CN105792822B - 含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的血癌或者癌转移抑制用组合物 - Google Patents
含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的血癌或者癌转移抑制用组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明是涉及含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的血癌或者癌转移抑制用组合物及其用途。本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物对抑制IL‑4的表达，抑制STAT‑6的活性有优秀的效果，并可以克服现阶段使用的血癌或者癌转移抑制剂的副作用，作为无毒性且治疗效果卓越的化合物可以有益的使用为血癌或者癌转移的预防、治疗及改善用组合物。
Description
技术领域
本发明是涉及含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的血癌或者癌转移抑制用组合物及其用途。
背景技术
癌是指，由于多种多样的原因破坏细胞的分裂和凋亡之间的均衡，从而由持续性的分裂和增殖发生的非正常的细胞群体，也可以称为肿瘤。一般会发病在包括脏器、白细胞、骨头、淋巴结等的 100多种以上的身体各种部位，并且通过侵润到周边组织的现象及移动到其他器官的转移发展为严重的症状。癌发生的原因可以是化学物质、病毒、细菌、电离辐射等的环境或者外在因素和先天性遗传基因变异等内在因素。其中慢性炎症和癌发生之间的连贯性因最近被提起，所以证明此的很多资料也相继被报告。已知感染和慢性炎症占总癌发生原因的25％，而且慢性炎症和具有活性氧类关联疾病患者的癌发病危险会更高。调节炎症反应的多种介质，即细胞因子和游离基、生长因子等会诱导肿瘤抑制遗传基因的突变或者DNA甲基化、像转录后变形等的遗传性、多细胞遗传性变化，从而变化维持正常的细胞内稳态的必经途径，进而推测可能引发癌的发生、发展。
初期发现癌的情况虽然有手术、放射性治疗、化学疗法等治疗方法，但是其副作用被提起为是个大问题，并且晚期癌或者已转移的癌的情况没有特别的治疗方法，以有一定期限的人生结束生命的状况。由此，作为治疗癌的崭新的途径，从毒性较低的天然物中开发副作用小且效果明显的抗癌剂或者癌转移抑制剂的研究在持续进行。这些天然物衍生出的治疗方法在化学疗法和放射性治疗等方法中常被观察到的造血、免疫功能抑制等的副作用显著减少。
EC-18作为单乙酰基二酰基甘油(monoaetyldiacylglyceride)是不是就是单乙酰基二酰基甘油的一种，是从鹿茸分离出来的。EC-18在利用盲肠结扎穿孔术(cecal-ligation-puncture)的败血症动物模型中使动物的生存率大大增加，并且在实验室管理规范GLP(Good Laboratory Practice)毒性试验中也显示没有毒性。但是，包括这类EC-18的单乙酰基二酰基甘油类化合物对血癌或者癌转移有怎样的效果至今无任何揭示。因此本发明人为了开发天然物的衍生物或者新的化合物的血癌或者癌转移抑制剂而努力的结果，确认单乙酰基二酰基甘油化合物可以抑制IL-4的分泌、也会抑制STAT-6的活性，因此破坏为了癌组织的生长的微环境而更好的使用在血癌的预防、治疗或者癌转移的抑制中并完成了本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的一种目的是，提供以含有下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的，血癌或者癌转移抑制用药学组合物及健康功能食品组合物。
[化学式1]
在上述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
本发明的另一个目的是，提供包括将上述药学组合物给有血癌的发病或者癌转移可能性且受血癌困扰的个体给药的阶段的，血癌的预防或者治疗方法、或者癌转移抑制方法。
解决问题的技术方案
作为为了达到上述目的的一种做法，本发明提供含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的，血癌或者癌转移抑制用药学组合物。
[化学式1]
在上述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。本说明书中脂肪酸基是指，脂肪酸的羧酸基中除了-OH基以外的其余部分。
具体的，本发明的血癌或者癌转移抑制用药学组合物可以包括以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物。本发明中用语“单乙酰基二酰基甘油化合物”是指具有1个乙酰基和2个酰基的甘油衍生物，也可以称作单乙酰基二酰基甘油(MADG)。
以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物中R1及R2分别可以是碳数为14至20的脂肪酸基，优选地可以是，棕榈酰(palmitoyl)、油酰(oleoyl)、亚油酰(linoleoyl)、亚麻酰(linolenoyl)、硬脂酰(stearoyl)、十四酰(myristoyl)或者花生四烯酰(arachidonoyl)等，但不仅限于此。更优选地，上述 R1及R2的组合(R1/R2)可以是油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰等，但不仅限于此。再者，上述单乙酰基二酰基甘油化合物作为光学活性，可以是(R)-型、(S)-型或者外消旋体。
上述单乙酰基二酰基甘油化合物，优选地可以是以下述化学式2表示的化合物。
[化学式2]
以上述化学式2表示的化合物称为1-棕榈酰(palmitoyl)-2-亚油酰(linoleoyl)-3-乙酰甘油 (acetylglycerol)，也被命名为EC-18。上述化合物的R1和R2是分别是棕榈酰和亚油酰。
上述单乙酰基二酰基甘油化合物可以从鹿茸中提取/分离或者以公知的有机合成法(韩国公告号为第10-0789323)制备。具体的，鹿茸以乙烷提取，再将其提取残渣用氯仿提取后，获得的提取液再减压蒸馏而获得鹿茸的氯仿提取物。上述提取中作为提取溶剂使用的乙烷及氯仿的量以可以没过分别使用的鹿茸的程度就很充分，并且一般对于1kg鹿茸可以分别以4～5l左右的比例使用乙烷及氯仿，但是提取溶剂的种类和使用量不仅限于此。用此类方法获得的鹿茸的氯仿提取物继续根据一系列硅胶柱色谱法及TLC方法进一步分馏并提纯，而获得本发明中使用的单乙酰基二酰基甘油化合物。上述色谱法提纯阶段的洗脱液可以使用氯仿/甲醇、乙烷/乙酸乙酯、乙烷/乙酸乙酯/醋酸等，但并不仅限于此。
一方面，将为本发明使用的单乙酰基二酰基甘油化合物以化学合成的方法已公开在韩国公告号为第10-0789323中。具体的，(a)在1-R1-甘油的3号位置加上保护基，制备1-R1-3-保护基-甘油的过程；(b)在1-R1-3-保护基-甘油的2号位置导入R2基，制备1-R1-2-R2-3-保护基-甘油的过程及；(c) 可以包括1-R1-2-R2-3-保护基-甘油的脱保护反应及乙酰化反应同时执行的过程，根据需要提纯并且还可以合成想要的单乙酰基二酰基甘油类化合物，作为其他方法可以用乙酰解(acetolysis)来获得卵磷脂，但不仅限于此。上述化学式1的立体异构体也都可以包括在本发明的范畴内。
根据本发明，因确认单乙酰基二酰基甘油化合物可以减少IL-4的分泌，所以确认可以有效的使用在血癌或者癌转移抑制中。
本发明中的用语“癌”是指，细胞自身的调节功能出现问题且应该正常凋亡的非正常细胞过大增殖而侵入周围组织及脏器形成块状并且破坏或者变形原有构造的状态，与恶性肿瘤以同样的意义使用。一方面，本发明中用语“抗癌”是指，抑制癌细胞的增殖或者癌细胞凋亡的所有活性。本发明中“血癌”是指，可以从淋巴癌、急性白血病、慢性白血病及多发性骨髓瘤组成的群中被选择，但不仅限于此。本发明中用语“癌转移(metastasi s)”是指，癌细胞，特别是与血癌关联的癌细胞从一个脏器或者从其部分蔓延到其他脏器或者脏器周边部位，但不仅限于此。主要是恶性癌细胞具有转移的能力，癌细胞从原发癌中逃脱并且渗透到淋巴系统或者血管系统中循环血管从而在身体的其他部位的正常组织中生长。癌转移作为恶性癌的典型特征，这样的癌转移在由于癌症而死亡的原因中占据90％。进一步地，在本发明中的癌转移抑制是，可以以抑制癌细胞蔓延到其他脏器或者周边部位的意义上使用。本发明中的用语“预防”是指因给药本发明的组合物而抑制或者推迟癌或者癌转移的所用行为，“治疗”是指因本发明的组合物所以对癌或者癌转移的症状有所好转或者产生有利的变化的所有行为。
肿瘤相关的巨噬细胞(Tumor-associated macrophage；TAM)是作为与肿瘤进展及转移相关的巨噬细胞，主要是在肿瘤周边被发现。免疫由于肿瘤相关的巨噬细胞而过度表达的分子，从而以攻击这些巨噬细胞的方式改善肿瘤微环境的方法被提起为抗癌的新方法。肿瘤相关的巨噬细胞作为M2表型的巨噬细胞，已知他们主要依IL-4，IL-13等的Th2细胞因子而被诱导，实际上它们的巨噬细胞会分泌血管生成促进因子及金属蛋白酶，并且干预调节肿瘤基质内成纤维细胞的作用的信号传导路径因此促进肿瘤细胞增殖及转移。
本发明中用语“白介素-4(IL-4)”是指，具有从Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等中分泌的多样免疫调节功能的细胞因子。IL-4在许多癌组织中以比正常组织更高的浓度被发现，有报告显示在肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)中有大量的IL-4生成。特别是，已知 IL-4是活性化肿瘤相关的巨噬细胞的代表性细胞因子。因此，上述IL-4会诱导M2表型巨噬细胞的活性，由此可以诱导肿瘤的生长、转移、血管生成等。
再者，上述单乙酰基二酰基甘油化合物被确认为可以抑制STAT-6的活性，因此确认可以有效的使用在血癌或者癌转移的抑制中。本发明中用语“STAT-6”作为转录因子，已知在进行IL-4媒介的生物学反应起着重要的作用。即，STAT-6是以由于IL-4而磷酸化的形态活性化，然后进行IL-4/STAT-6 信号传导路径。众所周知上述信号传导路径是对细胞增殖/生长及细胞凋亡的耐药性起着重要的作用。因此，STAT-6的抑制具有诱导细胞凋亡且抑制癌转移的效果，由于破坏为了癌组织生长的微环境，从而具有作为肿瘤的有效治疗剂和组合治疗剂的效果。
本发明的实施例中，i)在U937细胞，A549细胞及Jurkat细胞分别处理IL-4和EC-18的情况下，以EC-18的浓度依赖性确认了抑制STAT-6磷酸化的效果(实验例1，图1及图2)，ii)在HEK293 及A549细胞处理IL-4而活性化的STAT-6中处理EC-18的情况下，可以确认STAT-6活性的减少(实验例2，图3)。在本发明的其他实验例中，RBL-2H3细胞中根据EC-18的浓度类别处理的IL-4的转录量用酶联免疫吸附测定(ELISA)观察的结果，以EC-18的浓度依赖性确认了IL-4的分泌量的减少 (实验例3，图4及图5)。此是表明上述单乙酰基二酰基甘油化合物对血癌或者癌转移治疗的有效性。具体的，将源于人体的骨髓癌细胞株RPMI8226细胞移植到雄性裸小鼠中，并且作为试验物质的EC-18口服给药后，评价肿瘤的生长抑制效果的结果，在用量为500mg/kg的试验物质给药群中测定肿瘤体积的结果，与阴性对照群相比较肿瘤体积以统计学上有意义的减少，且肿瘤的重量也与阴性对照群相比较以统计学上有意义的变小，从而确认EC-18可以抑制肿瘤的生长(实验例4图6,7)。这是表示上述单乙酰基二酰基甘油化合物对血癌的预防、治疗或者癌转移的抑制的有效性。
包括本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物的药学组合物，还可以附加包括药学组合物的制备中惯用的合适的载体、赋形剂或者稀释剂。这时，包括在上述组合物的单乙酰基二酰基甘油化合物的含量虽不是特别限定于此，但是可以包括对组合物总重量以0.0001至100重量％，优选地以0.01至 50.0重量％，更加优选地以0.01至20重量％。
上述药学组合物可以具有以片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、内溶液剂、乳剂、糖浆剂、灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻结干燥制剂及栓剂组成的群中选择的任一一个剂型，并且可以是口服或者非口服的各种各样的剂型。制剂化的情况下，使用惯用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、界面活性剂等的稀释剂或者赋形剂来调剂。为口服给药的固型制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这类固型制剂一个以上的化合物最少与一个以上的赋形剂，例如，淀粉、碳酸钙、蔗糖(sucrose)或者乳糖(lactose)、明胶等混合调剂。再者，除了单纯的赋形剂以外也会使用与硬脂酸镁、滑石一样的润滑剂。为口服给药的液相制剂可以适用悬浮剂、内溶液剂、乳剂、糖浆剂等，除了经常使用为单纯稀释剂的水、液状石蜡以外还包括各种各样的赋形剂，例如，湿润剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。为非口服给药的制剂包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻结干燥制剂、栓剂。非水性溶剂、悬浮溶剂可以使用丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、像橄榄油的植物性油，像油酸乙酯的有注射可能性的酯等。作为栓剂的基质可以使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂精脂、甘油明胶等。
本发明的组合物可以以在药学中有效的量来给药。本发明中用语“药学中有效的量”是指在医学治疗中以适用可能的合理的受益/危险比例来治疗疾患充分的量，有效用量的标准是根据个体种类及重症度、年龄、性别、疾病的种类、药物的活性、对药物的敏感度、给药时间、给药途径及排出比率、治疗期间、包括同时使用的药物因素及其他医学领域公知的因素来决定。本发明的组合物可以以个别治疗剂来给药或者与其他治疗剂一并给药，也可以与现有的治疗剂依次或者同时给药。而且可以单次或者多次给药。重要的是考虑上述所有因素以没有副作用的最少量获得最大效果的量来给药，可以根据本领域技术人员轻而易举的决定。本发明的组合物优选的给药量是根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物的形态、给药途径及期间而不同，适当的总1日使用量是正确的医学判断范围内根据主治医生而决定，但是一般以0.001至1000mg/kg的量，优选地以0.05至200mg/kg，更加优选地以0.1至100mg/kg的量每日1次至分成数次给药。上述组合物只要是以预防或者治疗血癌或者癌转移抑制为目的的个体就无特别的限定，任何个体都可以适用。例如，猴、狗、猫、兔子、豚鼠、大白鼠、小鼠、牛、羊、猪、山羊等非人类动物及人类等，对任何个体都可以适用并且给药的方式包括所有本领域技术人员惯用方法。例如，可以依据口服、直肠灌注或者静脉、肌肉、皮下、子宫内硬膜或者脑血管内注射而给药。
作为另一种做法，本发明提供含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的，血癌或者癌转移抑制用健康功能食品组合物。
[化学式1]
以上述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物中R1及R2分别可以是碳数为14至20的脂肪酸基，但不仅限于此。
具体的，将本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物或者及其药学上可接受的盐以血癌或者癌转移抑制为目的的包括在健康功能食品组合物中。对于上述单乙酰基二酰基甘油化合物，血癌及癌转移抑制如上述说明所述。本发明中的用语“改善”是指利用本发明的组合物使癌或者癌转移的怀疑及发病个体的症状有所好转或者变有益的所有行为。
将本发明的组合物包括在健康功能食品中使用的情况下，可以将上述组合物直接添加或者与其他健康功能食品或者健康功能食品成分一起使用，也可以根据惯用的方法适当的使用。有效成分的混合量可以根据使用目的合理的决定。一般，在食品或者饮料制备时本发明的组合物对原料优选地以15重量份以下，更加优选地以10重量份以下的量来添加。但是，以健康调节及卫生为目的的长期摄取的情况下，上述量可以是上述范围以下，并且因在稳定性方面没有问题所以有效成分也可以使用上述范围以上的量。可以包括在本发明组合物的健康功能食品的种类没有特别的限定，具体的例如，有肉类、香肠、面包、巧克力、糖类、快餐类、饼干类、披萨、方便面、其他面类、口香糖类、包括冰淇淋类的乳制品、各种汤、饮料、茶、保健饮料、酒精类饮料及维生素复合剂等，并且可以包括通常意义上的所有的健康功能食品，还可以包括作为动物饲料的食品。
再者，本发明的健康功能食品组合物以饮料的形态使用的情况下，与通常的饮料相同可以含有各种各样的甜味剂、香味剂或者天然碳水化合物等作为添加成分。上述天然碳水化合物可以是葡萄糖、像果糖的单糖、麦芽糖、像蔗糖的二糖、糊精、像环糊精的多糖及木糖醇、山梨醇、像赤藓糖醇的糖醇。上述天然碳水化合物的比率虽不限于此，但本发明的组合物可以是每100ml，优选地约 0.01至0.04g，更加优选地0.02至0.03g。上述甜味剂可以是奇异果甜蛋白、像甜叶菊提取物的天然甜味剂及糖精、像阿司帕坦的合成甜味剂。除上述以外本发明的健康功能食品组合物可以含有各种各样的营养剂、维生素、电解质、风味剂、着色剂、果胶酸及其的盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定化剂、防腐剂、甘油、乙醇、使用在碳酸饮料的碳酸化剂等。此外还可以含有天然水果汁、水果汁饮料及为蔬菜饮料的制备的果肉。
作为另一种做法，本发明提供包括将上述药学组合物给有血癌或者癌转移怀疑个体给药的阶段的，血癌的预防或治疗方法，或者癌转移抑制方法。本发明中上述血癌或者癌转移的怀疑个体是指，上述疾患已经发病或者可能发病的包括人类的所有动物，将包括本发明的化合物或者及其药学上可接受的盐的组合物给药血癌及癌转移的怀疑个体，从而可以有效的治疗个体。对于血癌及癌转移与上述说明所述。本发明中的用语“给药”是指以任何适当的方法对血癌或者癌转移的怀疑个体导入本发明的药学组合物，给药途径是只要能达到目的就可以通过口服或者非口服的多种途径用药。
本发明的治疗方法还可以包括，包含上述化学式1的单乙酰基二酰基甘油化合物的药学组合物的以药学有效量来给药。适当的总1日使用量是正确的医学判断范围内根据主治医生而决定，但是一般以0.001至1000mg/kg的量，优选地以0.05至200mg/kg，更加优选地以0.1至100mg/kg的量每日1次至分成数次给药。但是优选地，根据本发明的目的对特定患者的具体治疗的有效量是，根据为了想达到的反应的种类和程度、情况是否使用不同的制剂的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食、给药时间、给药途径及组合物的分泌率、治疗期间、与具体的组合物一起使用或者同时使用的药物等多样的因素和医药领域公知的类似因素来分别适用。
发明的有益效果
本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物对抑制IL-4的表达，抑制STAT-6的活性有优秀的效果，并可以克服现阶段使用的血癌或者癌转移抑制剂的副作用，作为无毒性且治疗效果卓越的化合物可以有益的使用在血癌或者癌转移的预防、治疗及改善用组合物中。
附图说明
图1是根据在U937细胞中(A)由于IL-4而磷酸化STAT-6的EC-18浓度类别处理的，表示磷酸化抑制效果及(B)由于IFN-γ而磷酸化STAT-6的EC-18浓度类别处理的，表示磷酸化抑制效果的蛋白质印迹结果的表示图；
图2是根据在A549细胞(A)U937细胞(B)及Jurkat细胞(C)中由于IL-4而磷酸化STAT-6的EC-18 浓度类别处理的，表示磷酸化抑制效果的蛋白质印迹结果表示图；
图3是根据HEK293细胞及A549细胞中由于IL-4而活性化STAT-6及IFN-γ而活性化STAT-1 的EC-18浓度类别处理的，荧光素酶的发光值的表示图；
图4是RBL-2H3细胞中根据EC-18的浓度类别处理的IL-4的转录量用酶联免疫吸附测定 (ELISA)观察的图；
图5是RBL-2H3细胞中根据EC-18浓度类别处理的IL-4的表达量按照时间段(6h，15h及24h) 来表示的图；
图6是将人类血癌细胞移植到模型动物中由于处理EC-18的肿瘤的体积减少结果的表示图表；
图7是将人类血癌细胞移植到模型动物中由于处理EC-18的肿瘤的重量减少结果的表示图表；
图8是血癌模型小鼠的EC-18给药群，阴性对照群及阳性对照群中表示肿瘤的大小变化的照片。
具体实施方式
以下，在下述例中更具体的说明本发明，然而这些例是为了帮助理解本发明，本发明不仅限于此。
实施例：细胞培养
人类细胞株U937,A549,Jurkat,HEK293和家鼠细胞株RBL-2H3(American TypeCulture Collection, ATCC,Rockville,MD)的培养是在37℃、5％CO2湿化的条件下进行。
U937,Jurkat,K562和A549细胞株是在包括10％小牛血清(Fetal Calf Serum,FCS,HyClone,Logan,UT)， 2mM L-谷氨酸盐,100μg/ml青霉素,100μg/ml链霉素(LifeTechnologies)的RPMI1640(Life Technologies,Karlsruhe,Germany)培养基，HEK293细胞株是在EMEM培养基，RBL-2H3细胞株是在MEM培养基中培养。
实验例1：由于EC-18的STAT-6磷酸化抑制效果
在处理EC-18和IL-4和IFN-γ的细胞中使用冰凉的SDS-溶解缓冲液[(50mMHEPES,150mM NaCl, 0.2mM EDTA,0.5％NP-40,0.1％SDS,1mM Na3VO4,10mM NaF,andcomplete Protein Inhibitor Cocktail(Roche)]，并且在冰中溶解30分钟。将溶解的细胞溶液用高速旋转器以13,000rpm旋转30 分钟，并沉淀不溶性部分从而分离出水溶性溶液。将分离的细胞水溶液定量后利用10至12％左右浓度的SDS-PAGE来电泳。在凝胶(Gel)相中分离的细胞蛋白质用PVDF膜(Millipore,Billerica,MA,USA) 以100V转录2小时左右。
为了确认在细胞内磷酸化STAT-1，STAT-6，利用poly rabbit anti-(STAT1,STAT6), -phosphor(STAT1,STAT6)(Cell signaling Technology,USA)(1:1000)来作为第一抗体在室温中反应60分钟。以horseradish peroxidase peroxidase-conjugated goatanti-rabbit IgG(Santa Cruz Biotechnology, USA)(1:3000)作为第二抗体在室温中反应60分钟。细胞蛋白质的同一量的测定是用poly rabbit anti-(STAT1,STAT6)来确认。免疫反应结束的膜是用ECL试剂(Millipore,Billerica,MA,USA)来反应后，显示在X射线胶片上，将STAT磷酸化程度用显示在胶片上的波段来加以确认。
其结果，可以确认在上皮细胞A549细胞和免疫细胞U937细胞及Jurkat细胞中STAT-6磷酸化，还可以确认上述磷酸化STAT-6是对预处理的EC-18以浓度依赖性的减少(图1-A，图2-A至C)。相反，可以确认STAT-1无任何由于EC-18的磷酸化的减少(图1-B)。
实验例2：利用荧光素酶报告基因的EC-18的STAT-6活性抑制
利用包括STAT-6结合的STAT-6Element的p4xSTAT6-Luc2P载体(Addgene)，导入到HEK293 细胞和A549细胞后，预处理EC-18且处理IL-4从而分析STAT-6的活性抑制。再者，利用包括STAT-1 结合的Interferon Stimulated Response Element(ISRE)的pGL4.45[luc2P/ISRE/Hygro]载体(Promega)分析STAT-1的活性抑制。
首先将HEK293细胞和A549细胞的胰蛋白酶-EDTA(trypsin-EDTA)处理并分离后，分注在培养皿中利用Attractene Transfection Reagent将p4xSTAT6-Luc2P和pGL4.45[luc2P/ISRE/Hygro]载体导入到细胞后在37℃,5％CO2条件中培养一天。次日在培养皿中分离细胞后在96-孔板(well plate)中尽量以5×104细胞/孔(cell/well)的个体数分注各0.1ml，在37℃,5％CO2条件中培养一天。次日将 EC-18按照各浓度预处理1小时后将IL-4和IFN-γ，以10ng/ml添加到细胞中，在37℃,5％CO2条件中培养6小时。经过6小时后根据IL-4和IFN-γ信号传导的荧光素酶活性化程度，利用ONE-Glo Luciferase Assay System(Promega)且确认如下述所述。具体的在96-孔(well)中添加ONE-GloTM Luciferase AssayBuffer和Substrate以1:1混合的溶液0.1ml，且经过3分钟后将发光的程度利用 VICTOR XMultilabel Plate Reader(PerkinElmer)测定0.5秒左右。
STAT-6的荧光素酶的发光值相比较仅处理IL-4的值，EC-18以按照浓度类别处理的情况下的值有所缩小，可以确认相对的活性减少(图3)。相反，处理IFN-γ的情况下，确认由于EC-18 导致STAT-1的荧光素酶的发光值无任何变化(图3)。即，确认由于IL-4而诱导的STAT-6的活性在处理EC-18的HEK293细胞和A549细胞中明显减少。
实验例3：由于EC-18的IL-4基因表达抑制效果
实验例3-1：逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)
在RBL-2H3细胞中预处理EC18后，以对IgE的抗原(antigen)诱导细胞活性，并且用其结果将表达的细胞因子IL-4的mRNA水平的变化用RT-PCR(Reverse TranscriptasePolymerase Chain Reaction) 进行。
总RNA是根据标准协议分离，cDNA是根据制造者的说明书使用AccuScript HighFidelity 1st Strand cDNA Synthesis Kit(Stratagene)来合成。2阶段RT-PCR反应是采用oligo-dT引物和逆转录酶、特异性引物对和Taq聚合酶(Takara,Shiga,Japan)来进行。合成的1μl的cDNA使用在由0.5U ExTaq DNA聚合酶、1缓冲液(buffer)及1mM dNTP mix(Takara)和特异性引物对组成的20μl的PCR反应中。依PCR反应的增幅是在94°，5分钟的条件下使用GeneAmp PCR system 2700(Applied Biosystems, Foster city,CA,USA)来进行。在94°下进行5分钟时间，接着，在94°下45秒，56°下45秒及72°下 1分钟进行25至40周期后，最终延长反应是在72°下进行7分钟。表1是作为依PCR使用在cDNA 增幅的引物序列，下述PCR引物是使用Primer3program来设计且从Bioneer公司(韩国，大田)购买。
[表1]
PCR生成物是在1.5％琼脂糖凝胶相中分离且用溴化乙锭(ethidium bromide,EtBr)染色，以Gel Doc 2000UV透照器(trans-illuminator)(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA,USA)视觉化后，使用Quantity One软件(software)(Bio-Rad Laboratories)来分析的。各个样品测试3次以上并且提出代表数据。
细胞是将0.01,0.1,1.0及10μg/ml的EC-18分别预处理1小时，并且将抗原(Antigen)一并处理后培养3小时。接着，将细胞溶解后分离RNA。对RNA与poly A+引物一起使用逆转录酶(reverse transcriptase)制备cDNA。对于IL-4引物设计使用在PCR增幅中(表1)。以内部标准使用GAPDH。
实验例3-2：由于逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)的IL-4分泌抑制确认
将EC-18处理到0.1pg/ml至10μg/ml的浓度且反应1小时待用，处理抗原在37℃下培养18小时后，清除细胞获得上清液。在RBL-2H3细胞的细胞培养液中存在的家鼠IL-4的定量是使用商业上有可能购买到的单克隆抗体(mAb)(BD Biosciences)根据制造者指示协议进行逆转录聚合酶链反应 (enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)。
其结果，处理EC-18的RBL-2H3细胞中，确认IL-4的转录物比照EC-18的浓度表达有所减少(图 4)。确认由于抗原诱导的IL-4的分泌，在RBL-2H3细胞中根据EC-18的处理而减少表达(图5)。再者，确认在各时间表达的IL-4的分泌量是以EC-18浓度依赖性的减少，且在EC-18的10μg/ml浓度中最高60％以上抑制IL-4分泌。
实验例4：抗癌模型动物中由于EC-18的抗癌效果分析
对被移植源于人体的骨髓癌细胞株RPMI 8226细胞的雄性裸小鼠口服给药作为试验物质的 EC-18后，评价肿瘤的生长抑制效果。群构成是由阴性对照群，用量为500mg/kg的试验物质给药群，用量为500mg/kg的试验物质及用量为80mg/kg的阳性对照物质(吉西他滨,Gemcitabine)合并给药群，用量为80及120mg/kg的阳性对照群，共6个群组成，每群各用十只做实验。阴性对照群是将赋形剂橄榄油(olive oil)，试验物质给药群是将试验物质(EC-18)一次/日,4周，共28次强制给药到胃内，阳性对照群是给药阳性对照物质吉西他滨(Gemcitabine)2次/周，4周，共8次强制腹腔给药。在观察期间每天观察1次一般症状，测定动物的体重及肿瘤的体积(Tumor volume,mm3)2次/周。观察期间结束后摘除肿瘤，测定肿瘤的重量(Tumor weight,g)分别表示在图6及7中。如图6及7所述，用量为500mg/kg的试验物质给药群是肿瘤的体积测定结果，与阴性对照群相比统计学上有意义的抑制，肿瘤的重量与阴性对照群相比测定为统计学上有意义的较小并且抑制肿瘤的生长。再者，血癌模型小鼠中给药EC-18和阴性对照群吉西他滨(gemcitabine)后表示肿瘤大小变化的照片图示在图8。如图8所示，给药EC-18的情况下，可以确认与阳性对照群的肿瘤大小同样的减少。
综上所述，本发明的所属技术领域的技术人员是能够明白不变更本发明的技术思想或者必要的特征下可以以其他具体的形态实施。与此相关，可以理解为以上的技术例在所有的面是一种例示，并且不仅限于此。解释为比起上述详细的说明，本发明的范围包括后述的专利权利要求范围的含义及范围，以及从其等同概念得出的所有变更或者变形的形态都应属于本发明的范围。工业上的利用性本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物可以使用在特应性皮炎的预防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合物的制备。
Claims (10)
1.一种含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分在用于制备血癌抑制用组合物中的用途；
[化学式1]
所述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基；所述血癌是多发性骨髓瘤；且所述单乙酰基二酰基甘油化合物是抑制STAT-6的活性。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R1及R2分别为由棕榈酰(palmitoyl)、油酰(oleoyl)、亚油酰(linoleoyl)、亚麻酰(linolenoyl)、硬脂酰(stearoyl)、十四酰(myristoyl)、花生四烯酰(arachidonoyl)组成的群中选择。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R1及R2的组合(R1/R2)由油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰组成的群中选择。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述单乙酰基二酰基甘油化合物是以所述化学式2表示的化合物
[化学式2]
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述单乙酰基二酰基甘油化合物是从鹿茸分离的组合物。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述单乙酰基二酰基甘油化合物是抑制IL-4的分泌。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物中以所述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物的含有量为0.001至50重量％；
[化学式1]
所述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。
8.一种含有以下述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分在制备血癌抑制用健康功能食品组合物的用途；
[化学式1]
所述化学式中R1及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基；所述血癌是多发性骨髓瘤；且所述单乙酰基二酰基甘油化合物是抑制STAT-6的活性。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述R1及R2分别由棕榈酰(palmitoyl)、油酰(oleoyl)、亚油酰(linoleoyl)、亚麻酰(linolenoyl)、硬脂酰(stearoyl)、十四酰(myristoyl)、花生四烯酰(arachidonoyl)组成的群中选择。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述R1及R2的组合(R1/R2)由油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰组成的群中选择。
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