉淀，除此以外，以与实施例2相同的方法得到比较例7的透明质酸。
更具体而言，在装备有搅拌机和外壳的500L容量的罐中充满8％盐酸28L(28kg)和乙醇100L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸5kg投入至罐中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，在残留的固体物质(用乙醇1kg进行润湿的状态下的原料透明质酸)约6kg中添加2％盐酸25L(pH1.0，25kg)，制备包含约16质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，在70℃实施2小时水解(液相分解工序)。添加乙醇240L使其成为悬浮状态，接着以25％氢氧化钠水溶液将悬浮液的pH调整为4.0～6.5，从而使透明质酸沉淀。对所得的沉淀物进行减压干燥，得到白色微粉末的透明质酸4.5kg(收率约90％)。应予说明，另外测定了固相分解工序中得到的原料透明质酸的平均分子量，其结果约为1万。
比较例7的透明质酸是未经过阴离子交换树脂处理工序而得到的，因此是氯含量大于1质量％，并且通过沉淀得到的透明质酸，因此可以理解粒径的标准偏差远远大于0.3，粒子形状为不均匀性。
＜比较例8：透明质酸的制备＞
在装备有搅拌机和外壳的200L容量的罐中充满8％盐酸28L(28kg)和乙醇100L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸5kg投入至罐中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，在残留的固体物质(用乙醇1kg进行润湿的状态下的原料透明质酸)约6kg中添加2％盐酸25L(pH1.0，25kg)，制备包含约16质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，在70℃实施5小时水解(液相分解工序)。添加25％氢氧化钠水溶液2kg，将pH调整为4.0～6.5。通过喷雾干燥使所得的溶液(透明质酸的浓度：15质量％，这里，透明质酸的浓度是将起始原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，得到白色微粉末的透明质酸4.5kg(收率约90％)。应予说明，另外测定了固相分解工序中得到的原料透明质酸的平均分子量，其结果约为1万。
比较例8的透明质酸是未经过阴离子交换树脂处理工序而得到的，因此氯含量大于1质量％，因此可以理解粒径的标准偏差大于0.3，粒子形状为不均匀性。
＜实施例5：透明质酸的制备＞
在装备有搅拌机和外壳的200L容量的罐中充满8％盐酸14L(14kg)和乙醇53L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸5kg投入至罐中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，在残留的固体物质(用乙醇1.5kg进行润湿的状态下的原料透明质酸)约6.5kg中添加2％盐酸25L(pH1.0，25kg)，制备包含约16质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，在70℃实施3小时水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水8L挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液2kg，将pH调整为4.0～6.5。通过冻结干燥使所得的溶液(透明质酸的浓度：12质量％，这里，透明质酸的浓度是将起始原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，得到白色微粉末的透明质酸4.5kg(收率约90％)。应予说明，另外测定了固相分解工序中得到的原料透明质酸的平均分子量，其结果约为1万。
＜实施例6：透明质酸的制备＞
在装备有搅拌机和外壳的200L容量的罐中充满8％盐酸14L(14kg)和乙醇53L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸5kg投入至罐中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，在残留的固体物质(用乙醇1.5kg进行润湿的状态下的原料透明质酸)约6.5kg中添加2％盐酸25L(pH1.0，25kg)，制备包含约16质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，在70℃实施6小时水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水8L挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液2kg，将pH调整为4.0～6.5。通过冻结干燥使所得的溶液(透明质酸的浓度：12质量％，这里，透明质酸的浓度是将起始原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，得到白色微粉末的透明质酸4.5kg(收率约90％)。应予说明，另外测定了固相分解工序中得到的原料透明质酸的平均分子量，其结果约为1万。
＜实施例7：透明质酸的制备＞
在实施例3中主要将除去树脂后得到的溶液不进行水挤出且稀释而直接使用，除此以外，以同样的方法得到包含实施例7的透明质酸22质量％的溶液。使该溶液喷雾干燥而得到实施例7的透明质酸。
更具体而言，在2L容量的烧杯中充满8％盐酸280mL(280g)和乙醇1L，一边搅拌一边以液温成为70℃的方式在热水浴中加热。温度达到70℃后，一边搅拌一边将平均分子量30万的起始原料透明质酸50g投入至烧杯中。一边以将含盐酸的含水乙醇(pH0.2)的温度维持在70℃的方式进行加热一边以透明质酸微粉末成为分散状态的方式进行搅拌，进行1小时搅拌(固相分解工序)。接着，在通过倾析除去含盐酸的含水乙醇后，在残留的固体物质(用乙醇10g进行润湿的状态下的原料透明质酸)约60g中添加2％盐酸150mL(pH1.0，150g)，制备包含约24质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH1.0)，在70℃实施5小时水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液20g，将pH调整为4.0～6.5。通过喷雾干燥使所得的溶液(透明质酸的浓度：22质量％，这里，透明质酸的浓度是将起始原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，得到白色微粉末的透明质酸45g(收率：90％)。应予说明，另外测定了固相分解工序中得到的原料透明质酸的平均分子量，其结果约为1万。
＜实施例8：透明质酸的制备＞
在实施例7中将固相分解工序中使用的乙醇替换为甲醇，除此以外，以同样的方法得到包含实施例8的透明质酸22质量％的溶液。使该溶液喷雾干燥而得到实施例8的透明质酸。
实施例8的透明质酸在分子量、透明质酸的纯度、b值、堆积密度、粒度分布(包含平均粒径和粒径的标准偏差)、氯含量、二糖的比例、以及二糖、四糖、六糖、八糖的合计的比例方面，与实施例7同等。
＜比较例9：透明质酸的制备＞
用乙醇1kg使分子量11万的原料透明质酸约5kg润湿，并在装备有搅拌机和外壳的50L容量的罐中添加至2％盐酸25L(pH1.0，25kg)中，欲制备包含约16质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，其结果，透明质酸溶液的粘度变得非常高，无法搅拌。
＜比较例10：透明质酸的制备＞
用乙醇0.05kg使分子量11万的原料透明质酸约0.2kg润湿，并在装备有搅拌机和外壳的50L容量的罐中添加至2％盐酸25L(pH1.0，25kg)中，制备包含约0.8质量％的原料透明质酸的酸性原料透明质酸水溶液(pH约1)，将其在70℃保持10小时，实施水解(液相分解工序)。进而，对包含所得的水解物的液体进行阴离子交换树脂处理(商品名：DIAION或SEPABEADS，三菱化学制)，以水8L挤出的同时进行稀释，利用80目过滤器除去树脂。添加25％氢氧化钠水溶液2kg，将pH调整为4.0～6.5。通过喷雾干燥(加热器温度：180℃)使所得的溶液(透明质酸的浓度：约0.6质量％，这里，透明质酸的浓度是将原料透明质酸的添加量视为透明质酸的含量而算出的)干燥，其结果，成为雾状，无法回收透明质酸。
与实施例1的透明质酸同样地测定实施例2～7以及比较例2～4、7和8的透明质酸的纯度、b值、堆积密度、粒度分布(包含平均粒径和粒径的标准偏差)、氯含量、二糖的比例、以及二糖、四糖、六糖、八糖的合计的比例。将其结果示于表1。另外，测定实施例1～8以及比较例2～4、7和8的透明质酸的氯含量和硫含量，其结果，均为1质量％以下。
[表1]
如表1所示，实施例1～7的透明质酸的堆积密度大于0.25g/cm3，粒径的偏差少，氯含量和硫含量均为1质量％以下，二糖的比例为1质量％～30质量％。此外，可以理解实施例1～7的透明质酸的八糖的比例为1质量％～30质量％，且二糖、四糖、六糖和八糖的合计为5质量％～80质量％。
此外，将200mg的实施例1～7以及比较例2～4、7、8分别压片而制作片剂，尝试比较压片适合性，其结果，实施例1～7的透明质酸与比较例2～4、7、8的透明质酸相比，粘结力高，压片适合性高。尤其是含有氯含量低的实施例3～7的透明质酸的片剂中压片适合性高。此外，对于含有平均粒径最小、粒径的标准偏差小的实施例1、3和7的透明质酸的片剂，粉尘难以飞舞，尤其是操作性也优异。
＜配合例1：美容液＞
本配合例中，按照以下所记载的配方，制备配合有实施例1中得到的透明质酸的美容液(美白保湿精华)。本配合例中使用的实施例1中得到的透明质酸具有适度的粘结性，粉尘难以飞舞，在本配合例中容易制剂化。
＜配合例2：软胶囊＞
本配合例中，按照以下所记载的配方，制备配合有实施例1中得到的透明质酸的软胶囊。本配合例中使用的实施例1中得到的透明质酸具有适度的粘结性，在胶囊中的填充率高，在本配合例中容易制剂化。
＜配合例3：散剂＞
本配合例中，按照以下所记载的配方，制备配合有实施例1中得到的透明质酸的散剂(颗粒剂)。本配合例中使用的实施例1中得到的透明质酸具有适度的粘结性，粉尘难以飞舞，在本配合例中容易制剂化。
＜配合例4：片剂＞
本配合例中，按照以下所记载的配方，制备配合有实施例1中得到的透明质酸的片剂。本配合例中使用的实施例1中得到的透明质酸具有适度的粘结性，压片适合性优异，因此在本配合例中容易制剂化。
＜配合例5：果冻饮料＞
本配合例中，按照以下所记载的配方，制备配合有实施例1中得到的透明质酸的放入吸嘴袋的白桃果冻饮料。本配合例中使用的实施例1中得到的透明质酸具有适度的粘结性，粉尘难以飞舞，在本配合例中容易制备。
Claims (2)
1.一种透明质酸和/或其盐的制造方法，其包括如下工序：
制备包含低级醇、平均分子量为3500～10万的原料透明质酸和/或其盐、以及酸的酸性原料透明质酸溶液的工序，
在所述制备的工序中得到的所述酸性原料透明质酸溶液中将所述原料透明质酸和/或其盐进行酸水解而得到平均分子量为3500以下的透明质酸和/或其盐的工序，
以阴离子交换树脂对包含通过所述酸水解得到的水解物的酸性溶液进行处理的工序，以及
使经所述树脂处理的所述水解物喷雾干燥或冻结干燥的工序；
所述水解物的质量相对于包含所述水解物的液体的质量为8质量％～35质量％，
所述酸性原料透明质酸溶液包含15质量％～35质量％的所述原料透明质酸和/或其盐，且
所述酸性原料透明质酸溶液相对于所述原料透明质酸和/或其盐100质量份包含5质量份～60质量份的所述低级醇。
2.如权利要求1所述的透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，所述喷雾干燥的工序包括对包含所述水解物的液体进行喷雾干燥的工序。
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