CN116869927A - 一种用于治疗嗜酸性食管炎的食道温敏凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布地奈德食道温敏凝胶及其制备方法，该制剂由布地奈德、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲纤维素、三氯蔗糖、羟苯乙酯、95%乙醇和纯化水配制而成。本发明提供的布地奈德食道温敏凝胶室温下为液态，方便口服、方便针对儿童体重调整剂量、混合均匀，用药剂量准确，进入食道后在37℃体温下转变为固态，食道覆盖充分，胶凝所需温度适宜，与食道黏度大结合力强可使布地奈德在食管局部充分作用，避免了将布地奈德吞入胃中发生全身系统性风险；布地奈德食道温敏凝胶比布地奈德原料药具有更好的体外释放性，且在4小时内可持续释放，具有一定的缓释性。
Description
技术领域
本发明涉及一种布地奈德食道温敏凝胶，属药物制剂领域。
背景技术
嗜酸性食管炎(EoE)是一种以嗜酸性粒细胞浸润为主要特征的慢性食管炎症。主要临床表现为吞咽梗阻、食物嵌顿及反流样症状等。
现有资料显示EoE是全球性疾病，但该病的患病率目前尚无一致性结论，最新流行病学资料估计其发病率约为（0.9～1.3）/万。一项回顾性研究评估美国EoE的患病率为39.5/10万，近年来研究显示EoE的患病率正快速上升，有报道美国某地EoE患病率从1991-1995年的0.35/10万上升到2001-2005年的9.45/10万，增长了近30倍，嗜酸性食管炎在成人和儿童中的发病率都在增加。
EoE的治疗包括饮食治疗、激素治疗、食管扩张术和生物治疗。EoE的治疗终点包括临床症状和食管嗜酸性炎症的改善。虽然完全缓解是理想的治疗终点，但接受一定程度的症状和组织学缓解是临床实践中更为实际的治疗目标。
美国胃肠病学院（AGA）2013年发表的《嗜酸性食管炎诊治指南》指出：局部类固醇（如氟替卡松fluticasone或布地奈德budesonide，吞咽而不是吸入，初始疗程8周）是EoE的一线药物治疗。（推荐强度：强；证据等级：高）。
美国胃肠病学院（AGA）2020年发表的《嗜酸性食管炎诊治指南》指出：对于EoE患者，AGA/JTF推荐局部使用糖皮质激素，而不是不进行治疗。（强烈推荐，中等质量的证据）。
2022年5月，英国胃肠病学会(BSG)联合英国儿科胃肠病学、肝病学和营养协会(BSPGHAN)共同发布了《儿童和成人嗜酸性食管炎的诊断和治疗指南》，该指南指出：局部类固醇诱导组织学和嗜酸性食管炎的临床缓解，
证据等级：高，推荐级别：强；嗜酸性食管炎不推荐使用全身性类固醇，证据等级：高，推荐水平：强。
目前布地奈德已上市剂型主要有气雾剂、混悬剂、粉雾剂、直肠泡沫剂、肠溶胶囊、缓释胶囊和片剂等，而嗜酸细胞性食管炎，需要一种局部类固醇剂型，以布地奈德为例，该局部剂型需要使活性成分布地奈德在口服后能够在食道或食管炎症位置处以足够高的浓度停留一段时间，目前已上市剂型不适合用于嗜酸细胞性食管炎的局部治疗。
申请号201480070548.1的专利描述了用于口腔分散式服用的布地奈德制剂，特别是泡腾片，可用于成人治疗食管炎症性疾病（EoE），但该剂型不适用于儿童，并且片剂不方便针对儿童体重调整剂量。
申请号11/595,513的美国专利描述了用于减轻胃肠道炎症性疾病的方法，建议了由具有极高浓度的三氯蔗糖的布地奈德悬浮液制备高粘性的溶液，此法不能称之为制剂只是通过简单的配制改变药物黏度，其方法为通过购买含有布地奈德的胶囊、吸入剂、混选溶液，通过与食品级别的三氯蔗糖简单混合制成具有一定黏度的粘性溶液。其缺陷为配制比例完全由个人调控，购买的三氯蔗糖为食品级纯度批次间有较大差异，因而配制出的粘度也受到影响。此配制方法布地奈德未溶解在液体中，仅以混悬状态悬浮在粘性液体中，由患者自行配制存在配制不匀，使用时可能存在用药不均匀情况。同时经过试验发现该配制方法需要较长时间才能制成粘性溶液，一次性配制过多具有微生物污染风险会加重患者病情，其只能作为无药可用时临时替代品。
Straumann等人，Gastroenterology，2010，第1526-1537页介绍了将吸入用布地奈德悬浮液被用作饮用溶液用于治疗嗜酸细胞性食管炎，使用简单的布地奈德溶液悬浮液存在布地奈德被快速全部吞入胃中的风险和在食管炎症部位停留时间短的缺陷。
虽然申请号201811293605.9的中国专利公开了一种布地奈德直肠原位温敏凝胶及其制备方法，申请号202111183998.X的中国专利公开了一种布地奈德柔性脂质体温敏凝胶及其制备方法，用于直肠定向给药，申请号202110231392.2的中国专利公开了一种温度敏感型即型凝胶系统及其制备方法和用途，药物包括布地奈德，用于阴道给药、直肠给药或鼻腔给药，但目前尚没有适用于嗜酸细胞性食管炎的布地奈德食道温敏凝胶。
布地奈德食道温敏凝胶常温下应为液体，进入食道后应能紧密黏附于食道炎症部位，延长局部用药时间。由于食管具有自律性，人平均一小时吞咽口水次数平均为37次，均使得药物在食道长时间附着并进行局部作用同时不进入胃部进行全身吸收的难度大增，这就要求其黏度、胶凝温度、流动性适宜，以使布地奈德充分覆盖食道进行局部释药，还要考虑增加药物在食道的吸收和渗透性，另外布地奈德是激素，用药准确是至关重要的，尤其是嗜酸性食管炎患者儿童居多，这就对其用药准确性提出了更高的要求，所以布地奈德食道温敏凝胶的研发难度大。
发明内容
发明所要解决的问题：
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种适用于嗜酸细胞性食管炎局部给药的布地奈德食道温敏凝胶及其制备方法。
为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：
第一方面、布地奈德食道温敏凝胶的配方及制备方法
布地奈德食道温敏凝胶由如下主要原辅料组成：
布地奈德、羟丙甲纤维素（HPMC）、泊洛沙姆、三氯蔗糖、羟苯乙酯、95%的乙醇和水。
它是由如下重量/体积百分比的原辅料制备而成：
布地奈德重量百分比0.0047%、羟丙甲纤维素重量百分比0.881%~0.900%、泊洛沙姆188重量百分比1.837%~1.893%、泊洛沙姆407重量百分比16.998%~17.504%，三氯蔗糖重量百分比4.601%~4.742%，羟苯乙酯重量百分比0.047%、95%乙醇体积百分比0.500%、草莓香精体积百分比0.100%，其余为纯化水。
进一步地，布地奈德重量百分比0.0047%、泊洛沙姆407重量百分比17.242%、泊洛沙姆188重量百分比1.874%、羟丙甲纤维素重量百分比0.890%、三氯蔗糖重量百分比4.685%、羟苯乙酯重量百分比0.047%、95%乙醇体积百分比0.500%、草莓香精体积百分比0.100%，其余为纯化水。
制备方法为：
（1）配制10%的羟苯乙酯醑溶液
将羟苯乙酯0.5g溶于95%乙醇5ml配制成10%羟苯乙酯醑溶液5ml；
（2）配制
取量筒量取500ml纯化水倒入2000ml烧杯中，使用经121℃、15min高温灭菌过的搅拌桨连续搅拌、转速300转/min，依次向烧杯中加入所述重量/体积百分比的羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、所述的10%羟苯乙酯醑溶液5ml、所述重量/体积百分比的三氯蔗糖、草莓香精、布地奈德，4℃温度下搅拌直至所有成分完全溶解，补纯化水至1000ml，即得；
（3）灭菌
将上述液体密封进玻璃瓶中，经121℃，40min高温灭菌；
（4）冷藏
将灭菌好的溶液放入3℃冰箱中冷藏48h，使之充分恢复为液体状态即得。
第二方面、对影响布地奈德食道温敏凝胶疗效的关键参数进行检测，从而确认配方和工艺的适用性。
关键参数的检测：胶凝温度、利用猪食管模拟体内凝胶成型、利用猪食管模拟体内冲洗解除胶凝、在大鼠食道停留时间的检测、流变学参数测定、体外释放及经食管渗透实验。
结果：
按第一方面的配方和工艺制备的布地奈德食道温敏凝胶形成凝胶温度在37.4℃-37.9℃之间，该胶凝温度适合在食道形成凝胶；
凝胶均匀覆盖在全部猪食管上，适合用于嗜酸性食管炎；
连续10℃的水250ml可将猪食管中的布地奈德食道温敏凝胶从固态凝胶恢复为液体状态；
在大鼠食道停留时间超过2小时；
布地奈德食道温敏凝胶在20.00℃-39.06℃黏度逐渐增加，最高黏度出现在39.06℃，39.06℃-50.00℃黏度逐渐缓慢下降；在体内37.00℃-39.06℃温度下布地奈德温敏凝胶黏度为3998mPa·s；这个黏度远超布地奈德三氯蔗糖粘性溶液的39.06℃下黏度895.23mPa·s；说明本发明的凝胶，其胶凝所需温度适合于体温，与食道结合力强，从而使布地奈德在食管处的作用时间更长，不会吞咽到胃中，造成全身系统性风险；
布地奈德温敏凝胶比布地奈德原料药具有更好的体外释放性，且在4小时内可持续释放具有一定的缓释性。
第三方面、本发明还提供了一种布地奈德食道温敏凝胶在制备治疗嗜酸性食管炎的药物中的应用。
与现有技术相比，本申请的有益效果在于：
（1）室温下为液态，从而方便口服、方便针对儿童体重调整剂量、混合均匀，用药剂量准确；
（2）进入食道后在37℃体温下转变为固态，食道覆盖充分，胶凝所需温度适宜，与食道黏度大结合力强可充分使布地奈德发挥局部作用，适合嗜酸性食管炎，避免了将布地奈德吞入胃中发生全身系统性风险；
（3）食管局部作用时间可达2h以上，作用时间远长于布地奈德三氯蔗糖粘性溶液；
（4）本发明的凝胶可在食道形成一层凝胶润滑膜，从而有助于改善嗜酸性食管炎患者患者吞咽困难的症状；
（5）布地奈德食道温敏凝胶比布地奈德原料药具有更好的体外释放性，且在4小时内可持续释放，具有一定的缓释性；
（6）连续服用10℃的饮用水250ml可将固态凝胶恢复为液体状态，从而解除食管的局部作用。
附图说明
图1、布地奈德食道温敏凝胶与布地奈德三氯蔗糖粘性溶液在大鼠食道停留时间的检测结果，其中，
A、B、C、D、E为大鼠用布地奈德食道温敏凝胶-1（含荧光染料）缓慢灌胃后0h、0.5h、1h、1.5h、2h的活体成像，
F、G、H、I、J为大鼠用布地奈德三氯蔗糖粘性溶液（含荧光染料）缓慢灌胃后0h、0.5h、1h、1.5h、2h的活体成像；
图2、布地奈德食道温敏凝胶-1在20-50摄氏度范围内的黏度变化曲线；
图3、布地奈德三氯蔗糖粘性溶液在20-50摄氏度范围内的黏度变化曲线；
图4、布地奈德温敏凝胶-1与布地奈德原料药的经皮渗透曲线图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
下述实施例所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所有的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明所使用的的原辅料厂家如下：
实施例1布地奈德食道温敏凝胶-1
1、配方
说明：w/w为重量百分比；v/v为体积百分比。
2、制备方法
（1）配制10%的羟苯乙酯醑溶液
将羟苯乙酯0.5g溶于95%乙醇5ml配制成10%羟苯乙酯醑溶液5ml。
（2）配制
取量筒量取500ml纯化水倒入2000ml烧杯中，使用经121℃、15min高温灭菌过的搅拌桨连续搅拌、转速300转/min。依次向烧杯中加入所述配方量的羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、10%羟苯乙酯醑溶液5ml、三氯蔗糖、草莓香精、布地奈德，4℃温度下搅拌直至所有成分完全溶解，补纯化水至1000ml，即得，称重为1067.15g。
（3）灭菌
将上述液体密封进玻璃瓶中，经121℃，40min高温灭菌。
（4）冷藏
将灭菌好的溶液放入3℃冰箱中冷藏48h，使之充分恢复为液体状态即得。
实施例2布地奈德食道温敏凝胶-2
1、配方
与实施例1的区别仅在于泊洛沙姆407重量为181.4g，重量百分比为16.998%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例3布地奈德食道温敏凝胶-3
1、配方
与实施例1的区别仅在于泊洛沙姆407重量为186.8g，重量百分比为17.504%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例4布地奈德食道温敏凝胶-4
1、配方
与实施例1的区别仅在于泊洛沙姆188重量为19.6g，重量百分比为1.837%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例5布地奈德食道温敏凝胶-5
1、配方
与实施例1的区别仅在于泊洛沙姆188重量为20.2g，重量百分比为1.893%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例6布地奈德食道温敏凝胶-6
1、配方
与实施例1的区别仅在于羟丙甲纤维素重量为9.4g，重量百分比为0.881%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例7布地奈德食道温敏凝胶-7
1、配方
与实施例1的区别仅在于羟丙甲纤维素重量为9.6g，重量百分比为0.900%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例8布地奈德食道温敏凝胶-8
1、配方
与实施例1的区别仅在于三氯蔗糖重量为49.1g，重量百分比为4.601%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例9布地奈德食道温敏凝胶-9
1、配方
与实施例1的区别仅在于三氯蔗糖重量为50.6g，重量百分比为4.742%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例10 对比例1的制备（布地奈德三氯蔗糖粘性溶液）
1、配方
2、制备方法
将10mg布地奈德加入20ml纯化水制成布地奈德混悬溶液，在40℃水浴中连续搅拌，向混悬液中缓慢加入80g三氯蔗糖，直至三氯蔗糖完全溶解即得。
实施例11 对比例2的制备（布地奈德直肠原位温敏凝胶）
1、配方
★纯化水用0.68％磷酸二氢钾浓度，0.12％氢氧化钠调节pH至5.8
2、制备方法
（1）按上述配方称取原辅料；
（2）煮沸pH5.8水溶液，冷却；
（3）将苯扎溴铵加入步骤（2）pH5.8水溶液中，搅拌溶解完全，再同法依次加入羟丙甲纤维素、泊洛沙姆188；
（4）将布地奈德加入步骤（3）的溶液中，搅拌混匀；
（5）将泊洛沙姆407加入步骤（4）的溶液中搅拌润湿充分，加pH5.8水溶液制成1000ml，于4℃下放置至溶胀完全，即得。
实施例12对比例3的制备
1、配方
与实施例1的区别仅在于泊洛沙姆188重量为19.2g，重量百分比为1.799%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例13对比例4的制备
1、配方
与实施例1的区别仅在于泊洛沙姆188重量为20.4g，重量百分比为1.912%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例14对比例5的制备
1、配方
与实施例1的区别仅在于泊洛沙姆407重量为180.5g，重量百分比为16.914%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例15对比例6的制备
1、配方
与实施例1的区别仅在于泊洛沙姆407重量为191.4g，重量百分比为17.936%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例16对比例7的制备
1、配方
与实施例1的区别仅在于羟丙甲纤维素重量为8.9g，重量百分比为0.834%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例17对比例8的制备
1、配方
与实施例1的区别仅在于羟丙甲纤维素重量为10g，重量百分比为0.937%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例18对比例9的制备
1、配方
与实施例1的区别仅在于三氯蔗糖重量为45g，重量百分比为4.217%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
实施例19对比例10的制备
1、配方
与实施例1的区别仅在于三氯蔗糖重量为55g，重量百分比为5.154%，其余原辅料的重量百分比/体积百分比与实施例1相同。
2、制备方法
与实施例1中的制备方法相同。
关键参数检测
1、胶凝温度
量取上述凝胶10ml于试管中，放入温度可控（0-70℃）的温箱中（Boxun BMJ-100），调节温箱温度至35摄氏度，使试管与内部凝胶充分加热10min，在箱内将试管反转180°观察凝胶是否胶凝。若未发生相变则升高培养箱温度0.5℃，重复上述实验。
2、利用猪食管模拟体内胶凝
取猪食管，截取成长度为30cm的统一长度。将猪食管上端串线悬挂于铁架台上，使猪食管自然下垂。将猪食管放置于39.0℃的温箱中充分预热20min，在猪食管上段插入自动灌装机灌装口，速度调节至5ml/s，每隔10s灌装5ml实施例中布地奈德食道温敏凝胶、直肠原位温敏凝胶（温度为20℃），共灌装20ml用时30s，模拟人缓慢服用药物的情况。在猪食管下方放置空量筒，收集未形成凝胶的液体。放置20min后剖开猪食管观察内部凝胶情况。
3、利用猪食管模拟体内冲洗解除胶凝
取内壁充分形成凝胶的猪食管，在猪食管上段插入自动灌装机的灌装口，灌装机吸水口置于500ml量筒中，量筒中装有500ml 10℃的纯化水。先将灌装机用10℃的纯化水预充满，将管道、泵腔等空间占满。调节灌装速度为5ml/s，向含有凝胶的猪食管内匀速灌入10℃的纯化水，在猪食管下方放置空烧杯收集流出液体，同时使用强光手电打光在猪食管上观察其凝胶阴影变化的情况，以此判断凝胶是否完全充分冲洗解除，当猪食管在强光手电下观察无暗色阴影时结束冲洗，此时记录灌装机吸水端量筒中所使用的纯化水体积则为解除食道凝胶局部作用所用体积。
4、布地奈德食道温敏凝胶与布地奈德三氯蔗糖粘性溶液在大鼠食道停留时间的检测
布地奈德食道温敏凝胶-1与布地奈德三氯蔗糖粘性溶液（对比例1）分别加入荧光染料CY7后，各取10ml液体缓慢灌胃。采用大鼠活体成像观察食管、胃和肠道。
5、流变学参数测定
采用安东帕旋转流变仪MCR102进行测定，分别测定了布地奈德食道温敏凝胶-1和布地奈德三氯蔗糖粘性溶液在20℃至50℃的黏度。
6、体外释放及经食管渗透实验
①离体食管的制备
取猪食管切开取无损部分放在在表面皿，用镊子撕取食管内部层，用棉花擦除粘液，用生理盐水冲洗猪食管内表面。4℃冷藏保存，48h内使用。
②体外食管内壁渗透实验
将处理好的猪食管内壁固定在扩散池的上、下两室之间，内壁层面面向给药池，以超纯水作为释放介质，给药池内分别放置1mg布地奈德原料药、20ml布地奈德食道温敏凝胶-1，其中布地奈德食道温敏凝胶-1均匀涂抹在猪食管内壁上在38℃温箱中预热使之形成凝胶。将给药池置于(38±0.5)℃恒温水浴中，开动搅拌(300r/min)，分别于1，2，3，4h自接收池内用取样针将介质全部取出，并立即加入相同温度等体积的新鲜释放介质。取出的药液用0.8μm的微孔滤膜过滤，取样品续滤液用流动相稀释后进行HPLC分析，并计算药物的累积渗透量Q。
式中，Cn表示第n个取样点测得的浓度，V表示每次取样的体积，A表示释药有效表面积。以累积渗透量Q/(mg·cm-2)对时间t/h作图。
将实施例1-9和实施例11-19分别取10ml分别放入温箱中考察胶凝温度，
结果见表1：
表1、实施例1-9和实施例11-19的胶凝温度
由实施例1-9和实施例11-19的胶凝温度可知：
（1）对比例2（布地奈德直肠原位凝胶）形成凝胶温度为31.0℃，口服时形成凝胶温度过低，导致凝胶入口时已经有一部分形成块状粘性凝胶。此现象导致该配方不利于吞咽口服，分析该温度用于直肠可由灌肠器一次性大量注射进入肠道内。
（2）对比例3形成凝胶温度为40.1℃，因为食道的温度为37℃-38℃，该胶凝温度导致不能在食道形成凝胶，从而布地奈德吞入胃中，使之不能用于治疗食道嗜酸性食管炎。
（3）对比例4形成凝胶温度为33.2℃，口服时由于形成凝胶的温度过低，导致凝胶入口时已经有一部分形成块状粘性凝胶，导致该配方不利于吞咽口服。
（4）对比例5形成凝胶温度为42.3℃，同样因为食道的温度为37℃-38℃，该胶凝温度导致不能在食道形成凝胶，从而布地奈德吞入胃中，使之不能用于治疗食道嗜酸性食管炎。
（5）对比例6形成凝胶温度为34.5℃，导致凝胶入口时已经有一部分形成块状粘性凝胶，导致该配方不利于吞咽口服。
（6）实施例1-9和实施例16-19（对比例7-10）形成凝胶温度在37.4℃-37.9℃之间，该胶凝温度可在食道形成凝胶。
将实施例1-9、11和实施例16-19利用猪食管模拟体内胶凝，结果见表2：
表2、实施例1-9和实施例16-19利用猪食管模拟体内胶凝情况
由实施例1-9、11和16-19利用猪食管模拟体内胶凝情况可知：
（1）实施例1-9和对比例8和10凝胶均匀覆盖在全部食管上，适合用于嗜酸性食管炎；
（2）对比例7和9部分液体从食管下部流出，即吞入胃中，不适合用于嗜酸性食管炎的治疗。
（3）对比例2仅有一小部分上部食管可被凝胶覆盖，同时该凝胶形成过厚，不适合用于嗜酸性食管炎的治疗。
分析：
对比例7和9羟丙甲纤维素或三氯蔗糖用量低，导致液体粘附性不强，其流动速度快，导致部分液体还未充分与食道接触升高至胶凝温度就已从食管下端流出。
对比例2凝胶形成过于迅速，导致在猪食管上方快速形成凝胶并阻挡凝胶向食管下方流入，仅有一小部分上部食管可被凝胶覆盖，同时该凝胶形成过厚，从而使患者吞咽口水困难，存在噎感，同时因没有矫味剂该凝胶口味较苦同时有金属味道，不利于儿童患者服用。
将实施例1-9、17和19利用猪食管模拟体内冲洗解除胶凝，结果见表3：
表3、实施例1-9、17和19利用猪食管模拟体内冲洗解除胶凝情况
由实施例1-9、17和19利用猪食管模拟体内冲洗解除胶凝情况可知：
（1）实施例1-9，通过连续用10℃的水250ml可将凝胶从固态凝胶恢复为液体状态，从而解除食道的局部作用；
（2）对比例8和10，用水量超过250ml才可将凝胶从固态凝胶恢复为液体状态解除食道的局部作用，考虑解除胶凝用水量大，患者依从性差，故对比例8和10不适合嗜酸性食管炎。
将实施例1和10用于在大鼠食道停留时间的检测，结果见图1：
由大鼠活体成像可观察到：
（1）从大鼠用布地奈德食道温敏凝胶-1（含荧光染料）缓慢灌胃后0h、0.5h、1h、1.5h、2h的活体成像（图1中A、B、C、D、E）可知：布地奈德食道温敏凝胶-1在大鼠食道可停留时间超过2小时；在食道形成凝胶并紧密结合，并未因大鼠吞咽口水等行为使凝胶脱落，可证明该温敏凝胶可在食道处长时间停留使病灶与药物充分接触发挥作用。
（2）从大鼠用布地奈德三氯蔗糖粘性溶液（含荧光染料）缓慢灌胃后0h、0.5h、1h、1.5h、2h的活体成像（图1中F、G、H、I、J）可知：布地奈德三氯蔗糖粘性溶液迅速通过食道进入肠道，仅半小时就可在肠道处观测到荧光物质，该配方无法使药物与食道充分接触发挥作用，同时存在激素全身吸收的风险。
所以，布地奈德食道温敏凝胶在停留时间上优于布地奈德三氯蔗糖粘性溶液，同时安全性优于布地奈德三氯蔗糖粘性溶液。
将实施例1和10用于流变学参数测定，布地奈德食道温敏凝胶-1结果见图2和表4，布地奈德三氯蔗糖粘性溶液结果见图3和表5：
由图2可知：布地奈德食道温敏凝胶-1在20.00℃-39.06℃黏度逐渐增加，最高黏度出现在39.06℃，39.06℃-50.00℃黏度逐渐缓慢下降；
布地奈德食道温敏凝胶-1剪切应力和黏度随时间和温度变化情况见表4：
表4、布地奈德食道温敏凝胶-1剪切应力和黏度随时间和温度变化情况
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由图3可知：布地奈德三氯蔗糖粘性溶液在20.00℃-35.56℃黏度逐渐下降，最低粘度出现在35.56摄氏度，35.56℃-50.00℃黏度逐渐增加；
布地奈德三氯蔗糖粘性溶液剪切应力和黏度随时间和温度变化情况见表5：
表5、布地奈德食道三氯蔗糖粘性溶液剪切应力和黏度随时间和温度变化情况
/>
从表4和表5可知，在体内37.00℃-39.06℃温度下布地奈德温敏凝胶黏度为3998mPa·s；这个黏度远超布地奈德三氯蔗糖粘性溶液的39.06℃下黏度895.23mPa·s，说明在体温下布地奈德食道温敏凝胶-1的黏度远远大于布地奈德三氯蔗糖粘性溶液，从而在食管患处停留的时间更长。
将实施例1和布地奈德原料药用于体外释放及经食管渗透实验，结果见图4：
从图4可知：布地奈德食道温敏凝胶比布地奈德原料药具有更好的体外释放性，且在4小时内可持续释放，具有一定的缓释性。
分析：因布地奈德几乎不溶于水，而泊洛沙姆具有表面活性作用形成胶团增加布地奈德药物的溶解度，使布地奈德完全溶解于此凝胶剂中，同时因泊洛沙姆与皮肤相容性佳，分析泊洛沙姆同样与食管黏膜层相容性佳，这两点使得布地奈德温敏食道凝胶在体外释放及食管渗透试验中均优于原料药。
结论：
综合考虑上述实施例及对比例结果，表明本发明范围内的布地奈德食道温敏凝胶具有：
（1）室温下为液态，从而方便口服、方便针对儿童体重调整剂量、混合均匀，用药剂量准确；
（2）进入食道后在37℃体温下转变为固态，食道覆盖充分，凝胶所需温度适宜，与食道黏度大结合力强能紧密黏附于食管炎症部位，适合嗜酸性食管炎；避免了将布地奈德吞入胃中发生全身系统性风险；
（3）食管局部作用时间可达2h以上，作用时间远长于布地奈德三氯蔗糖粘性溶液；
（4）本发明的凝胶可在食道形成一层凝胶润滑膜，从而有助于改善嗜酸性食管炎患者患者吞咽困难的症状；
（5）本发明的凝胶比布地奈德原料药具有更好的体外释放性，且在4小时内可持续释放，具有一定的缓释性；
（6）连续10℃的饮用水250ml可将固态凝胶恢复为液体状态，从而解除食管的局部作用。
不在发明范围内的对比例的胶凝温度、模拟体内胶凝、模拟体内冲洗解除胶凝、在大鼠食道停留时间和黏度结果与本发明相比，相对不适合于嗜酸性食管炎。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种布地奈德食道温敏凝胶，其特征在于，它是由如下重量/体积百分比的原辅料制备：
布地奈德重量百分比0.0047%、泊洛沙姆407重量百分比16.998%~17.504%、泊洛沙姆188重量百分比1.837%~1.893%、羟丙甲纤维素重量百分比0.881%~0.900%、三氯蔗糖重量百分比4.601%~4.742%、羟苯乙酯重量百分比0.047%、95%乙醇体积百分比0.500%、草莓香精体积百分比0.100%，其余为纯化水。
2.如权利要求1所述的布地奈德食道温敏凝胶，其特征在于，它是由如下重量/体积百分比的原辅料制备：
布地奈德重量百分比0.0047%、泊洛沙姆407重量百分比17.242%、泊洛沙姆188重量百分比1.874%、羟丙甲纤维素重量百分比0.890%、三氯蔗糖重量百分比4.685%、羟苯乙酯重量百分比0.047%、95%乙醇体积百分比0.500%、草莓香精体积百分比0.100%，其余为纯化水。
3.一种如权利要求1-2任意一项所述的布地奈德食道温敏凝胶在制备治疗嗜酸性食管炎药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，通过连续服用10℃的水250ml可将所述的布地奈德食道温敏凝胶从固态凝胶恢复为液体状态，从而解除食道的局部作用。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的布地奈德食道温敏凝胶在大鼠食道局部作用时间可达2h以上。
6.如权利要求1-2任意一项所述的布地奈德食道温敏凝胶，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：
（1）配制10%的羟苯乙酯醑溶液
将羟苯乙酯0.5g溶于95%乙醇5ml配制成10%羟苯乙酯醑溶液5ml；
（2）配制
取量筒量取500ml纯化水倒入2000ml烧杯中，使用经121℃、15min高温灭菌过的搅拌桨连续搅拌、转速300转/min，依次向烧杯中加入所述重量/体积百分比的羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、所述的10%羟苯乙酯醑溶液5ml、所述重量/体积百分比的三氯蔗糖、草莓香精、布地奈德，4℃温度下搅拌直至所有成分完全溶解，补纯化水至1000ml，即得；
（3）灭菌
将上述液体密封进玻璃瓶中，经121℃，40min高温灭菌；
（4）冷藏
将灭菌好的溶液放入3℃冰箱中冷藏48h，使之充分恢复为液体状态即得。
7.如权利要求2所述的布地奈德食道温敏凝胶的胶凝温度为37.7℃。
8.如权利要求2所述的布地奈德食道温敏凝胶，其特征在于，采用安东帕旋转流变仪MCR102测定所述布地奈德食道温敏凝胶在20℃至50℃的黏度，结果：20.00℃-39.06℃黏度逐渐增加，最高黏度出现在39.06℃，39.06℃-50.00℃黏度逐渐缓慢下降。
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