TR201815823T4 - Özofagusun iltihaplı değişikliklerinin tedavisinin optimize edilmiş farmasötik formülasyon. - Google Patents

Abstract

0,25 mg ila 5 mg budesonit, ve sulu ortamda bir diğer asit ile bir gazı açığa çıkarabilen en azından bir farmakolojik olarak kabul edilebilir asidin bir tuzunu, ve bir diğer zayıf asidin tuzunu ya da sulu çözelti içerisinde pH değerini düşüren bir diğer zayıf asidi içeren ağızda dağılan efervesan tablet olup, içerisinde efervesan tablet 100 mg ila 200 mg arasında bir kütleye sahip olup, özelliği; sukralozu bitmiş tablete göre ağırlıkça % 0,1 ila 1,0 miktarında içermesi, ve sulu ortam içerisinde bir asit ile gazı açığa çıkarabilen farmasötik olarak kabul edilebilir asidin tuzunun NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO2, CaCO3, ya da bunun bir karışımımın olması ve sulu çözelti içerisinde pH değerini düşüren diğer farmasötik kabul edilebilir zayıf asidin tuzunun Disodyum sitrat, Mononatriyum sitrat ya da bunun bir karışımı olması ile karakterize edilir.

Description

TARFNAME OZOFAGUSUN ILTIPAHLI DEGISIKLIKLERININ TEDAVISININ OPTIMIZE EDILMIS FARMASOTIK FORMULASYON Ornegin eozinofil ozofajit gibi yemek borusundaki iltihapli proseslerin ve degisikliklerinin tedavisi için, oral uygulamadan sonra Budesonit etken maddesinin lokal kullanilabilirligini iltihap yerinde yeterli yüksek konsantrasyonda mümkün kilan bir ilaç formu gereklidir. Bu özofagus ya da yemek borusu hedeflemesi olarak tanimlanan konsept bir basit etken madde çözeltisinin oral aplikasyonu ile gerçeklestirilemez, çünkü etken maddenin hizli ve yaklasik olarak kantitatif olarak mideye yutulmasinin bir yüksek riski bulunmaktadir. Ozofagus ya da yemek borusu hedeflemesinin amaci bu nedenle tercihen, etken maddenin yemek borusunun mukozasinda bir yavas geçisinin yüzeyin bir tam nemlendirilmesi ve etken maddenin bir yapismasi ile mümkün kilinmasi ile baglantili olmasi suretiyle elde edilmelidir.

Uygulamanin bu türü etken maddeyi hedefli olarak etki yerine getirmektedir. Ayrica yemek borusunun terapotik tedavisinin ideal sekilde ilaç formunda, hangi hasta popülasyonunun tedavi edilecegine göre ilave Özel kosullari gerektirmesi de dikkate alinmalidir. Mevcut bulus özel olarak, yetiskin hastalarda basit ve güvenilir bir sekilde uygulanabilen ve böylece tarif edilen günlük dozajin (“uygunluk”) bir yüksek koruma oraninin elde edilecegi sekilde bir yasa uygun ilaç formunun kullanima sunulmasi için Eozinofil 'özofajit, özofagusun (yemek borusunun) bir islev kisitlamasi ile ortaya çikan ve eozinofil granülositlere sahip olan yemek borusu epitelinin bir infiltrasyonu ile karakterize edilmis olan yemek borusunun bir kronik, inflamatuar hastaligidir. 70ili yillarin sonundan beri eozinofil özofajit kazuistik tarif edilmistir ve 90'li yillarin sonundan beri artan sekilde tanilanmistir. lL-13, lL-5'in bir çözülmesine ve sonra da Eotaxin-Siün bir artan üretimine neden olan Th2- hücreleri vasitasi ile ortaya çikan aerojenlere bir cevap ve gida maddeleri vasitasi ile alinan alerjenlerin mevcudiyeti görünmektedir. Bu sekilde eozonofil granülositler çagrilir. Klinik olarak bir sik uzun mevcut olan disfaji, ve bolus impaksiyonlari ön planda bulunmaktadir. Bir tani ifadesi standarda uygun olarak özofagusun bir islev bozuklugunun semptomlarina sahip olan hastalarda yemek borusunda 2 15 eosinofil / high power field'in (yüksek güç alani) tespitini gerektirir. Bazi hastalarda yalnizca kolay bir seklide görmezden gelinen mukoza degisiklikleri gözlemlenir. Eosinifil özofajit agirlikli olarak erkeklerde ortaya çikar ve hem çocukluk, hem de genç yetiskin çaglarda sikça ortaya çikar. tarif eder. Bu belgede tarif edilmis olan bilesimler bir kortikosteroidi ve iltihaplanmalarin mide barsak bölgesinin iltihaplanmalarinin tedavisi için uygun olan kortikosteroit içeren bilesikler açiklanmaktadir. dindirilmesi için bir metodu tarif eder. Burada sukralozun çok yüksek bir konsantrasyonuna sahip olan bir Budesonit süspansiyonundan bir yüksek viskoz için uygun olan metotlari ve bilesimleri tarif eder. Bu tedavi metodunda bir steroit ve mukozada yapisan bir madde kullanilir.

EP 2 151 235 A1 sayili belgede, farmasötik formülasyonlar, yani Budesonit suda eriyen tabletler tarif edilir, fakat agizda dagilan tabletler açiklanmaz. antihistamin ve antiastmatik olarak içeren farmasötik bilesimler ile ilgilidir.

Mevcut bulusun amaci, bir taraftan aplikasyonda avantajlari birlikte getiren, ve diger taraftan da iyi bir sekilde üretilen ve depolamaya mukavemetli bir sekilde hazirlanabilen farmasötik form'ulasyonlarin hazirlanmasidir.

Mevcut bulus, farmasötik etken madde Budesonit olarak ya da bir farmasötik uygun tuz ya da bunun türevini içeren ve tercihen yetiskinlerde yemek borusunun iltihapli hastaliklarinin tedavisi için kullanilan, agizda dagilarak uygulama için farmasötik formülasyonlar, özelikle bir efervesan tablet ile ilgilidir.

Suyun içinde çözüldükten sonra içme ya da çalkalama çözeltisi olarak kullanilan efervesan tabletlerin kullanim t'ur'u genel olarak bilinmektedir. Etken maddenin bu kullanimi tarif edilen indikasyon için, örnegin suyun büyük bir hacminin (normal olarak 250 ml) kullanimi ve bununla baglantili olarak etken maddenin inceltilmesi ya da etken maddenin tüm agiz boslugu içerisinde dagilimi ve normal olarak mide içinde çözeltinin uygulanmis hizli asagi yutulmasi gibi degisik dezavantajlara sahiptir.

Eosinofil özofajitte Budesonidin kullanim da bilinmektedir (Straumann et al., uygun kullaniminin inhalasyon oldugu sivi ampuller, yani “Respules” kullanilmis olup, içerisinde ampul içerigi önceden bir tozlayici içerisinde doldurulur ve sonra solunur.

Kuralina uygun bu kullanimdan farkli olarak bahsedilen arastirmada ampullerin Budesonit süspansiyonu içecek çözeltisi olarak kullanilmistir.

Bulusa uygun efervesan tablet ise buna karsin kullanimdan önce suda çözülmez ve bu nedenle efervesan tabletlerin bilinen kullanim seklinden belirgin sekilde farklidir.

Bulusa uygun efervesan tablet bir içecek çözeltisinin hazirlanmasi için kullanilmaz, bunun yerine oral kullanilir ve örnegin dil üzerine, tercihen dil ucuna yerlestirilir ve agizda tükürük etkisi altinda yavasça çözülür. Bu nedenle bulusa uygun agizda dagilan efervesan tablet bilesim ve sekil açisindan önceden bilinen formülasyonlardan belirgin sekilde farklilasir.

Bulusa uygun agizda dagilan efervesan tablet dil efervesan tablet olarak da tanimlanabilir, çünkü uygulamada tercihen dil ile temas ettirilmesi gerekir. Kisaltilmis olarak formülasyon sekli Bul (=budes0nit içerikli lingual efervesan tablet) olarak da tanimlanabilir.

Efervesan tabletin agizda dagilan kullanimi, tabletin oral olarak kullanildigi ve örnegin dil üzerine, tercihen dil ucuna yerlestirildigi ve agzin kapatilmasindan sonra hafifçe damaga karsi bastirildigi bir özel kullanim seklidir. Bu sekilde efervesan reaksiyonu baslar ve tükürük akisi yaklasik olarak 5 ila 15 saniye arasinda baslatilir. Tabletin bilesenleri tükürük içerisinde çözülmeye baslar. Dogal yutkunma refleksi vasitasi ile tükürük sonra porsiyon seklinde asagi yutulur ve sürekli olarak yemek borusunu islatir, böylece bu sekilde budesonitin mukozada bir yapismasi ortaya çikar.

Efervesan tabletin çözülmesi sirasinda hasta ortalama olarak 5 - 10 kez yutkunur, böylece yemek borusu sürekli olarak etken madde içerikli tükürük sivisi ile islatilir.

Efervesan tablet tamamen çözülür, ve hissedilebilen kirinti parçalari geriye kalmaz.

Sivinin bir sonradan içilmesi gerekli olmaz, çünkü içme için bir istek ortaya çikmaz.

Optimize edilmis formülasyonun bir avantaji da yani, sivinin sonradan içilmesine gerek olmamasi, ve bu sekilde de terapötik aktif substant budesonitin özofagusun ilgili alanlarinin içinde yeterli derecede uzun bir bekleme süresi temin edilmis olur.

Uygulama 1,5 ile 2 dakika sonra sona ermis olur ve budesonitin yemek borusunda bir konsantre dagilimini mümkün kilar. Etken maddenin yemek borusunun içinde yemek borusunun mukozasinin üzerinde dagilimi burada yalnizca tükürük ile meydana gelir.

Budesonitin agiz boslugu içerisinde bir genis dagilimi da yine önlenir. Bulusa uygun agizda dagilan efervesan tablet çok rahat bir sekilde hasta tarafindan uygun zamanlarda alinabilir.

Bulusa uygun agizda dagilan efervesan tablet, hizli bir seklide çok sayida küçük partiküllere çözüldügü hastanin agiz boslugu içerisine yerlestirilir. Avantajli olarak bulusa uygun agizda dagilan efervesan tablet yalnizca bir küçük sivi miktarinda, tercihen Ilave sivi içme olmadan hizli bir sekilde çözülme kabiliyetine sahiptir. Bir diger avantaj da bir kabul edilebilir tat ve kullanimda bir iyi agiz hissidir. Avantajli olarak yeterli kirilma mukavemeti ve yüksek sicaklik ve yüksek nem kosullarinda bir yüksek depolama dayanikliligi ve etken madde budesonit ile bir yüksek yükleme olanagidir. Bulusa uygun agizda dagilabilir efervesan tablet bir yüksek mekanik stabilizeye sahiptir, bu nedenle de islemeye devam etme, paketleme ve nakil sorunsuz olur. Ozellikle bulusa uygun agizda dagilabilen efervesan tabletlerinin Önceden bilinen farmasötik formülasyonlara göre bir iyilestirilmis uzun süreli stabilizeye sahip olmasi özelikle belirtilmelidir, bu da tablo 2 ve 3 ile gösterilmistir.

Efervesan tabletin bulusa kullanimi sistemik kan dolasimi içinde budesonitin bir Istenmeyen alim riskini de belirgin olarak düsürür. Böylece ilaç seklinin bukkal ya da sublingual kullanimi meydana gelmez. Ayrica kuralina uygun kullanimda mide mukozasi üzerinden belirgin budesonit miktarlari alinmaz. Yine agizda dagilir sekilde kullanilan erime tabletlerine karsin, efervesan tabletlerinin çözülmesinin 1,5 ile 2 dakika süren bir sürekli serbest birakmaya ve bu sekilde özofagus mukozasi üzerinde etken maddenin topik aplikasyonuna izin vermesi seklindeki açik avantaj ortaya çikar.

Erime tabletleri ise kullanim için buna karsin, bunlarin derhal çözülmeleri bu nedenle de yalnizca bir yudumda alinabilmeleri dezavantajina sahiptirler. Ayrica efervesan tabletler erime tabletlerine göre daha basit endüstriyel üretilirler. Mevcut bulusun konusu bu nedenle istemlere göre 0,25 mg ila 5 mg Budesonit, tercihen 0,3 ila 4 mg, özelikle tercihen 0,4 ila 3 mg ve tamamen özelikle tercihen 0,5 ila 2,0 mg budesonit içeren agizda dagilan efervesan tabletlerdir. Kullanilan budesonit farmasötik olarak kullanilabilir her formda kullanilabilir. Belirtilen miktar, bir agizda dagilabilir efervesan tablet içindeki etken madde budesonitin toplam miktarini verir. Tercih edilen bir uygulama seklinde bulusa uygun agizda dagilabilir efervesan tablet baska diger farmasötik etken maddeyi içermez.

Agizda dagilabilir efervesan tabletin bir esasli bileseni, bu sekilde efervesan etkiyi elde edebilmek için tükürük mevcudiyetinde gaz gelistirebilen bir sistemdir. Bunun için gerekli olan sart, bu gaz gelistiren sistemin farmasötik olarak uygun olmasidir. Bu tip bir gaz olusturan sistem bir taraftan bir zayif asitten ya da bir zayif asidin bir tuzundan meydana gelir. Su mevcudiyetinde bundan bir serbest zayif asit meydana gelir. Asidin ise, saglik kisitlamalarinin önlenmesi için çok kuvvetli olmamasi gerekir.

Burada tartarik asit, asetik asit, Iaktik asit ve özellikle tercihen sitrik asit söz konusu olabilir. Normal olarak asitlerin tuzlari kullanilir, yani örnegin Sodyum-, Magnezyum- ya da Kalsiyum tuzlari kullanilir. Gaz olusturan sistemin diger bileseni, bir diger asit ile etkilesim içerisinde bir gazi açiga çikaran bir asidin bir tuzundan meydana gelir.

Tercihen karbon asidin tuzlari söz konusudur. Burada örnegin Sodyum- ya da Potasyum karbonat ya da Sodyum- ya da Potasyum hidrojen karbonatlar ya da kalsiyum karbonatlar gibi hidrojen karbonatlar ya da karbonatlar ve bu tuzlarin karisimlari söz konusu olabilir. Saglik açisindan zararsiz bir gazin, yani C02, 'in küçük miktarlarda efervesan tabletin kullaniminda açiga çikmasi esastir. Gaz, gaz üreten komponentin tükürük ile etkilesimi vasitasi ile açiga çikar.

Bulusa uygun bir agizda dagilabilen efervesan tablet. 100 mg ila 200 mg arasinda olan bir kütleye sahiptir, tercihen agizda dagilabilen efervesan tabletler 120 mg ila 160 mg arasinda bir kütleye sahiptirler. Agizda dagilabilen efervesan tabletlerin tamamen tercih edilen uygulama sekilleri 133 mg ila 147 mg arasinda bir kütleye sahiptirler.

Bulusa uygun efervesan tabletlerin ölçüleri de yine esas teskil eder. Tercihen efervesan tabletler 5 ila 10 mm arasinda olan bir çapa sahiptirler. Efervesan tabletlerin yuvarlak olmalari tercih edilmekte olup, içerisinde zorunlu olarak tamamen yuvarlak bir sekil gerekli degildir. Yuvarlak sekilden farkli sekiller de seçilebilir.

Tercihen efervesan tabletler, çift satihli olup, içerisinde çap tercihen 6,0 ila 8,0 mm arasinda ve özellikle tercihen 6,9 ila 7,3 mm arasinda bulunur. Agizda dagilabilen efervesan tabletin yüksekligi de tercihen 1,5 ila 3,0 mm arasinda, özellikle tercihen 1,6 ila 2,8 mm arasinda ve özellikle tercihen 1,8 ila 2,6 mm arasindadir.

Agizda dagilabilen efervesan tabletin mekanik özelikleri de esas teskil eder.

Efervesan tabletin kirilma mukavemeti tercihen 10 ila 100 N, özelikle tercihen 20 N ila 70 N arasindadir ve tercihen 2.9.8 monografisine göre Avrupa Farmakopisine göre tespit edilir.

Tabletlerin mekanik dayanikliliginin test edilmesinde kati test parçasi iki damga arasina ya da bir damga ve bir örs arasinda sikistirilir. Sonra test parçasi (tablet) üzerinde bir kuvvet etki ettirilir ve tabletin kirilmasina neden olmasi için gerekli olan kuvvet tespit edilir. Bulusa uygun agizda dagilabilir efervesan tabletin kirilma mukavemetinin tespiti örnegin tam otomatik test cihazlari ile uygulanabilir. Bu tip test sistemleri Pharmatest firmasi tarafindan WHT 3ME adi ile sunulur. Tabiki es degerli test cihazlari da kullanilabilir.

Tercih edilen kirilma dayanikliligi bir taraftan bir iyi ve yeniden üretilebilir bir endüstriyel üretimi, fakat ayni zamanda da bir yeterli mekanik stabiliteyi mümkün kilar. Bulusa göre agizda dagilan efervesan tabletler azami olarak % 5tlik, tercihen azami olarak % 1'lik bir ufalanabilirlige (asinma mukavemeti) sahiptirler.

Ufalanabilirlik (asinma mukavemeti) tercihen 2.9.7 Monografisine göre Avrupa Farmakopisine göre tespit edilir.

Agizda dagilan efervesan tabletin sekli, kivami ve mekanik özelikleri önemlidir, çünkü büyüklük ve sekil bir taraftan sürekli ve orantili olarak esit oranli çözülmeyi tükürük mevcudiyetinde mümkün kilarlar. Diger taraftan ise bunlar bir yeterli mekanik stabiliteye izin verirler, böylece efervesan tablet kuralina uygun kullanimda zamanindan önce kismi parçalara kirilmaz, bu de sekilde bulusa uygun bir kullanim artik mümkün olmaz. Agizda dagilan efervesan tabletin özellikleri, agiz içerisinde bir yabanci cisim hissinin olmayicina ve böylece hastanin subjektif rahatlamasi olarak kullanim hissedilir.

Ozellikle tercih edilen uygulama seklinde tarif edilmis olan efervesan tabletin özellikleri budesonitin tercihen 0,5 ila 3 mg budenosit miktarinda degisken tek dozaj verilmesine izin verir. Etken maddenin islenmis miktari burada tarif edilen ve uygulama açisindan önemli kalite parametreleri, örnegin büyüklük, sekil ve mekanik stabilize açisindan etkisi yoktur. Tabletin bir bölünmesi gerekli degildir, daha çok bir tablet bir kullanim dozuna esittir.

Budesonitin efervesan tablet içindeki dozu ne kadar düsük olursa, ilaç seklinin yeterli uzun süreli stabilitesinin temin edilmesi için uygun yardimci maddelerin seçilmesinin gerekliligi de o kadar yüksek olur. Etken maddenin bir istenmeyen ayrismasi, düsük dozajlar verilecegi zaman özellikle istenmez hale gelir, çünkü O zaman tabletlerin içindeki etken maddenin farmasötik yeterli miktari artik mevcut olmaz. Efervesan tabletin içinde budesonitin fiziksel - kimyasal stabilitesinin yalnizca bulusa uygun bilesim vasitasi ile mümkün oldugu sasirtici bir sekilde görülmüstür. Tek tek yardimci maddeler teknigin bilinen durumundaki efervesan tabletlere ait oldugunda bile, tercihen yalnizca bulusa uygun kantitatif ve kalitafit bilesim ile iç seklinin 36 aya kadar bir uzun süreli stabilitesi bir budesonit - efervesan tabletinin tüm dozaj kuvvetleri için agizda dagilan uygulama için mümkündür. Bulusa uygun efervesan tabletler oda sicakliginda depolanabilirler.

Tercih edilen bir uygulama seklinde bulusa uygun bir agizda dagilir efervesan tablet bir polivinil pirolidon içerir. Burada vinil pirolidonun polimerizasyon ürünleri söz konusudur. Düsük moleküler polivinil pirolidonlar higroskobiktirler, özelikle tercihen bulusa uygun olarak Povidon K25 kullanilir. Polivinil pirolidonun alanda bilinen türevlerinin kullanilmasi da mümkündür. Polivinil pirolitonun kullanilan miktari (örnegin Povidon K25) tercihen bitmis tablete göre agirlikça % 1 ila 10, özellikle tercihen agirlikça % 1,5 ila 3,5 arasindadir.

Bulusa uygun agizda dagilan efervesan tabletin bir hos bir tada sahip olmasi gereklidir. Bu nedenle, agizda çözülme sirasinda tatli bir tadi geride birakan bir madde ilave edilir. Sakkarozun kullaniminin dezavantajli olmasi nedeniyle bir alternatif tatlandirici madde kullanilir. Bu da sukralozdur. Sukralozda, içerisine hidroksil artiklarinin klor atomlari ile degistirildigi sakkaroz söz konusudur. Sukraloz sukroza göre belirgin oranda daha tatlidir. Bununla birlikte agizda dagilan efervesan tabletin üretim kosullarinin ve diger bilesenlerinin, istenmeyen renk degisimlerine neden olabilen sukralozun çözülmesinin ortaya çikmayacagi sekilde uygun hale getirilmeleri gerekir. Agizda dagilan efervesan tablet, bitmis tablete göre sukralozun tercihen agirlikça % 0,1 ila 1,0 arasinda, özelikle tercihen agirlikça % 0,2 ila 0,6 Agizda dagilan efervesan tabletin bir diger tercih edilerek kullanilan bileseni de dokusat sodyumdur. Burada, özellikle etken madde budesonit için solübilisatör ve emülgatör olarak kullanilan bir beyaz, mum seklindeki substant söz konusudur.

Dokusat sodyumun miktari, bitmis tablete göre tercihen agirlikça % 0,01 ila 0,2 arasindadir, özellikle tercihen agirlikça % 0,02 ila 0,15 arasindadir.

Bir diger tercihen kullanilan yardimci madde mannitoldür. Bulusa uygun kullanilan mannitolde tercih edilen uygulama seklinde bir polimorf kristalin kati madde söz konusudur. En sik karakterize edilen iki modifikasyon [3- ve a- Mannitol olup, bunlar modifikasyon I ve II olarak tanimlanirlar. Diger modifikasyon olarak 6- mannitol tarif edilir. Bulusa uygun agizda dagilir efervesan tabletlerin üretimi için, 'Özellikle mannitolün yardimci madde özeliklerinin özel kosullara yeterli olmasi gerekir. Bir taraftan toz karisimlarinin üretimde bir iyi akiskanlik kabiliyetine sahip olmasi, diger taraftan da bir optimal kompaktibiliteye, yani tabletlerin yüksek mukavemet ile düsük pres kuvvetinde olusturulmasi gereklidir. Bir önemli rolü de burada tek tek mannitol kristallerinin partikül büyüklük dagilimi oynayabilir. Bulusa göre tercihen, bitmis tablete göre tercihen agirlikça % 2,0 ile 10,0 arasinda, özelikle tercihen agirlikça % 4,0 ila 7,0 mannitol kullanilir.

Bulusa uygun kullanilan bir diger 'önemli yardimci madde de polietilen glikollerdir.

Tercih edilen bir uygulama seklinde, bitmis tablete göre Macrogol 6000 agirlikça % 1,0 ila 10, tercihen agirlikça % 2,0 ila 7,0 miktarinda kullanilir.

Bir diger tercih edilen yardimci madde komponenti, tercihen agirlikça % 0,01 ila 0,5, magnezyum stearattir.

Efervesan etkiyi saglayan komponentler agirlik açisindan agizda dagilan efervesan tabletin asil kismini olustururlar. Burada tercih edilen uygulama seklinde disodyum sitrat, monosodyum sitrat ve sodyum hidrojen karbonattan olusan bir karisim söz konusudur. Bu efervesan karisimi, bitmis agizda dagilir efervesan tablete göre agirlikça % 70 ila 95 arasinda, tercihen agirlikça % 85 ila 92 arasinda bir agirlik oranini olusturur. Ozellikle efervesan karisimin bilesenlerinin partikül sekli agizda dagilir efervesan tabletin mekanik 'özellikleri için belirleyicidir. Bu nedenle ticari olarak temin edilebilen tek tek komponentlerin kalitelerinin, diger yardimca maddeler ile ve farmasötik aktif etken madde Budesonit ile etkilesimi içerisinde, bitmis agizda dagilir efervesan tabletin 'özelliklerinin, özelikle de hedeflenen kirilma mukavemeti ve ufalanabilirligi ede edilebilecegi sekilde preslenenler arasindan seçilmesi gerekir.

Tabiiki agizda dagilan efervesan tabletin bütün komponentlerinin agirlikça % 100'e toplanmalari gerekir.

Bulusa uygun agizda dagilan efervesan tablet tercihen yemek borusun iltihapli degisikliklerinin tedavisi ve de 'önlenmesi için kullanilabilir. Bulusa göre formülasyon hastalar için, yemek borusu üzerinde orantili olarak esit oranli dagilan etken maddenin bir hos sürekli verilmesini mümkün kilar. Etken madde budesonit böylece hedefli ve etkili bir seklide topik olarak yemek borusunun iltihapli yerlerine yerlestirilir.

Ozellikle tercihen bulusa uygun agizda dagilan efervesan tabletler eosonofil özofaitin tedavisi için kullanilir.

Mevcut bulusun tercih edilen uygulama sekilleri asagidaki örnekler vasitasi ile gösterilir.

Budesonit efervesan tabletlerin bir fiziksel - kimyasal stabilitesinin 36 aya kadar, ve efervesan tabletlerin kullanimi için önemli olan büyüklük, sekil ve mekanik stabilite gibi kalite parametrelerinin tablo 1'de belirtilmis olan kalitatif ve kantitatif bilesim vasitasi ile elde edilebilecegi sasirtici bir sekilde bulunmustur.

Tablo 1'de bulusa uygun tercihen kullanilan bilesenlerin özelikle tercih edilen konsantrasyon bilgileri gösterilmistir. Tabloda gösterilmis olan degerlere mutlaka zorunlu olarak tam olarak uyulmasi gerekmez. Ancak esasli bilesenler ve tek tek bilesenlerin birbirlerine olan oranlari bulusa uygun agizda dagilan budesonit efervesan tabletlerinin avantajli özellikleri için önemlidirler.

Tablo 1: Tercih edilen agizda dagilan Budesonit - efervesan tabletlerinin bilesimi bilesim [mg] Budesonit 0,5 mg Budesonit 1 mg Budesonit 2 mg Efervesan tablet Efervesan tablet Efervesan tablet Granül Budesonid 0,50 1,00 2,00 karbonat Sukraloz 0,30 0,30 0,30 Dokusat - Sodyum 0,05 0,05 0,05 son karisim Mannitol 5,95 5,95 5,95 Magnezyum stearat 0,10 0,10 0,10 Toplam 140,90 141,40 142,40 Farkli depolama kosularinda budesonit 1 mg efervesan tabletlerin dayaniklilik testlerinin sonuçlari tablo 2*de özetlenmistir. Baslangiç degerlerine göre zorlanma denemelerinin kosullari altinda depolamada bile önemli degisiklikler görülmemistir..

Tablo 2: Budesonit 1 mg efervesan tabletlerinin dayaniklilik sonuçlari “C/ % 60 göreli nemde ay olarak depolama süresi Baslangiç 3 8 9 12 18 24 mukavemeti [N] °C/ % 65 göreli nemde ay olarak depolama süresi Baslangiç 3 8 9 12 13 mukavemeti [N] 40 C/ % 75 göreli nemde ay olarak depolama süresi Baslangiç 1 2 3 Kirilma 38 21 36 38 mukavemeti [N] su içinde çözülme 1,3 0,9 1,7 1,8 Baslangiç degerlerine göre özelikle klima bölgesi lI kosullari altinda depolamada önemli degisiklikler görülmemistir. Buna karsin tablo Siteki sonuçlar bu terkipten yalnizca az orandaki sapmalarda (örnegin 0,40 mg sukralozun 1,0 mg aspartam ile degistirilmesinde) budesonit 1 mg efervesan tabletlerin uzun süreli dayanikliliginin artik mevcut olmadigi görülmüstür. Eksik deneyin çok etkili bir sekilde açikladigi gibi degistirilmis terkipte budesonitin çözülmesinin karsilastirilabilir uzun depolama sürelerinden sonra yaklasik olarak 7 faktör kadar yükseldigi görülmüstür. Bu çözülmenin 1 mg budesoniten daha az dozajlamalarda daha belirgin olarak dikkat çektiginden dolayi efervesan tabletin fiziksel - kimyasal stabilitesi tercihen tablo 1,de belirtilmis olan kantitatif ve kalitatif bilesim ile mevcuttur. Agizda dagilan efervesan tablet basina daha az budesonitte instabilite daha belirgin oranda düser.

Tablo 3: Modifiye edilmis bilesime sahip olan agizda dagilan budesonit 1 mg efervesan tabletin eksik stabilitesi `C/ % 60 göreli nemde ay olarak depolama süresi Baslangiç 3 6 9 12 18 27 `C/ % 65 göreli nemde ay olarak depolama süresi Baslangiç 3 6 9 12 Bu deneyde 0,4 mg sukraloz 1,0 mg Aspartam ile degistirilmistir.

Klinik veriler: 4 kollu çift kör tarafli, randomize edilmis, plasebo kontrollü Faz II çok merkezli bir arastirmada 2 x 1 mg/ gün ya da 2 x 2 mg/ gün Budesonit - efervesan tabletler bir 2 x 2 mg/ gün oral viskoz budesonit -süspansiyonu ile ya da plasebo ile aktif eosonojil özofagusun tedavisinde karsilastirilmislardir. Bilesik "Double-Dummy"- teknigi kullanilarak temin edilmistir. Arastirmanin hedefi, budesonit formülasyonlarinin plaseboya karsi üstünlügünü göstermektir. Bu arastirmanin birinci primer kismi son noktasi histolojik remisyonun orani olup, içerisine hastanin eosonofili (eos) remisyon içerisinde <1E`>eoslmm2 hpf ("high power field", yani 400 x büyütmede mikroskop içerisinde yüz alani) ortalama degere 2 hafta tedaviden sonra ulasmasi gerekir. Ikinci primer kismi son noktasi olarak arastirma türü ve tedavinin sonu arasindaki eos/mm2 hpf 'nin ortalama degerinin farki Ölçülmüstür. Tarif edilen iki etkinlik parametresi dogrulayici olarak bir kapali test yöntemi içerisinde test edilmistir, bu sekilde tüm üç verum grubunun plasebo grubu ile bir karsilastirilmasi mümkün olmustur. Bu arastirmanin tasarimi tarif edilen son nokta ile birlikte, 2010 aaO Straumann yayininda tarif edildigi gibi hemen hemen ayni arastirmadaki gibidir.

Sasirtici bir sekilde tüm üç test formülasyonunun sonuçlari plasebodan yalnizca belirgin olarak daha iyi olmakla kalmamis, Straumann et al., 2010 aaO çalismasinda tarif edilmis olan budesonit formülasyonuna göre de daha iyi olmustur, dozajlama 2 x 1 mg/ gün bu sonuçta belirgindir.

Tablo 4, ortalamada <16eoslmm2 hpf olarak tanimlanan histolojik remisyon için sonuçlari gösterir. Bir histolojik netice arastirmasi olmadan arastirmayi erken sona eren hastalar, remisyonda olmayan hastalar olarak analiz edilmislerdir. Bir hassasiyet analizinde yalnizca arastirmayi tamamlayan hastalar analiz edilmistir.

Tablo 4: Histolojik Remisyon Bir histolojik remisyona sahip olan hastalarin sayisi (%) Budesonit 2 x 1 Budesonit 2 x 2 Plasebo Budesonit 2x1 mg Plasebo mg Tablet mg Tablet süspansiyon Histolojik emisyon < 5 eos/hpf olarak tanimlanmis (<16 eos/mm2 hpf'ye esit) FAS, Full Analyse Set (tam analiz seti); PP, Protokol analiz seti basina; RCI, tekrarlanmis güvenirlik araligi (Verum ve plasebo arasindaki fark için) * Verumun Plaseboya karsi üstünlügü için **At wk 12, 12 haftada K0- primer son nostanin analizi için de plaseboya karsi üstünlük gösterilebilmistir (Tablo ). (Straumann ile karsilastirma mümkün degildir, çünkü,bu son nokta Straumann'da incelenmemistir) Tablo 5: Ortalama degerde fark eoslmm2 hpf (FAS) Budesonit 1 mg Tablet Budesonit 2 mg Tablet Budesonit 2 mg Plasebo ortalama Verum*un Plaseboya karsi üstünlügü Ilave olarak tüm verum gruplari için, bütün özofagus segmentlerinde eosonofil yüzlenmesinin hemen hemen komple elimine edilebildigi gösterilebilmistir (0,2 - 2,7 eos/mm2 hpf'lik bir alanda). Bu sonuç, bulusa uygun farmasötik formülasyonun etken maddenin özofagusa özel olarak tüm özofagus üzerinde dagitilmis oldugunu gösterir.

Bu da sekil 1'de gösterilmistir.

Sekil 1, ilgili özofagus segmentindeki ortalama eosinofil yüklenmesini gösterir.

Ozofagus proksimal kisim, orta kisim (Mid) ve distal kisim olmak üzere bölünmüstür.

Ortalama eosonofil sayisi /mm2 hpf belirtilmistir. EOT kisaltmasinin anlami "End of Treatment" (Tedavinin sonu) anlamini tasir.

Histoloji üzerinde tarif edilen etkinligin yaninda bulusa uygun formülasyon ile 2 haftalik bir tedavinin, endoskobik görüntüye göre eosonojil özofagusun bir istatistiki belirgin ve klinik açidan önemli iyilesmesine neden oldugu gösterilebilmistir. Bu da sekil 2ide gösterilmistir.

Sekil 2tde bir ortalama endoskobik aktivite skoru gösterilmektedir. BUET kisaltmasi agizda dagilan, budesonit içeren efervesan tablet anlamini tasir. 2 x 1 mg 'in anlami 1 mg etken maddeye sahip olan birer tabletin iki kez verilmesi anlamini tasir. 2 x 2 mg kisaltmasinin anlami 2 mg etken maddeye sahip olan bir agizda dagilan efervesan tabletin günde 2 kez verilmesi anlamini tasir. Referans degerinin (Baseline) anlami, temel dogrudur, EOT “End of Treatment" (“Tedavinin sonu”) anlamini tasir. Burada referans degeri, bu tedavinin basladigi hastanin birinci viziti anlamini tasir, EOT tedavi altindaki son vizittir. Her zaman LOCF (Last observation carried forward) (Yapilan son gözlem) prensibi kullanildigindan dolayi, EOT viziti farkli zamanlarda meydana gelebilir, fakat her zaman hatanin protokole uygun son viizitinin tüm test Tablet basina 2 mg budesonite sahip olan bulusa uygun agizda dagilan efervesan tablet bir arastirmada 20 ila 50 yas arasindaki hastalarin bir grubunda verilmistir.

Hastalar bir test grubunda günde 2 mg budesonit tablosu ile tedavi edilmislerdir.

Kontrol grubu etken madde olmayan bir agizda dagilan efervesan tablet (plasebo) almistir. 15 günlük bir tedavide agizda dagilan budesonit içeren efervesan tableinin iyi uygun oldugu ve plasebo grubuna karsin histolojik ve klinik parametrelerin belirgin olarak iyilesmis oldugu tespit edilmistir. Agizda dagilan efervesan tablet kullanilabilirlik açisindan tüm denekler tarafindan tamamen olumlu olarak degerlendirilmistir.

Sonraki incelemelerde eosonofil özofajitin (EoE) bir ilaçla tedavisinin tedaviye cevap vermenin izlenmesi ve test edilmesi için serum/ biyo marker tanimlanmistir. Klinik arastirmaya bir topik steroit tedavi (hastaya göre agizda dagilan efervesan tablet) alan EoE hastalari alinmistir. Degisik serum markerleri, bu serum markerinin degisiklikleri ile birlikte tedavinin basarisinin ve tedaviye cevap vermenin ne ölçüde olduguna yönelik bunlarin uygunlugu test edilmistir. Serum numuneleri için numune materyali bu patent basvurusunda tarif edilmis olan klinik arastirmadan (örnek 4) gelmektedir.

Burada, granül aktive edilmis eosonofil granülositlerden açiga çikarilmis olan bir Bu sorunun topik flutasyon altinda tedaviye cevap vermenin izlenmesi için bu proteinin ECPinin yalnizca klinik sonuçlari göstermedigi sasirtici bir sekilde bulunmustur. 1 ya da 2 mg agizda dagilan budesonit efervesan tabletleri ile 2 haftalik bir tedavi boyunca ECP'nin serum seviyesinin düsüsü ve histolojik remisyon arasindaki açikça korelasyonun yaninda 2 haftalik tedavinin sona ermesinden sonra bir devam eden tedavi basarisi da görülmüstür. Bu da sekil 3*te (“"Follow-up Phase, FU" (takip etme asamasi) sagdaki görüntü, FU süresi: 2 hafta) gösterilmistir.

Uygulanan deneylerden bir ilave etki de türetilir. Bulusa uygun formülasyon etkili tedavinin yaninda tedavinin sona ermesinden sonra devam eden klinik etkinin elde edilmesi için de uygundur. Bir ilaçli tedavi önlemi sona erdirildiginde sik gözlemlenen Uzun süre dayanikli klinik etkinin açik bir sekilde belirtilmesi Ilave uygulanan deneylerden uzun süreli devam eden klinik etki tedavisinin gözlem süresi içerisinde disfalji skorunun gösterilmesi suretiyle görülebilmektedir. Bu enstrüman yani "patient reported outcome" (hasta tarafindan rapor edilen sonuçlar) 0 (olay yok) ila 4 (günde birkaç olay) disfaji olaylarinin frekansini ve O (yutkunma sikayetleri yok) ila 5 (bir endoskobik intervensiyonu gerekli kilan uzun süre devam eden komple obstrüksiyon) olaylarin yogunlugunu belgelendirir. BUU 2 arastirmanin sonuçlari bu skor için Verum gruplari içinde (1 mg ve 2 mg budesonit) son tedavi ve sonrkaki gözlem süresinin sona ermesinden sonra aradaki ortalama degisim (% olarak) ölçülerek tedavi etkisinin devam ettigini gösterir. Iki grupta da bu degisiklik negatiftir, yani skor daha yüksekten bir düsük degere iyilesmistir. Plasebo grumunda bu deger + % 25,5 ile belirgin sekilde kötülesmistir. Bu deneyin sonuçlari sekil 4rte özetlenmistir.

Claims (1)

1. ISTEMLER . 0,25 mg ila 5 mg budesonit, ve sulu ortamda bir diger asit ile bir gazi açiga çikarabilen en azindan bir farmakolojik olarak kabul edilebilir asidin bir tuzunu, ve bir diger zayif asidin tuzunu ya da sulu çözelti içerisinde pH degerini düsüren bir diger zayif asidi içeren agizda dagilan efervesan tablet olup, içerisinde efervesan tablet 100 mg ila 200 mg arasinda bir kütleye sahip olup, özelligi; sukralozu bitmis tablete göre agirlikça % 0,1 ila 1,0 miktarinda içermesi, ve sulu ortam içerisinde bir asit ile gazi açiga çikarabilen farmasötik olarak kabul edilebilir asidin tuzunun NaHCOs, Na2C03, KHCOs, K2C02, CaC03, ya da bunun bir karisimimin olmasi ve sulu çözelti içerisinde pH degerini düsüren diger farmasötik kabul edilebilir zayif asidin tuzunun Disodyum sitrat, Mononatriyum sitrat ya da bunun bir karisimi . Istem 1'e göre agizda dagilan efervesan tablet olup, özelligi; 5 ila 10 mm arasinda bir çapa sahip olmasi ile karakterize edilir. . Istem 1 ya da 2=ye göre agizda dagilan efervesan tablet olup, özelligi; 1,5 ila 3,0 mm arasinda bir yükseklige sahip olmasi ile karakterize edilir. . Onceki istemlerden birisine göre agizda dagilan efervesan tablet olup, Özelligi; 10 N ila 100 N arasinda bir kirilma mukavemetine sahip olmasi ile karakterize edilir. . Onceki istemlerden birisine göre agizda dagilan efervesan tablet olup, özelligi; azami olarak % 5tlik bir asinma mukavemetine sahip olmasi ile karakterize edilir. . Onceki istemlerden birisine göre agizda dagilan efervesan tablet olup, özelligi; Povidon K25'i, bitmis tablete göre agrilikça % 0,5 ila 10 arasinda bir miktarda içermesi ile karakterize edilir. . Onceki istemlerden birisine göre agizda dagilan efervesan tablet olup, özelligi; Docusat-Na'yi bitmis tablete göre agirlikça % 0,01 ila 0,2 miktarinda içermesi ile karakterize edilir. . Onceki istemlerden birisine göre agizda dagilan efervesan tablet olup, özelligi; Mannitol'ü, bitmis tablete göre agirlikça % 2,0 ila 10,0 arasinda bir miktarda içermesi ile karakterize edilir. . Onceki istemlerden birisine göre agizda dagilan efervesan tablet olup, özelligi; Macrogol 6000ri, bitmis tablete göre agirlikça % 1,0 ila 10,0 miktarinda içermesi ile karakterize edilir. 10. Onceki istemlerden birisine göre agizda dagilan efervesan tablet olup, özelligi; Magnezyum stearati, bitmis tablete göre agirlikça % 0.05 ila 0,5 miktarinda içermesi ile karakterize edilir_ 5 11.0nceki istemlerden birisine göre agizda dagilan efervesan tabletin yemek borusunun iltihapli degisikliklerinin tedavi edilmesinde kullanimidir. 12. Istem 11*e göre agizda dagilan efervesan tabletin yemek borusunun iltihapli degisikliklerinin tedavisinde kullanimi olup, 'özelligi, içerisinde iltihapli degisikligin bir eosonofil özofajit olmasidir.