CN105848648A - 用于治疗食道的炎性病变的优化药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗食管的炎性病变的优化药物制剂。口腔分散式泡腾片形式的所述药物制剂稳定、易于制备、并且无需溶解在液体中就可使用。缩短布地奈德溶液在食管的相关区域中的停留时间的额外饮用是不必要的。本发明的泡腾片对于患有活性嗜酸细胞性食管炎的患者出乎意料地导致不可预料的高的组织缓解率。

Description

用于治疗食道的炎性病变的优化药物制剂
为了治疗食管的炎性过程和变化，例如嗜酸细胞性食管炎，需要一种剂型，该剂型使得活性成分布地奈德(Budesonid)在口服后能够在炎症位置处以足够高的浓度局部可用(局部可获得)。这种被称作食道或食管靶向治疗的构思在使用简单的活性成分溶液的情况下之所以不能实现，是因为存在活性成分被快速且接近定量地吞入胃中的高风险。因此，食道或食管靶向治疗的目的应当优选通过使活性成分能够伴随着表面的完全润湿以及活性成分的附着顺着食管粘膜缓慢滑动来实现。这种服用类型将活性成分靶向地带到作用位置。另外要考虑的是，取决于待治疗的患者人群，食管的治疗性处理理想地还对该剂型规定附加的特殊要求。本发明特别适合于提供适应年龄的剂型，该剂型对于成人患者而言可靠地且易于服用并由此实现对规定日剂量的高的依从性(“Compliance”)。
嗜酸细胞性食管炎是一种慢性的、发炎性的食管疾病，该疾病伴随着食道(食管)的功能减退并且特征在于食管上皮细胞被嗜酸性粒细胞渗透。嗜酸细胞性食管炎自从70年代末期就被以病例报告的方式(kasuistisch)描述，而自从90年代末期被越来越多地诊断出来。似乎存在着对空气中的和对由食物吸收的过敏原的通过Th2-细胞的介导响应，该响应导致IL-13、IL-5的内分泌并且随后导致更多的嗜酸性粒细胞趋化因子-3(Eotaxin-3)的产生。嗜酸性粒细胞由此被吸引。临床方面，通常长期存在的吞咽困难以及食团嵌塞(Bolusimpaktationen)受到普遍重视。按照标准，确诊过程需要证明在患有食道功能紊乱症状的患者的食管中有>15个嗜酸性粒细胞/高倍视野。对于某些患者而言，仅须观察容易被忽略的粘膜变化。嗜酸细胞性食管炎主要影响男性，并且通常发生在儿童和青少年时期。
WO 2009/064417公开了用于治疗胃肠炎症的复方制剂。这里描述的复方制剂包括皮质类固醇和至少一种用于治疗炎症的辅助剂。在WO2009/064457中公开了含皮质类固醇的复方制剂，其适合于治疗胃肠道炎症。
US 2007/0111978描述了用于减轻胃肠道炎症性疾病的方法。在此建议了由具有极高浓度的三氯蔗糖的布地奈德悬浮液制备高粘性的溶液。US2009/0264392描述了适合于治疗嗜酸细胞性食管炎的方法和复方制剂。在这些治疗方法中使用了类固醇和附着在粘膜上的药剂。
本发明要解决的技术问题是，提供这样的药物制剂，所述药物制剂可一方面在使用上具有优势，另一方面可被良好地制备并以储存稳定的形式提供。
本发明涉及用于口腔分散式服用的药物制剂，特别是泡腾片，其包括作为药物活性成分的布地奈德或药理学上可相容的盐或其衍生物并且优选地用于为成人治疗食管炎症性疾病。
泡腾片的服用方式是众所周知的，其在溶解于水后作为饮用或冲洗溶液使用。这样使用活性成分对于所述指标而言具有多种缺陷，例如大量水的使用(通常250ml)和随之而来活性成分的稀释或者活性成分在整个口腔中的分布以及通常发生的溶液到胃中的快速吞咽。还已知的是布地奈德在嗜酸细胞性食管炎中的应用(Straumann等人，Gastroenterology，2010，第1526-1537页)。然而，在该研究中使用了液体安瓿，即所谓“令舒(Respules)”，其预期应用为吸入剂，其中安瓿内容物事先被填充进雾化器并随后被吸入。与预期应用不同，在所引用的研究中安瓿的布地奈德悬浮液被用作饮用溶液。
反之，根据本发明的泡腾片不在使用前溶于水并且因此而明显区别于泡腾片的常规应用方式。根据本发明的泡腾片不是在准备饮用溶液的情况下服用的，而是口服和例如放在舌头、优选地舌尖上并在口腔中在唾液作用下缓慢溶液。因此，根据本发明的口腔分散式泡腾片在组成和形式上明显不同于预先已知的制剂。
根据本发明的口腔分散式泡腾片也可被称作舌泡腾片(lingualeBrausetablette)，因为其在应用时优选地应与舌头形成接触。该剂型也可被简称为BUL(＝含布地奈德的舌泡腾片)。
泡腾片的口腔分散式服用是一种特殊应用方式，其中将片剂这样地口服并且例如放在舌头、优选地舌尖上，在合上嘴后轻轻地压在腭上。以该方式开始进行泡腾反应并且在约5-15秒内刺激唾液分泌。该泡腾片的组分在唾液中开始溶解。随后，通过自然的吞咽反射将唾液部分吞下并且连续地润湿食管，从而以这样的方式导致布地奈德附着在粘膜上。在泡腾片解体的过程中，患者平均吞咽5-10次，以使食管持久地被含活性成分的唾液润湿。泡腾片完全解体，并且未留下可觉察到的碎片。不需要随后饮用液体，因为未出发饮用刺激。该优化的制剂的优点因而在于，无需随后饮用液体，并且因此确保了治疗活性物质布地奈德在食道的相关区域中停留足够长的时间。该服用在1.5至2分钟后结束并且使得布地奈德能够集中分布在食管上。在此仅通过唾液使活性成分在食管内分布在食管粘膜上，同样避免了已在口腔中的布地奈德的宽分布。根据本发明的口腔分散式泡腾片可以在适当的时刻由患者非常舒适地服用。
根据本发明的口腔分散式泡腾片在服用时被放入患者的口腔，其在那里被快速分解为多个小颗粒。有利地，根据本发明的口腔分散式泡腾片不仅具有在少量液体的情况下的，优选地还在无需额外饮用液体的情况下的快速分解(解体)的能力。另一优点是在服用时可接受的味道和良好的口感。有利的还有足够的断裂强度、和即使在高温和高空气湿度的条件下也具有高的储存稳定性、以及高负载活性成分布地奈德的可能性。根据本发明的口腔分散式泡腾片的机械稳定性高，因此后续加工、包装和运输都不成问题。特别突出的是，根据本发明的口腔分散式泡腾片相对于先前已知的药物制剂具有改善的长期稳定性，这一点例如通过泡腾片2和3得以证实。
根据本发明的泡腾片的应用显著降低了布地奈德被不期望地吸收进全身循环的风险。因此不进行该剂型的口腔或舌下服用。另外，在预期应用中没有相关量的布地奈德通过口腔粘膜被吸收。相对于同样能够口腔分散式服用的口内分散片剂(Schmelztablette)，存在的显著优势在于，泡腾片的分解允许持续1.5至2分钟的连续释放并由此允许活性成分被局部应用在食道粘膜上。口内分散片剂针对该应用而言反而具有劣势，即，口内分散片剂可立即分解并且因此只能被一口吞下。另外，泡腾片相比于口内分散片剂可以更简单的方式进行工业制备。
因此，本发明的主题是，含有0.25mg至5mg布地奈德，优选地0.3至4mg，特别优选地0.4至3mg，和更特别优选地0.5至2.0mg的布地奈德的口腔分散式泡腾片。使用的布地奈德可以各种药理学上适用的形式应用。所给定的量表示活性成分布地奈德在口腔分散式泡腾片中的总量。在优选的实施方式中，根据本发明的口腔分散式泡腾片不含其它药物活性成分。
口腔分散式泡腾片的主要组分是在存在唾液的情况下可产生气体以实现泡腾效果的体系。前提是，该产生气体的体系是药理学上可相容的。这样的产生气体的体系一方面包括弱酸或弱酸的盐。在水存在的情况下从中产生游离的弱酸。然而所述酸不可太强，以避免损害健康。在此，可涉及酒石酸、醋酸、乳酸和特别优选地柠檬酸。通常使用弱酸的盐，即例如钠盐、镁盐或钙盐。该产生气体的体系的其它组分包括酸的盐，其可与另一种酸共同作用释放出气体。优选地，其为碳酸盐。在此，可涉及碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸钙，以及这些盐的混合物。关键在于，在服用泡腾片时释放出少量的不危害健康的气体、即CO2。该气体通过产生气体的组分与唾液的共同作用被释放。
根据本发明的口腔分散式泡腾片具有100mg至200mg的质量，优选地，口腔分散式泡腾片具有120mg至160mg的质量。口腔分散式泡腾片的极特别优选的实施方式具有133mg至147mg的质量。
根据本发明泡腾片的尺寸同样关键。泡腾片优选地具有5至10mm的直径。优选的是，泡腾片呈圆形，然而其中未必要求非常圆的形状。也可以选择偏离圆形的形状。优选地，泡腾片是双平面的，其中直径优选为6.0至8.0mm，特别优选地6.9至7.3mm。口腔分散式泡腾片的高度优选为1.5至3.0mm，特别优选地1.6至2.8mm，以及还特别优选地1.8至2.6mm。
口腔分散式泡腾片的机械性能是关键的。泡腾片的断裂强度优选为10N至100N，特别优选地20N至70N，并且优选地根据欧洲药典按照专刊2.9.8测定。
在测试片剂的机械强度时，将固体试样夹在两个冲模(柱塞)之间或者夹在冲模与砧座之间。随后，施力于试样(片剂)上，并且确定使片剂断裂所需的力。例如可以使用全自动测试设备确定根据本发明的口腔分散式泡腾片的断裂强度。这样的测试系统例如由Pharmatest公司以名称WHT 3ME供应。当然也可以使用等同的测试仪。
优选的断裂强度一方面能够实现良好且可再现的工业制备，但是也能够实现足够的机械稳定性。根据本发明，口腔分散式泡腾片具有最大5％，优选地最大1％的脆碎度(耐磨强度)。脆碎度(耐磨强度)优选地根据欧洲药典按照专刊2.9.7测定。
口腔分散式泡腾片的形状、一致性和机械性能之所以重要，是因为所述尺寸和形状一方面实现了在存在唾液的情况下的连续且相对均匀的分解(解体)。另一方面，所述尺寸和形状允许充分的机械稳定性，使得泡腾片在预期应用时不会提前断成碎片并由此不再能够实现根据本发明的应用。口腔分散式泡腾片的性能造成了在嘴里无异物感出现，从而患者感到该应用在主观上愉悦。
在特别优选的实施方式中描述的泡腾片性能容许布地奈德的单次剂量用药能够优选地以0.5至3mg布地奈德的量变化。活性成分的加工量在此不影响所描述的且与该应用相关的质量参数如尺寸、形状和机械稳定性。不需要将片剂分开，相反地，一个片剂对应于一次服用剂量。
布地奈德在泡腾片中的剂量越低，则对适用于确保该剂型充分的长期稳定性的辅料的选择的要求就越高。在低剂量给药时，活性成分的不希望的分解则是特别不希望的，因为这样的话，在片剂中就不再存在药理学上足量的活性成分。令人惊讶地可示出，布地奈德在泡腾片剂中的物理化学稳定性仅通过根据本发明的组合物实现。虽然各辅料属于泡腾片的现有技术，但是优选地只有正好以根据本发明的定性和定量的组成，针对用于口腔分散式应用的布地奈德-泡腾片的所有剂量强度，才能够实现该剂型的高达36个月的长期稳定性。根据本发明的泡腾片可以在室温下储存。
在优选实施方式中，根据本发明的口腔分散式泡腾片含有聚乙烯吡咯烷酮。在此，聚乙烯吡咯烷酮是乙烯吡咯烷酮的聚合产物。低分子量的聚乙烯吡咯烷酮是吸湿性的，特别优选地，根据本发明使用聚乙烯吡咯烷酮(Povidon)K25。也可以使用在本领域中已知的聚乙烯吡咯烷酮的衍生物。以制成的片剂计，聚乙烯吡咯烷酮(例如Povidon K25)的用量优选为1至10，特别优选地1.5至3.5重量％。
根据本发明口腔分散式泡腾片需要具有令人愉悦的味道。因此，在优选实施方式中添加在嘴里溶解时能留下甜味的物质。因为蔗糖的使用可能是不利的，所以优选地使用另一种甜味剂。在优选实施方式中，甜味剂是三氯蔗糖。三氯蔗糖是其中羟基被氯原子取代的蔗糖。三氯蔗糖比蔗糖甜的多。然而，必须这样来调节口腔分散式泡腾片的制备条件和其他组分，使得不发生三氯蔗糖的分解，所述分解可导致不希望的变色。以制成的片剂计，在口腔分散式泡腾片中三氯蔗糖的含量优选为0.1至1.0重量％，特别优选地0.2至0.6重量％。
口腔分散式泡腾片的另一优选使用的组分是多库酯钠(Docusat-Natrium)。在此，多库酯钠是白色的蜡状物质，其通常用作增溶剂和乳化剂，特别地用于活性成分布地奈德的增溶剂和乳化剂。以制成的片剂计，多库酯钠的量优选为0.01至0.2重量％，特别优选地0.02至0.15重量％。
另一优选使用的辅料是甘露醇。本发明使用的甘露醇在优选实施方式中是多晶型结晶固体。两种最常见的典型变体是β-和α-甘露醇，将它们表示为变体I和II。作为其它变体还描述了δ-甘露醇。为了制备根据本发明的口腔分散式泡腾片，辅料的性能，特别是甘露醇的性能必须满足特殊要求。有必要的是，一方面粉末混合物在制备时具有良好的流动性，另一方面重要的是最佳的可压实性，即在低的压紧力的情况下形成具有高的强度的片剂的能力。各甘露醇晶体的粒度分布在此起着关键作用。根据本发明，以制成的片剂计，甘露醇的用量优选为2.0至10.0重量％，特别优选地4.0至7.0重量％。
根据本发明优选使用的另一重要辅料是聚乙二醇。在优选实施方式中，使用以制成的片剂计的量为1.0至10重量％，优选地2.0至7.0重量％的Macrogol 6000。
其它优选辅料组分是硬脂酸镁，其用量优选为0.01至0.5重量％，特别优选为0.05至0.15重量％。
实现泡腾效果的组分按重量计构成了口腔分散式泡腾片的主要部分。在此，该组分在优选实施方式中是由柠檬酸二钠、柠檬酸单钠和碳酸氢钠组成的混合物。以制成的口腔分散式泡腾片计，该泡腾混合物(起泡混合物)所占的重量百分率为约70至95重量％，优选地85至92重量％。特别地，泡腾混合物的组分的颗粒形状决定了口腔分散式泡腾片的机械性能。因此，必须这样选择市售可获得的各个组分的品质，使得这些组分可与其他辅料共同作用并且与药物活性成分布地奈德这样被压紧，以便能够实现制成的口腔分散式泡腾片的性能，尤其是期望的断裂强度和脆碎度。
当然，口腔分散式泡腾片的所有组分必须合计为100重量％。
根据本发明的口腔分散式泡腾片优选地可用于治疗，但是也可用于预防食管的炎性病变(entzündliche)。根据本发明的制剂使得愉快且连续地为患者释放活性成分成为可能，所述活性成分相对均匀地分布在食管上。由此，将活性成分布地奈德有针对性地且高效地局部置于食管的发炎位置。特别优选地，根据本发明的口腔分散式泡腾片被用来治疗嗜酸细胞性食管炎。
通过以下实施例阐述本发明的优选实施方式。
实施例1：
令人惊讶地发现，通过表1中给出的定性和定量的组成可以实现布地奈德-泡腾片的高达36个月的物理化学稳定性，以及对于泡腾片应用相关的质量参数如尺寸、形状和机械稳定性。
在表1中呈现出根据本发明优选使用的组分的特别优选的浓度数据。在该表中呈现的值不是必须要完全精确地遵从的。但是，重要组分以及各组分的相互比例决定了根据本发明的口腔分散式布地奈德-泡腾片的有利特性。
表1：优选的布地奈德泡腾片的组成
实施例2：
表2中总结了布地奈德1mg泡腾片在不同储存条件下的耐久性研究结果。相对于初始值，即使在载荷测试条件下储存时也未示出有关变化。
表2：布地奈德1mg泡腾片的稳定性结果
实施例3：
相对于初始值，尤其在气候带II的条件下储存时未示出有关变化。相比之下，表3的结果示出了，在只是略微不同于该配方(例如，用1.0mg阿斯巴甜(Aspartam)替换0.40mg三氯蔗糖)的情况下就不再给出布地奈德1mg泡腾片的长期稳定性。正如所述失败的尝试令人印象深刻地呈现的，在配方改变时在同样长的储存时段后布地奈德的分解例如增快了约7倍。因为在剂量小于1mg布地奈德的情况中甚至更明显地证明了该分解，所以泡腾片的物理化学稳定性优选地由表1中提供的定性和定量的组成给出。当每个口腔分散式泡腾片少于1mg布地奈德时，还更明显地证明了不稳定性。
表3：组成改变的布地奈德1mg泡腾片的不足稳定性
在该试验中，0.4mg三氯蔗糖由1.0mg阿斯巴甜取代。
实施例4：
临床数据：
在一个4分支的、双盲的、随机的、用安慰剂对照的阶段II的多中心研究中，在治疗活性嗜酸细胞性食管炎时，将2x1mg/天或者2x2mg/天的布地奈德-泡腾片与2x2mg/天的口服的粘稠的布地奈德悬浮液或者安慰剂进行比较。通过使用“双模拟”技术来确保双盲实验。该研究的目的在于表明布地奈德制剂相对于安慰剂的优势。该研究的第一主要部分的终点是组织缓解率，其中处于缓解中的患者的嗜酸性粒细胞(eos)在2周的治疗后必须达到<16eos/mm2hpf(高倍视野，即，显微镜在400x放大倍数下的视野)的平均数。作为第二主要部分的终点，测量在研究开端和治疗结束之间的平均数(eos/mm2hpf)的差异。在封闭的测试方法中验证性地检验所述这两种功效参数，由此能够将所有三个真药组(Verumgruppen)与安慰剂组进行比较。该研究包含的所述终点的设计与在Straumann，2010的上述文献中所描述的几乎完全相同。
令人惊讶地，全部三个测试制剂的结果都不仅显著优于安慰剂，而且还优于在Straumann等人，2010的上述文献中所描述的布地奈德制剂，在2x1mg/Tag的剂量中，该结果是显著的。
表4示出了组织缓解的结果，组织缓解被定义为平均<16eos/mm2hpf。对提前结束该研究而没有进行组织后续检查的患者作为未处于缓解中的患者进行分析。在灵敏度分析中仅分析已完成该研究的那些患者。
表4：组织缓解
具有组织缓解的患者的比例(％)
组织缓解定义为<5eos/hpf(相当于<16eos/mm2hpf)
FAS，全分析组(Full Analysis Set)；PP，每个方案分析组；RCI，重复置信区间(针对真药与安慰剂之间的差异)
*针对真药相对于安慰剂的优势
**at wk 12.：在12个星期时
甚至对于共同的主要终点的分析也可示出相对于安慰剂的优势(表5)。(不能与Straumann进行对比，因为Straumann没有研究该终点)。
表5：平均数eos/mm2 hpf(FAS)的差异
*针对真药相对于安慰剂的优势
另外，对于全部的真药组都示出了，在所有食道节段中，嗜酸性粒细胞的负载可几乎完全被消除(范围是0.2-2.7eos/mm2hpf)。该结果证明，根据本发明的药物制剂以专门针对食管的方式将活性成分分布在整个食管上。这在图1中示出。
图1示出了各食管节段中的平均嗜酸性粒细胞负载。食管被分成近端部、中端部和远端部。给出的是平均嗜酸性粒细胞数/mm2hpf。缩写EOT是指“治疗结束”。
实施例5：
除了所述对于组织的功效外，基于内窥镜图像还可示出的是，使用根据本发明的制剂治疗2星期还导致嗜酸性粒细胞食管炎的统计学上的显著和临床相关的改善。这在图2中示出。
图2中示出了平均内窥镜总强度等级(Score)。缩写BUET表示口腔分散的、含布地奈德的泡腾片。缩写2x1mg表示每天两次服用，每次服用一个具有1mg活性成分的片剂。缩写2x2mg表示每天两次服用具有2mg活性成分的口腔分散式泡腾片。Baseline表示基线，EOT表示“治疗结束”。这里基线表示患者的第一次来访，此时患者开始治疗并且EOT是该治疗下的最后一次来访。因为使用LOCF原则(末次观测值结转，Last Observation carried forward)所以EOT来访可以在不同时刻发生，但是始终具有根据患者最后来访的方案的全部测试参数。
实施例6：
在年龄为20至50岁的患者组的研究中服用具有2mg布地奈德/片剂的根据本发明的口腔分散式泡腾片。在一个测试组中，患者以2mg布地奈德片剂/天进行治疗。对照组得到不含活性成分的口腔分散式泡腾片(安慰剂)。在15天的治疗进程中确定的是，含布地奈德的口腔分散式泡腾片被良好地接受并且与服用安慰剂的组相比，明显改善了组织和临床参数。口腔分散式泡腾片在可应用性方面得到所有患者完全正面的评价。
实施例7：
在其它研究中，识别出用于监控和检测对嗜酸细胞性食管炎(EoE)的药物治疗的响应的血清/生物标记物。在临床研究中接收EoE患者，这些患者已经获得了局部类固醇治疗(根据患者的口腔分散式泡腾片)。测试不同的血清标记物的能力，即治疗响应和治疗结果在何种程度上与该血清标记物的变化相关联。用于血清样品的样品材料来源于在患者登记表中所描述的临床研究(实施例4)。
“嗜酸性粒细胞阳离子蛋白，ECP”被证明特别适合作为标记物。ECP是一种从活化嗜酸性粒细胞的颗粒释放出的细胞毒蛋白(Rothenberg，Gastroenterology 2009，1238-1249)。该蛋白质已知貌似适用于监控在局部氟替卡松(Fluticason)情况下的治疗响应(Schlag等人，J Clin Gastroenterol，2014，600-606)。
令人惊讶地发现，ECP不仅反映了临床结果。除了用1或2mg口腔分散式布地奈德泡腾片的两周治疗期间的在组织缓解和ECP血清水平下降之间的明确关联之外，在两周治疗结束后还示出了持续的治疗成果。这在图3中(针对“跟踪阶段，FU”的右图；FU时长：两周)示出。
从所进行的实验中能够导出另外的效果。根据本发明的制剂除了有效治疗外还适合于实现在治疗结束后的持续的临床效果。当药物治疗措施结束后不会出现通常观察到的“反弹效应”。
实施例8：
持久的临床效果的详述
从额外进行的测试中，可通过展示在无治疗的随访期内的吞咽困难等级来显示持久的临床效果。该手段，即所谓的“由患者报告的结果”，记载了从0(没有事件)至4(每天多次事件)个吞咽困难事件的频率以及从0(没有吞咽困难)至5(使得需要内窥镜介入的持久的、完全的梗阻)的该事件的强度。BUU-2-研究的结果针对这些等级示出了，作为在最后一次治疗和随访期之间于真药组(1mg和2mg布地奈德)中持续的平均变化(％)测得的治疗效果。在这两个组中该变化都是负的，即，所述等级从较高值向较低值改善。在安慰剂组中该值已明显劣化了+25.5％。这些测试结果总结在图4中。

Claims (15)

1.口腔分散式泡腾片，其含有：0.25mg至5mg布地奈德；和至少一种在水性环境中能够与另一种酸释放出气体的药理学上可接受的酸的盐；以及在水性溶液中降低pH值的另一种弱酸或另一种弱酸的盐，其特征在于，所述口腔分散式泡腾片的质量为100mg至200mg。
2.根据权利要求1所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，所述口腔分散式泡腾片具有5至10mm的直径。
3.根据权利要求1或2所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，所述口腔分散式泡腾片具有1.5至3.0mm的高度。
4.根据前述权利要求之一所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，所述口腔分散式泡腾片具有10N至100N的断裂强度。
5.根据前述权利要求之一所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，所述口腔分散式泡腾片具有最大5％的脆碎度。
6.根据前述权利要求之一所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，在水性环境中能够与酸释放出气体的、药理学上可接受的酸的盐为NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO2、CaCO3或其混合物。
7.根据前述权利要求之一所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，在水性溶液中降低pH值的其它药理学上可接受的弱酸的盐为柠檬酸二钠、柠檬酸一钠或其混合物。
8.根据前述权利要求之一所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，所述口腔分散式泡腾片具有量为0.5至10重量％的聚乙烯吡咯烷酮K25，以制成的片剂计。
9.根据前述权利要求之一所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，所述口腔分散式泡腾片具有量为0.1至1.0重量％的三氯蔗糖，以制成的片剂计。
10.根据前述权利要求之一所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，所述口腔分散式泡腾片具有量为0.01至0.2重量％的多库酯钠，以制成的片剂计。
11.根据前述权利要求之一所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，所述口腔分散式泡腾片具有量为2.0至10.0重量％的甘露醇，以制成的片剂计。
12.根据前述权利要求之一所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，所述口腔分散式泡腾片具有量为1.0至10.0重量％的Macrogol 6000，以制成的片剂计。
13.根据前述权利要求之一所述的口腔分散式泡腾片，其特征在于，所述口腔分散式泡腾片具有量为0.05至0.5重量％的硬脂酸镁，以制成的片剂计。
14.根据前述权利要求之一所述的口腔分散式泡腾片，其用于治疗食管的炎性病变中。
15.根据权利要求14所述的口腔分散式泡腾片，其用于治疗食管的炎性病变，其中，所述炎性病变为嗜酸细胞性食管炎。
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