RS58112B1 - Optimizovana farmaceutska formulacija za lečenje zapaljenskih promena ezofagusa - Google Patents

Description

Opis

[0001] Za lečenje zapaljenskih procesa i promena na jednjaku, kao na primer eozinofilnog ezofagitisa, potreban je farmaceutski oblik, koji nakon oralne primene omogućava lokalnu dostupnost aktivne supstance budesonida u dovoljno visokoj koncentraciji na mestu upale. Ovaj koncept, koji se naziva ciljano oslobađanje u ezofagusu odn. jednjaku, nije moguć oralnim davanjem jednostavnog rastvora aktivne supstance jer postoji visok rizik da se aktivna supstanca brzo i približno kvantitativno proguta tako da dospe u želudac. Ciljano oslobađanje u ezofagusu odn. jednjaku bi stoga trebalo da se postigne tako što će se omogućiti sporo klizanje aktivne supstance niz sluzokožu jednjaka povezano sa potpunim kvašenjem površine kao i prianjanje aktivne supstance. Ovaj način primene ciljano dovodi aktivnu supstancu do mesta delovanja. Nadalje bi trebalo uzeti u obzir da terapijsko lečenje jednjaka iziskuje dodatne uslove u pogledu farmaceutskog oblika, u zavisnosti od toga koju populaciju pacijenata je potrebno lečiti. Predmetni pronalazak je naročito pogodan da obezbedi farmaceutski oblik prilagođen starosnim granicama, koji se kod odraslih pacijenata može primenjivati jednostavno i pouzdano i time se postiže visoka kvota za pridržavanje propisane dnevne doze („Compliance“).

[0002] Eozinofilni ezofagitis je hronično, inflamatorno oboljenje jednjaka uz koje se javlja ograničenost funkcije ezofagusa (jednjaka) i koje je karakterisano infiltracijom epitela jednjaka sa eozinofilnim granulocitima. Od kraja 70-ih godina je eozinofilni ezofagitis retko opisivan, a krajem 90-ih godina se pojačano dijagnostifikuje. Izgleda da postoji odgovor posredovan Th2-ćelijama na aerogene i namirnicama unete alergene, što dovodi do distribucije IL-13, IL-5 i naknadno do pojačanja proizvodnje eotaksina-3. Na ovaj način se privlače eozinofilni granulociti. Klinički u prvom planu često stoji dugotrajna disfagija, kao i impaktacija bolusa. Postavljanje dijagnoze standardno iziskuje potvrdu ≥ 15 eozinofila/ high power field u jednjaku kod pacijenata koji imaju simptome ometane funkcije ezofagusa. Kod nekih pacijenta se mogu primetiti samo promene na sluzokoži koje je lako prevideti. Eozinofilni ezofagitis pogađa prevashodno muškarce, a javlja se češće kako u dečijem, tako i u mlađem odraslom dobu.

[0003] WO 2009/064417 objavljuje kompozicije za lečenje gastrointestinalnih zapaljenja. U njoj opisane kompozicije obuhvataju kortikosteroid i najmanje jedno dodatno sredstvo za lečenje upale. U WO 2009/064457 se objavljuju kompozicije koje sadrže kortikosteroid, koje su pogodne za lečenje zapaljenja gastrointestinalnog trakta.

[0004] US 2007/0111978 opisuje postupak za ublažavanje zapaljenskih oboljenja gastrointestinalnog trakta. Predlaže se proizvodnja visokoviskoznog rastvora iz suspenzije budesonida sa vrlo visokom koncentracijom sukraloze. US 2009/0264392 opisuje postupak i kompozicije, koje su pogodne za lečenje eozinofilnog ezofagitisa. U ovoj metodi se koristi steroid i sredstvo koje prianja na sluzokožu.

[0005] EP 2151 235 A1 su objavljene farmaceutske formulacije, naime šumeće tablete budesonida, ali ne i orodisperzibilne tablete.

[0006] US 2007/0020330 se odnosi na farmaceutske kompozicije, koje uvek sadrže azelastin i jedan ili više steroida kao antihistaminik i antiastmatik.

[0007] Zadatak predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutske formulacije koje, sa jedne strane, imaju prednost prilikom davanja, a, sa druge strane, mogu se dobro proizvesti i obezbediti u obliku koji je stabilan za skladištenje.

[0008] Predmetni pronalazak se tiče farmaceutskih formulacija, naročito šumeće tablete za orodisperzibilnu primenu, koji kao farmaceutsku aktivnu supstancu obuhvata budesonid ili farmaceutski prihvatljivu so ili njen derivat i poželjno se primenjuje kod odraslih za lečenje zapaljenskih oboljenja jednjaka.

[0009] Generalno je poznat način primene šumećih tableta, koje se nakon rastvaranja u vodi koriste kao rastvor za ispijanje ili ispiranje. Ova primena aktivne supstance u opisanoj indikaciji ima različite nedostatke, kao što je na primer korišćenje veće zapremine vode (obično 250 ml) i sa time povezano razblaživanje aktivne supstance odn. raspoređivanje ukupne aktivne supstance u celokupnoj usnoj šupljini, kao i brzo gutanje rasvora u želudac, koje se obično praktikuje. Poznata je i primena budesonida kod eozinofilnog ezofagitisa (Straumann et al., Gastroenterology, 2010, S. 1526-1537). Doduše u ovoj studiji su korišćene tečne ampule, takozvane „respule“ koje su predodređene da se koriste u inhalaciji, pri čemu se sadržaj ampule prethodno puni u raspršivač, a potom inhalira. Devijacija od ove predviđene primene je primenjena u citiranoj studiji u kojoj je suspenzija budesonida u ampuli korišćena kao rastvor za ispijanje.

[0010] Šumeća tableta prema pronalasku se pre primene ne rastvara u vodi i stoga se jasno razlikuje od uobičajenog načina primene šumećih tableta. Šumeća tableta prema pronalasku se ne koristi za pripremu rastvora za ispijanje već se koristi oralno i postavlja se na primer na jezik, poželjno na vrh jezika, i lagano se rastvara pod uticajem pljuvačke u ustima. Stoga se orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku jasno razlikuje od poznatih formulacija u pogledu sastava i oblika.

[0011] Orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku se može nazvati i lingvalna šumeća tableta, jer bi prilikom davanja poželjno trebalo da dolazi u kontakt sa jezikom. Skraćeno se oblik formulacije može nazvati i BUL (= lingvalna šumeća tableta koja sadrži budesonid).

[0012] Orodisperzibilna primena šumeće tablete je poseban oblik primene, kod koje se tableta kao takva oralno primenjuje i postavlja na jezik, poželjno na vrh jezika, i nakon zatvaranja usta se lagano oslanja na celokupno nepce. Na ovaj način se pokreće šumeća reakcija i protok se pospešuje u roku od 5-15 sekundi. Sastavni delovi tablete počinju da se rastvaraju u pljuvačci. Prirodnim refleksom gutanja se pljuvačka onda delimično guta i stalno vlaži jednjak, tako da na ovaj način dolazi do prianjanja budesonida na sluzokožu. Tokom raspadanja šumeće tablete pacijent prosečno guta 5-10 puta, tako da se jednjak konstantno vlaži pljuvačkom koja sadrži aktivnu supstancu. Šumeća tableta se potpuno raspada i ne ostaju primetni delovi. Dodatno ispijanje tečnosti nije neophodno jer ne dolazi do izazivanja nadražaja za pijenje. Prednost optimizovane formulacije je dakle baš u tome što ne mora da se pije dodatna tečnost, a time se obezbeđuje dovoljno dugo opstajanje terapjski aktivne supstance budesonida u relevantnim delovima ezofagusa. Primena je završena nakon 1,5 do 2 minuta i omogućava koncentrovanu raspodelu budesonida po jednjaku. Raspodela aktivne supstance unutar jednjaka na sluzokoži jednjaka se pritom vrši isključivo pljuvačkom. Široko prostiranje budesonida unutar usne duplje se takođe izbegava. Orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku može vrlo jednostavno biti uzeta od strane pacijenta u odgovarajućim vremenskim intervalima.

[0013] Orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku se tokom primene daje u usnoj duplji pacijenta, gde se vrlo brzo raspada u veliki broj malih čestica. Orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku poželjno nema samo sposobnost da se uz malu količinu tečnosti, poželjno dakle bez dodatnog ispijanja tečnosti, brzo raspadne. Dodatna prednost je prihvatljivi ukus i dobar osećaj u ustima tokom primene. Poželjna je i dovoljna čvrstina i visoka stabilnost tokom skladištenja čak i na visokim temperaturama uz visoku vlažnost vazduha, kao i mogućnost davanja u većim količinama aktivne supstance budesonida. Orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku ima visoku mehaničku stabilnost zbog čega naknadna prerada, pakovanje i transport nisu problem. Naročito bi trebalo istaći da orodisperzibilne šumeće tablete prema pronalasku u poređenju sa poznatim farmaceutskim formulacijama imaju poboljšanu dugoročnu stabilnost, što je dokazano u tabelama 2 i 3.

[0014] Primena šumeće tablete prema pronalasku značajno umanjuje rizik neželjenog dospevanja budesonida u sistemsku cirkulaciju. Tako da se ne vrši bukalna ili sublingualna primena farmaceutskog oblika. Pritom prilikom predodređene upotrebe ne dolazi do preuzimanja relevantnih količina budesonida preko sluzakože usta. U odnosu na lozenge, koje se takođe primenjuju orodisperzibilno, jasna prednost je u tome što raspadanje šumeće tablete dopuša kontinualno otpuštanje aktivne supstance u trajanu od 1,5 do 2 minuta i time topikalnu primenu na sluzokoži ezofagusa. Lozenge za primenu imaju manu što se odmah raspadaju i stoga se mogu uzimati u jednom gutljaju. Pritom je šumeće tablete lakše industrijski proizvesti. Predmet ovog pronalaska su stoga orodisperzibilne šumeće tablete koje sadrže 0,25 do 5 mg budesonida, poželjno 0,3 do 4 mg, naročito poželjno 0,4 do 3 mg i naročito poželjno 0,5 do 2,0 mg budesonida u skladu sa patentnim zahtevima. Korišćeni budesonid se može koristiti u svakoj farmaceutski primenjivoj formi. Navedena količina pokazuje ukupnu količinu aktivne supstance budesonida u orodisperzibilnoj šumećoj tableti. U poželjnom obliku izvođenja orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku ne sadrži dodatnu farmaceutsku aktivnu supstancu.

[0015] Suštinski sastavni deo orodisperzibilne šumeće tablete je sistem koji u prisustvu pljuvačke stvara gas, kako bi se tako postiglo šumeće dejstvo. Pretpostavka je da je ovaj sistem koji stvara gas farmaceutski prihvatljiv. Takav sistem koji stvara gas se sa jedne strane sastoji od slabe kiseline odn. soli slabe kiseline. U prisustvu vode iz toga nastaje slobodna slaba kiselina. Kiselina doduše ne sme biti suviše stroga, kako bi se izbegle zdravstvene posledice. Ovde se može raditi o vinskoj kiselini, sirćetnoj kiselini, mlečnoj kiselini, a naročito poželjno o limunskoj kiselini. Obično se koriste soli kiselina, dakle soli natrijuma, magnezijuma i kalcijuma. Druga komponenta sistema koji stvara gas se sastoji od soli kiseline, koja u sadejstvu sa dodatnom kiselinom može da oslobodi gas. Poželjno se radi o solima ugljene kiseline. Ovde se radi o karbonatima ili karbonatima hidrogena, kao što je na primer natrijum ili kalijum karbonat ili natrijum ili kalijum hidrogenkarbonat ili kalcijum karbonat, kao i o mešavinama ovih soli. Suština je da se zdravstveno bezopasni gas, naime CO2, u malim količinama oslobađa prilikom primene šumeće tablete. Gas se oslobađa sadejstvom komponenti koje stvaraju gas i pljuvačke.

[0016] Orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku ima masu, koja iznosi između 100 mg i 200 mg, poželjno orodisperzibilne tablete imaju masu od 120 mg do 160 mg. Naročito posebno poželjni oblici izvođenja orodisperzibilne tablete imaju masu od 133 mg do 147 mg.

[0017] Mere šumeće tablete prema pronalasku su takođe bitne. Poželjno šumeće tablete imaju prečnik koji leži između 5 i 10 mm. Poželjno je da su šumeće tablete okrugle, pri čemu nije neminovno neophodno da budu sasvim kružnog oblika. Mogu se odabrati i odstupanja od kružnog oblika. Poželjne su šumeće’biplan’ tablete, pri čemu prečnik poželjno iznosi imeđu 6,0 i 8,0 mm i poželjno između 6,9 i 7,3 mm. Visina orodisperzibilne šumeće tablete poželjno iznosi između 1,5 i 3,0 mm, naročito poželjno između 1,6 i 2,8 mm i naročito posebno poželjno između 1,8 i 2,6 mm.

[0018] Što se tiče mehaničkih svojstava orodisperzibilne šumeće tablete, one su suštinske. Otpornost na drobljenje poželjno leži između vrednosti od 10 i 100 N, naročito poželjno između 20 N i 70 N i poželjno se određuje po Evropskoj Farmakopeji u skladu sa monografijom 2.9.8.

[0019] Prilikom provere mehaničke čvrstoće tableta se čvrsti uzorak napinje između dva čekića ili između čekića i nakovnja. Onda se na uzorak (tabletu) vrši sila i određuje se sila koja je neophodna da se postigne drobljenje tablete. Određivanje otpornosti na drobljenje orodisperzibilnih šumećih tableta može da se izvrši potpuno automatskim test uređajima. Takve test sisteme nudi na primer firma Pharmatest pod nazivom WHT 3ME. Naravno da se mogu koristiti istovetni test uređaji.

[0020] Poželjna otpornost na drobljenje sa jedne strane omogućava dobru industrijsku proizvodnju koja se može reprodukovati, ali i dovoljnu mehničku stabilnost. Prema pronalasku orodisperzibilne šumeće tablete imaju frijabilnost (abrazivnu čvrstoću) od maksimalno 5%, poželjno maksimalno 1%. Frijabilnost (abrazivna čvrstoća) se poželjno određuje prema Evropskoj Farmakopeji u skladu sa monografijom 2.9.7.

[0021] Oblik, konzistencija i mehaničke osobine orodisperzibilne šumeće tablete su suštinske, jer veličina i oblik sa jedne strane omogućavaju kontinualno i relativno ravnomerno raspadanje u prisustvu pljuvačke. Sa druge strane dozvoljavaju dovoljnu mehaničku stabilnost, tako da se šumeća tableta tokom predviđene primene ne drobi preveremeno i time ne sprečava primenu prema pronalasku. Osobine orodisperzibilne tablete imaju kao posledicu da u ustima ne postoji osećaj stranog tela, i da pacijent subjektivno primenu doživljava kao prijatnu.

[0022] Osobine šumeće tablete koje su opisane u poželjnom obliku izvođenja dozvoljavaju varijabilno davanje pojedinačnih doza budesonida u količini od poželjno 0,5 do 3 mg budesonida. Obrađena količina aktivne supstance pritom nema uticaj na parametre kvaliteta, koji su opisani i relevantni za primenu, kao što su veličina, oblik i mehanička stabilnost. Deljenje tablete nije neophodno, već jedna tableta odgovara jednoj dozi primene.

[0023] Što je niža doza budesonida u šumećoj tableti to su veći zahtevi za odabirom odgovarajućih pomoćnih supstanci za obezbeđivanje dovoljne dugotrajne stabilnosti leka. Neželjena razgradnja leka bi bila naročito nepoželjna ukoliko se daju niske doze jer onda ne bi bilo dovoljno farmaceutski dovoljne količine aktivne supstance u tabletama. Na iznenađujući način je pokazano da fizičkohemijska stabilnost budesonida u šumećoj tableti može da se postigne samo pomoću jedinjenja prema pronalasku. Čak i kada pojedinačne pomoćne supstance pripadaju stanju tehnike šumečih tableta, samo je sa kvalitativnim i kvantitativnim sastavom prema pronalasku moguća dugotrajna stabilnost leka do 36 meseci za sve jačine doza šumeće tablete budesonida za orodisperzibilnu primenu. Šumeće tablete prema pronalasku mogu da se skladište na sobnoj temperaturi.

[0024] U jednom poželjnom obliku izvođenja orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku sadrži polivinilpirolidon. Ovde se radi o proizvodima polimerizacije vinilpirolidona. Polivinilpirolidoni niske molekularne težine su higroskopni, prema pronalasku se naročito poželjno koristi povidon K25. Takođe je moguće da se u oblasti koriste i poznati derivati polivinilpirolidona. Korišćena količina polivinilpirolidona (na primer povidon K25) poželjno iznosi 1 do 10, naročito poželjno 1,5 do 3,5 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

[0025] Poželjno je da orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku ima prijatan ukus. Stoga se dodaje supstanca koja tokom rastvaranja ima sladak ukus u ustima. Pošto korišćenje saharoze može imati mane, koristi se alternativni zaslađivač. On se zove sukraloza. Kod sukraloze se radi o saharozi, pri ćemu su ostaci hidroksila zamenjeni atomima hlora. Sukraloza je u poređenju sa saharozom znatno slađa. Doduše uslovi tokom proizvodnje i ostali sastavni delovi orodisperzibilne tablete moraju da budu podešeni tako da ne dođe do rzgrađivanja sukraloze koja bi mogla da dovede do neželjenih diskoloracija. U orodisperzibilnoj šumećoj tableti udeo sukraloze poželjno iznosi između 0,1 i 1,0 masenih procenata, naročito poželjno između 0,2 i 0,6 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

[0026] Još jedan sastavni deo orodisperzibilne šumeće tablete, koji se poželjno koristi, je natrijum dokusat. Ovde se radi o beloj supstanci, nalik vosku, koja se koristi kao solubilizator i emulgator naročito za aktivnu supstancu budesonid. Količina natrijum dokusata poželjno iznosi između 0,01 i 0,2 masena procenta, naročito poželjno 0,02 do 0,15 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

[0027] Još jedna poželjno korišćena pomoćna supstanca je manitol. Kod manitola koji se koristi prema pronalasku se u poželjnom obliku izvođenja radi o polimorfnoj kristalnoj čvrstoj supstanci. Dve najčešće modifikacije su β- i α-manitol, koji se označavaju i kao modifikacija I i II. Kao dodatne modifikacije je već opisan i δ-manitol. Za proizvodnju orodisperzibilnih šumećih tableta prema pronalasku osobine pomoćnih supstanci, naročito manitola, moraju da odgovaraju posebnim zahtevima. Sa jedne strane je neophodno da mešavine u prahu imaju dobru sposobnost protočnosti, a sa druge strane je značajna optimalna kompaktibilnost, dakle sposobnost da se se obrazuju tablete uz minimalno silu pritiskanja. Centralnu ulogu ovde može da igra veličina čestica pojedinačnih kristala manitola. Prema pronalasku se poželjno koristi količina od 2,0 do 10,0 masenih procenata, naročito poželjno 4,0 do 7 masenih procenata manitola u odnosu na gotovu tabletu.

[0028] Dodatna bitna pomoćna supstanca, koja se poželjno koristi, su polietilen-glikoli. U poželjnom obliku izvođenja se Macrogol 6000 koristi u količini od 1,0 do 10 masenih procenata, poželjno 2,0 do 7,0 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

[0029] Jedna dodatna poželjna pomoćna komponenta je magnezijum stearat, koji se poželjno koristi u količini od 0,01 do 0,5 masenih procenata, naročito poželjno u količini od 0,05 do 0,15 masenih procenata.

[0030] Komponente koje postižu šumeće dejstvo su, gledano po težini, glavni deo orodisperzibilne šumeće tablete. Ovde se u poželjnom obliku izvođenja radi o mešavini dinatrijumcitrata, mononatrijumcitrata kao i natrijumhidrogenkarbonata. Ova šumeća mešavina predstavlja maseni udeo od otprilike 70 do 95 masenih procenata, poželjno 85 do 92 masena procenta u odnosu na gotovu orodisperzibilnu šumeću tabletu. Pre svega je oblik čestica komponenti šumeće mešavine bitan za osobine orodisperzibilne tablete. Stoga se moraju odabrati na tržištu dostupni kvaliteti pojedinačnih komponenti, koje će u sadejstvu sa ostalim pomoćnim susptancama i sa farmaceutski aktivnom supstancom budesonidom moći da se presuju tako da se postignu osobine gotove orodisperzibilne tablete, naročito željena čvrstoća otpornost na drobljenje i frijabilnost.

[0031] Naravno da se sve komponente orodisperzibilne tablete moraju sabrati tako da daju 100 masenih procenata.

[0032] Orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku se može poželjno koristiti za terapiju ali i za preventivu zapaljenskih promena jednjaka. Formulacija prema pronalasku omogućava za pacijenta prijatno kontinuirano otpuštanje aktivne supstance, koja se relativno ravnomerno raspoređuje na jednjaku. Aktivna supstanca budesonid se tako ciljano i efikasno topikalno nanosi na zapaljene delove jednjaka. Naročito poželjno se orodisperzibilne tablete prema pronalasku koriste u terapiji eozinofilnog ezofagitisa.

[0033] Poželjni oblici izvođenja predmetnog pronalaska se pojašnjavaju u sledećim primerima.

Primer 1:

[0034] Na iznenađujući način je pronađeno da se fizičko-hemijska stabilnost šumećih tableta budesonida do 36 meseci, kao i kvalitativnih parametara za primenu šumeće tablete kao što su veličina, oblik i mehanička stabilnost može postići kvalitativnim i kvantitativnim sastavom prikazanim u tabeli 1.

[0035] U tabeli 1 su prikazane naročito poželjni podaci o koncentraciji komponenti koje se koriste prema pronalasku. Vrednosti koje su prikazane u tabeli ne moraju nužno biti ispoštovane. Suštinske komponente i međusobni odnosi pojedinačnih komponenti su doduše suštinski za poželjne osobine orodisperzibilne šumeće tablete budesonida prema pronalasku.

Tabela 1: Sastav poželjnih orodisperzibilnih šumećih tableta budesonida

Primer 2:

[0036] Rezultati ispitivanja u vezi sa rokom trajanja šumećih tableta sa 1 mg budesonida u različitim uslovima skladištenja prikazani su u tabeli 2. U poređenju sa početnim vrednostima se čak i prilikom skladištenja u nepovoljnim uslovima nisu pokazale relevantne promene.

Tabela 2: Rezultati stabilnosti za šumeće tablete sa 1 mg budesonida

Trajanje skladištenja na 25°C/60% relativne vlažnosti u mesecima

Trajanje skladištenja na 35°C/60% relativne vlažnosti u mesecima

Primer 3:

[0037] U poređenju sa početnim vrednostima se pre svega prilikom skladištenja u uslovima klimatske zone II ne pokazuju relevantne promene. Suprotno tome su rezultati u tabeli 3 pokazali da se čak pri minimalnom odstupanju od ove recepture (npr. zamena 0,40 mg sukraloze sa aspartamom 1,0) nije više data dugotrajna stabilnost šumećih tableta sa 1 mg budesonida. Kao što neuspeo pokušaj pokazuje, prilikom izmenjene recepture se opadanje budesonida tokom prilično istog vremena skladištenja povećava za faktor 7. S obzirom da je ovo opadanje kod doza budesonida manjih od 1 mg još izraženije fizičko-hemijska stabilnost šumeće tablete je poželjno data sa kvalitativnim i kvantitativnim sastavom koji je naveden u tabeli 1. Kod orodisperzibilne šumeće tablete koja sadrži manje od 1 mg budesonida nestabilnost je još izraženija.

Tabela 3: Manjak stabilnosti kod orodisperzibilnih šumečih tableta sa 1 mg budesonida sa modifikovanim sastavom

[0038] U ovom pokušaju je 0,4 mg sukraloze zamenjeno se 1,0 mg aspartama.

Primer 4:

[0039] Klinički podaci:

U četvororukoj duplo slepoj nasumičnoj placebo kontrolisanoj višecenteričnoj studiji je u fazi II upoređeno 2x1 mg/dan ili 2x2 mg/dan šumećih tableta budesonida sa 2x2/dan oralno viskoznom suspenzijom budesonida ili placebom prilikom aktivnog eozinofilnog ezofagitisa. Slepa proba je obezbeđena koriščenjem „Double-Dummy“ tehnike. Cilj studije je bio da se pokaže prednost formulacija budesonida u odnosu na placebo. Prva primarna završna tačka je bila stopa histološke remisije, pri čemu bi eozinofili (eos) pacijenata u remisiji trebalo da dostignu srednji broj <16 eos/mm2 hpf ("high power field", dakle vidno polje u mikroskopu sa 400x uvećanjem) nakon 2 nedelje terapije. Kao druga primarna završna tačka je merena razlika u srednjem broju eos/mm<2>hpf između početka studije i kraja terapije. Oba opisana parametra dejstva su potvrdno opisana u zatvorenom postupku ispitivanja kako bi se omogućilo poređenje između sve tri verum-grupe sa placebo grupom. Dizajn ove studije uključujući i opisane završne tačke je skoro identičan sa studijom koja je opisana u publikaciji Straumann et al., 2010 aaO.

[0040] Iznenađujuće je da rezultati sve tri test-formulacije nisu bili samo značajno bolji od placeba već su bili i značajno bolji od formulacije budesonida, koja je opisana u radu Straumann et al., 2010 aaO, u dozi 2x1 mg/dan je ovaj rezultat značajan.

[0041] Tabela 4 pokazuje rezultate histološke remisije, definisanu kao u sredstvu<16 eos/mm2 hpf. Pacijenati, koji su prerano završili studiju, a da nije urađen naknadni histološki pregled, analizirani su kao pacijenti koji nisu u remisiji. U analizi osetljivosti su analizirani samo oni pacijenti koji su završili studiju.

Tabela 4: Histološka remisija

[0043] Dodatno je za sve verum grupe pokazano da se u svim segmentima ezofagusa opterećenje eozinofilima moglo skoro sasvim eliminasti ( u opsegu od 0,2-2,7 eos/mm2 hpf). Ovaj rezultat potvrđuje da farmaceutska formulacija prema pronalasku aktivnu supstancu raspodelju po celom ezofagusu. Ovo je pokazano na slici 1.

[0044] Slika 1 pokazuje srednje opterećenje eozinofilima u određenom segmentu ezofagusa. Ezofagus je podeljen na proksimalni deo, srednji deo (Mid) i distalni deo. Naveden je srednji broj eozina/mm2 hpf. Skraćenica EOT značu „End of Treatment“.

1

Primer 5:

[0045] Pored opisanog dejstva na histologiju moglo je da bude pokazano da terapija formulacijom prema pronalasku u trajanju od dve nedelje dovodi do statistički značajnog i klinički relevantnog poboljšanja eozinofilnog ezofagitisa u odnosu na endoskopsku sliku. Ovo je prikazano na slici 2.

[0046] Na slici 2 je prikazan srednji endoskopski skor aktivnosti. Skraćenica BUET znači orodisperzibilna šumeća tableta koja sadrži budesonid. Skraćenica 2x1 znači dvostruko davanje od po jedne tableta sa 1 mg aktivne supstance. Skraćenica 2x2 znači dva puta dnevno davanje orodisperzibilne šumeće tablete sa 2 mg aktivne supstance. Baseline znači osnovna linija, EOT znači „kraj terapije“. Ovde Baseline znači prvu posetu pacijenta na kojoj on počinje sa terapijom, a EOT je poslednja poseta tokom terapije. S obzirom na to da se uvek primenjuje LOCF (Last observation carried forward), EOT može da se desi u različitim trenucima, ali uvek uz sve test parametre poslednje posete pacijenta prema protokolu.

Primer 6:

[0047] Orodisperzibilne šumeće tablete prema pronalasku sa 2 mg budesonida po tableti dati su tokom studije grupi pacijenata starosti između 20 i 50 godina. Pacijenti su lečeni u test grupi sa tabletom budesonida od 2 mg po danu. Kontrolna grupa je dobila orodisperzibilnu šumeću tabletu bez aktivne supstance (placebo). U toku 15-dnevnog lečenja je utvrđeno da je šumeća orodisperzibilna tableta budesonida dobro podnošljiva i da su se histološki i klinički parametri znatno poboljšali u odnosu na placebo grupu. Orodisperzibilna šumeća tableta je u pogledu primene od strane svih ispitanika označena kao pozitivna.

Primer 7:

[0048] U daljim ispitivanjima su identifikovani serum/bio markeri za kontrolu i proveru reakcije na terapiju lećenja eozinofilnog ezofagitisa (EoE) lekovima. U kliničku studiju su primljeni EoE-pacijenti, koji su dobili topikalnu terapiju steroidima (orodisperzibilna šumeća tableta u skladu sa patentom). Različiti serum markeri su testirani na njihovu podobnost u pogledu toga koliko odgovor na terapiju i uspešnost terapije utiču na promene ovih serum markera. Probni materijal za probe seruma potiče iz kliničke studije (primer 4) koja je opisana u patentnoj prijavi.

[0049] Kao naročito pogodan marker se pokazao „eozinofilni katjonski protein, ECP“. Ovde se radi o citotoksičnom proteinu, koji se oslobađa iz granula aktivisanih eozinofilnih granulocita (Rothenberg, Gastroenterology 2009, 1238-1249). Poznato je da je ovaj protein pogodan za kontrolu odgovora na terapiju topikalnim flutikazonom (Schlag et al., J Clin Gastroenterol.2014, 600-606).

[0050] Iznenađujuće je pronađeno da ECP ne pokazuje samo kliničke rezultate. Pored očigledne korelacije između histološke remisije i opadanja nivoa seruma ECP-a tokom lečenja u trajanju od dve nedelje sa 1 odn. 2 mg sa orodisperzibilnim šumećim tabletama budesonida pokazan je i trajan uspeh terapije nakon lečenja od dve nedelje. Ovo je prikazano na slici 3 (desni prikaz uz Follow-up Phase, FU"; Trajanje FU: 2 nedelje).

[0051] Iz izvršenih eksperimenata se može izvesti i dodatni efekat. Formulacije prema pronalasku je pored efikasnog lečenja pogodna i za postizanje trajnog kliničkog efekta po okončanju terapije. Ne dolazi do čestog "Rebound-Effekt" kada se završi terapija lekovima.

Primer 8:

Preciziranje dugotrajnog kliničkog efekta

[0052] Na dodatno izvršenim pokušajima se dugotrajni klinički efekat može pokazati prikazom skora disfagije tokom naknadnog perioda opservacije bez tretmana. Ovaj instrument, takozvani "patient reported outcome" dokumentuje frekvenciju događaja disfagije od 0 (nema događaja) do 4 (nekoliko događaja po danu) kao i intenzitet ovih događaja od 0 (nema tegoba tokom gutanja) do 5 (dugotrajna, potpuna opstrukcija koja zahteva endoskopsku interevenciju). Rezultati BUU-2 studije za ovaj skor pokazuju da efekat terapije traje, meren kao srednja promena (u %) između poslednje terapije i završetka vremena posmatranja u verum grupama (1 mg i 2 mg budesonida). U obe grupe je ova izmena negativna, dakle skor se poboljšao od visoke do niže vrednosti. U placebo grupi se ova vrednost sa 25,5% znatno pogoršao. Rezultati ovih ispitivanja su sažeti na slici 4.

Claims (12)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Orodisperzibilna šumeća tableta koja sadrži 0,25 do 5 mg budesonida i so najmanje jedne farmakološki prihvatljive kiseline, koja u vodenom okruženju sa drugom kiselinom može da oslobodi gas, kao i so dodatne slabe kiseline ili dodatnu slabu kiselinu, koja u vodenom rastvoru smanjuje pH vrednost, pri čemu šumeća tableta ima masu od 100 mg do 200 mg, naznačena time što sadrži sukralozu u količini od 0.1 do 1,0 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu i što je so farmaceutski prihvatljive kiseline, koja u vodenoj sredini sa kiselinom može da oslobodi gas, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO2, CaCO3, ili njihova mešavina i što je so dodatne farmakološki prihvatljive slabe kiseline, koja u vodenom rastvoru smanjuje pH-vrednost, dinatrijumcitrat, mononatrijumcitrat ili njihova mešavina.

2. Orodisperzibilna šumeća tableta u skladu sa zahtevom 1, naznačena time što ima prečnik od 5 do 10 mm.

3. Orodisperzibilna šumeća tableta prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time što ima visinu od 1,5 do 3,0 mm.

4. Orodisperzibilna šumća tableta prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time što ima otpornost na drobljenje od 10 N do 100 N.

5. Orodisperzibilna šumća tableta prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time što ima frijabilnost od maksimalno 5 %.

6. Orodisperzibilna šumća tableta prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time što sadrži povidon K25 u količini od 0,5 do 19 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

7. Orodisperzibilna šumeća tableta prema jednom od prethodnih zahteva naznačena time što sadrži Na-dokusat u količini od 0,01 do 0,2 masena procenta u odnosu na gotovu tabletu.

8. Orodisperzibilna šumeća tableta prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time što sadrži manitol u količini od 2,0 do 10 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

9. Orodisperzibilna šumeća tableta prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time što sadrži makrogol 6000 u količini od 1,0 do 10 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

10. Orodisperzibilna šumeća tableta prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time što sadrži magnezujum stearat u količini od 0,05 do 0,5 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

11. Orodisperzibilna šumeća tableta prema jednom od prethodnih zahteva za primenu u terapiji kod lečenja zapaljenskih promena na jednjaku.

12. Orodisperzibilna šumeća tableta prema zahtevu 11 za primenu u terapiji zapaljenskih promena na jednjaku, pri čemu je zapaljenska promena eozinofilni ezofagitis.