KR102395453B1 - 홀수의 긴사슬 지방산을 유효성분으로 함유하는 유방암 전이 억제용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 홀수의 긴사슬 지방산을 유효성분으로 함유하는 유방암 전이 억제용 조성물에 관한 것으로, 홀수의 긴사슬 지방산인 펜타데칸산(pentadecanoic acid) 또는 헵타데칸산(Heptadecanoic acid) 처리에 따른 유방암세포의 이동 및 침습 억제와 유방종양괴 형성 감소 효과가 유의하게 나타났으므로, 본 발명의 조성물은 유방암 전이 억제를 위한 의약품 또는 건강기능식품 소재 개발에 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Description

홀수의 긴사슬 지방산을 유효성분으로 함유하는 유방암 전이 억제용 조성물{Composition for inhibiting breast cancer metastasis comprising odd long chain fatty acid as effective component}
본 발명은 홀수의 긴사슬 지방산을 유효성분으로 함유하는 유방암 전이 억제용 조성물에 관한 것이다.
유방암은 여성에게 있어서 매년 40,000명 이상의 사망의 원인이 되는 가장 보편적인 악성 종양으로서 조기 진단이 매우 중요하나, 이미 알려져 있는 많은 항암치료제의 치료에도 불구하고 암이 많이 진행된 경우나 전이된 경우 생존율이 향상되지 못한 실정이다.
즉, 사망의 원인은 초기 암보다는 재발이나 전이에 의한 사망이 많이 발생하는데, 약물내성과 암 줄기세포가 이러한 재발과 전이에 주된 원인이 된다. 독소루비신(doxorubicin)은 유방암에서 사용되는 대표적인 화학약물로서 활발하게 분열, 증식하는 유방암 세포를 제거한다. 이 약물에는 몇 가지 부작용이 존재하는데, 그 중 하나가 약물내성을 가지는 세포가 생긴다는 것이고, 최근의 보고에 따르면 약물내성을 가지는데 암 줄기세포가 큰 역할을 한다고 알려져 있다.
대표적인 항암 요법인 화학요법(chemotherapy)은, 단독으로 또는 방사능요법과 같은 다른 치료법과 조합하여 현재 암을 치료하기 위한 가장 효율적인 치료법으로 사용되고 있다. 그러나, 화학요법에서 암 치료 약물의 효능은 암 세포를 죽일 수 있는 능력에 따르나, 약물 사용시 암세포 뿐만 아니라 일반적인 세포에도 작용할 수 있다는 문제가 있다.
암 줄기세포(cancer stem cell; CSC)는 무제한 재생능력을 가진 암세포로서 줄기세포에서 종양이 기원할 것이라는 가설은, 90년대 말 급성 골수성 백혈병에서 암 줄기세포가 될 수 있는 일단의 세포를 면역억제 쥐에 이식하여 사람의 백혈병이 쥐에서 재현됨이 발표되면서 확고하게 되었고, 이후 유방암에서 암 줄기세포를 증명하면서 고형암종에서도 줄기세포의 존재를 확신하게 되었다.
악성 종양이 보이는 다양한 이질성이 줄기세포의 다양한 분화성과 일치하며, 많은 표적치료에도 불구하고 끊임없이 발현되는 암세포의 약물 저항성은 줄기세포의 기본 특성과 일치하는데 이로써 종양의 발생과 줄기세포를 연관지어 생각할 수 있으며, 암 줄기세포는 새로운 표적치료 분야가 될 수 있다.
그러나, 지금까지 암 줄기세포에 대한 연구에는 제한성도 많고, 종양의 형성이나 유지에서의 역할에 대해서는 아직까지 확실하게 밝혀진 것은 없다. 정상 줄기세포에는 손상을 주지 않으면서 암 줄기세포만을 표적으로 하는 치료를 효율적으로 수행하기 위해서는 암 줄기세포의 유지와 조절에 중요한 분자생물학적인 특성이나 그 조절 경로에 대한 지식과 이해가 필요하다.
또한, 현재까지 암 줄기세포를 직접적으로 타겟팅하는 항암제의 연구는 거의 없는 실정이다. 종래의 기술은 암 줄기세포의 직접적인 타겟 유전자를 억제하는 실험으로 암 줄기세포를 억제하거나 또는 암 줄기세포의 상위 신호전달 단백질을 억제하여 암 줄기세포를 억제하는 연구들이 진행되었다. 그러나 많은 종양 환자에 있어서 종양유전자의 변이나 단백질의 변이로 이러한 타겟팅 실험이 어려움이 많다.
한편, 한국공개특허 제2018-0051737호에는 '대장염-관련 암 발생을 줄이는 ω-3 폴리불포화지방산 활성 성분으로 포함하는 항암 조성물'에 대해 개시하고 있으나, 본 발명의 홀수의 긴사슬 지방산을 유효성분으로 함유하는 유방암 전이 억제용 조성물에 대해서는 아직까지 개시된 바가 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 홀수의 긴사슬 지방산을 유효성분으로 포함하는 유방암 전이 억제용 조성물을 제공하며, 홀수의 긴사슬 지방산인 펜타데칸산(pentadecanoic acid) 또는 헵타데칸산(Heptadecanoic acid)을 유방암 줄기세포에 처리하였을 때 이동 및 침습을 억제하고 유방종양괴(mammosphere) 형성을 감소시키는 효과가 있다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 2n+1 개의 탄소를 포함하며, 상기 n은 6~10인 것을 특징으로 하는 홀수의 긴사슬 지방산을 유효성분으로 함유하는 유방암 전이 억제용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 2n+1 개의 탄소를 포함하며, 상기 n은 6~10인 것을 특징으로 하는 홀수의 긴사슬 지방산을 유효성분으로 함유하는 유방암 전이 억제용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 홀수의 긴사슬 지방산을 유효성분으로 포함하는 유방암 전이 억제용 조성물에 관한 것으로, 홀수의 긴사슬 지방산인 펜타데칸산(pentadecanoic acid) 또는 헵타데칸산(Heptadecanoic acid) 처리에 따른 유방암세포의 이동 및 침습 억제와 유방종양괴의 형성 감소 효과가 유의하게 나타났으므로, 본 발명의 조성물은 유방암 전이 억제를 위한 의약품 또는 건강기능식품 소재 개발에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에서 세포 표면 마커인 CD24-/CD44+의 발현 증가(a), ROS(Reactive Oxygen Species) 생성 감소(b) 및 유방종양괴 형성 증가(c)를 나타낸 것이다. MCF-7: 유방암세포.
도 2는 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에서 암 줄기세포 마커인 CD44, MRP1 및 MDR1 단백질의 발현 증가를 나타낸 것이다. MCF-7: 유방암세포.
도 3은 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)의 이동성 증가를 나타낸 것이다. MCF-7: 유방암세포.
도 4는 불포화 지방산(Oleic acid 및 Linoleic acid)(a) 및 홀수의 긴사슬 지방산(Pentadecanoic acid 및 Heptadecanoic acid)(b)의 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에 대한 세포 생존율을 나타낸 것이다. MCF-7: 유방암세포.
도 5는 펜타덴칸산(Pentadecanoic acid) 및 헵타데칸산(Heptadecanoic acid)의 정상 유방상피세포(MCF-10A)에 대한 세포 생존율(a)과 펜타데칸산의 처리 시간에 따른 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에 대한 세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 6은 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에 펜타데칸산을 처리하였을 때, 세포의 이동(a) 및 침윤(b) 억제 효과와 상피-중간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition; EMT) 관련 단백질인 MMP2(Matrix metalloproteinase 2), MMP9(matrix metalloproteinase 9), Snail 및 Slug의 발현 억제 효과를 나타낸 것이다. GAPDH: 로딩 컨트롤.
도 7은 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에 헵타데칸산을 처리하였을 때, 세포의 이동(a) 및 침윤(b) 억제 효과와 상피-중간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition; EMT) 관련 단백질인 MMP9(matrix metalloproteinase 9), Slug 및 Snail의 발현 억제 효과를 나타낸 것이다. GAPDH: 로딩 컨트롤.
도 8은 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에 펜타데칸산을 처리하였을 때, 유방종양괴(mammosphere) 형성을 억제하고(a), CD24-/CD44+ 세포 집단의 비율이 감소되며(b 및 b'), 유방암 줄기세포 마커 효소인 세포 내 ALDH(aldehyde dehydrogenease)의 활성을 감소시키는 효과를 나타낸 것이다.
도 9는 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에서 펜타데칸산의 처리 농도(a) 및 처리 시간(b)에 따른 암 줄기세포 마커인 CD44, β-카테닌, MRP1(multidrug resistance-associated protein 1) 및 MDR1(Multidrug-resistance protein 1) 단백질의 발현 억제 효과를 나타낸 것이다. GAPDH: 로딩 컨트롤.
도 10은 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에서 펜타데칸산의 처리 농도(a) 및 처리 시간(b)에 따른 pJAK2(Janus kinase family of kinase 2) 및 pSTAT3(Signal transducer and activator of transcription 3)의 발현 억제 효과를 나타낸 것이다. GAPDH: 로딩 컨트롤.
도 11은 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에 펜타데칸산을 처리하였을 때 IL-6 처리로 인해 유도된 pJAK2 및 pSTAT3의 발현 억제 효과를 나타낸 것이다. GAPDH: 로딩 컨트롤; PTDCN: Pentadecanoic acid.
도 12는 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에 펜타데칸산을 처리하였을 때, 세포사멸 비율 증가(a 및 a') 및 세포주기 중 sub-G1기의 비율 증가(c) 효과를 나타낸 것이다.
도 13은 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에 펜타데칸산을 처리하였을 때, 세포사멸 관련 마커인 caspase-9, caspase-8, caspase-7, caspase-3 및 PAPR의 발현량 변화를 확인한 결과이다. GAPDH: 로딩 컨트롤. *은 펜타데칸산을 처리하지 않은 군에 대비하여 펜타데칸산을 처리한 군에서의 caspase-9, caspase-8, caspase-7, caspase-3 및 PAPR의 발현량이 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 2n+1 개의 탄소를 포함하며, 상기 n은 6~10인 것을 특징으로 하는 홀수의 긴사슬 지방산을 유효성분으로 함유하는 유방암 전이 억제용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 홀수의 긴사슬 지방산은 펜타데칸산(pentadecanoic acid) 또는 헵타데칸산(heptadecanoic acid)인 것이 바람직하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 유방암 전이 억제용 약학 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 약학적 투여 형태는 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제제, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 홀수의 긴사슬 지방산을 포함하는 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 홀수의 긴사슬 지방산에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 2n+1 개의 탄소를 포함하며, 상기 n은 6~10인 것을 특징으로 하는 홀수의 긴사슬 지방산을 유효성분으로 함유하는 유방암 전이 억제용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 유방암 전이 억제용 건강기능식품 조성물에서, 상기 홀수의 긴사슬 지방산은 전술한 바와 같다.
상기 유방암 전이 억제용 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽, 발포정 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품첨가물로 사용하는 경우, 상기 건강기능식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 양은 그의 사용 목적에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 건강기능식품 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강을 목적으로 하는 장기간의 섭취인 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품의 종류에 특별한 제한은 없다. 상기 건강기능식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 식품, 특히 기능성 식품으로 제조될 수 있다. 본 발명의 기능성 식품은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분 이외에 천연 탄수화물 또는 향미제를 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등), 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등), 올리고당, 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등) 또는 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)인 것이 바람직하다. 상기 향미제는 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등)와 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)를 이용할 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물 이외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 함유할 수 있다. 이러한 상기 첨가되는 성분의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강기능식품 조성물 100 중량부에 대하여, 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[세포주 및 세포 배양]
MCF-7/SC 세포는 CD24-/CD44+ 항체로 분류된 인간 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암 세포(MCF-7)로부터 구축하였다. 정상 유방 상피세포(MCF-10A)는 ATCC(American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)로부터 구입하였다. MCF-7 및 MCF-7/SC 세포는 DMEM(10% FBS, 100 U/㎖의 페니실린 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신) 및 RPMI-1640(10% FBS, 100 U/㎖의 페니실린 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신) 배지에 각각 배양하였으며, MCF-10A 세포는 ATCC 추천 배양 배지에서 배양하였다.
실시예 1. 유방암 세포(MCF-7) 및 유방암 줄기 세포(MCF-7/SC)의 마커 양상 비교
(1) 유세포 분석을 통한 CD24 - /CD44 + 의 발현율 및 ROS 함량 분석
MCF-7/SC 유방암 줄기세포(3×104 세포) 및 MCF-7 유방암 세포(3×104 세포)를 60mm 조직배양접시에 분주하여 24시간 동안 배양한 후, 유방암 줄기세포 특이적 표면 항원인 CD24-/CD44+의 발현율을 비교하기 위해, FACS(fluorescence-activated cell sorting) 분석을 실시하였다. 상기 CD24(PE-conjugated anti-human CD24 antibody) 및 CD44(FITC-conjugated anti-human CD44 antibody)는 BD Pharmingen사(San Diego, CA, USA)에서 구입하여 사용하였다.
그 결과, MCF-7 세포에 대비하여 MCF-7/SC 세포에서의 CD24-/CD44+ 발현 비율이 증가하였다(도 1a).
한편, MCR-7 세포 및 MCF-7/SC 세포(3×104 세포)를 세포 배양 용기에 접종하고 48시간 동안 배양한 후, ROS를 검출하기 위해 세포를 형광 프로브인 H2DCFDA(20,70-dichlorofluorescein diacetate)로 15분 동안 염색하였다. 이후에 염색된 세포를 PBS로 세척하고 유세포 분석기를 이용하여 확인하였다.
그 결과, ROS(Reactive Oxygen Species) 함량은 감소하였(도 1b)고, MCF-7/SC 세포는 유방종양괴(mammosphere)를 형성하는 능력이 증가된 것으로 나타났다(도 1c).
(2) 웨스턴 블롯을 이용한??CD44, MRP1 및 MDR1 단백질 발현량 비교
웨스턴 블롯 결과, MCF-7 세포에 대비하여 MCF-7/SC에서의 CD44, MRP1(Multidrug resistance-associated protein 1) 및 MDR1(Multidrug-resistance protein 1) 발현량이 증가하였다(도 2).
(3) 상처 치유 분석
상처 치유 분석은 세포의 이동에 의해 상처가 치유되는 것을 관찰하는 방법을 이용하였다. MCF-7 세포 및 MCF-7/SC 세포(1.5×105 세포/웰)를 6웰 플레이트에 접종하고 세포 단층(monolayer)으로 거의 꽉 자랄때까지 배양한 후, 각 웰의 세포 단층에 멸균된 피펫 팁을 사용하여 조심스럽게 스크래치를 내어 상처(wound)를 내었다. 그 후, 세포 찌꺼기 또는 떨어진 세포들을 제거하기 위해 세포 단층을 PBS로 두 번 세척하고, RPMI-1640 배지에서 48시간 동안 배양한 후 위상차 현미경을 이용하여 상처 부위를 확인하였다.
그 결과 MCF-7/SC 세포는 MCF-7 세포에 대비하여 스크래치 갭이 통계적으로 유의미하게 감소한 것을 확인하였다. 따라서 MCF-7/SC 세포의 이동성이 증가된 것으로 판단하였다(도 3).
실시예 2. 유방암 세포(MCF-7) 및 유방암 줄기세포(MCF-7/SC)에서, 홀수의 긴사슬 지방산 처리에 따른 세포 생존율 확인
MCF-7/SC 세포(2×103 세포/웰)를 96웰 플레이트에 분주하고 24시간 동안 배양한 후, 다양한 지방산(C15:0, C17:0, C18:1 및 C18:2)을 48시간 동안 처리하였다. 분석 전에 지방산은 에탄올에 용해시키고 여과하여 사용하였다. 48시간 동안 처리 후, 세포에 1㎎/㎖의 MTT 용액 100㎕를 37℃에서 2시간 동안 처리한 후 150㎕의 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 각 웰에 첨가하고 상온에서 30분 동안 흔들어 주었다. 마이크로플레이트 리더를 이용하여 570nm에서 흡광도를 측정하였으며, 세포 생존율은 하기 식 1에 기초하여 계산하였으며, 모든 결과는 3회 반복하였다.
[식 1]
세포 생존율(%)=(대조군 흡광도-처리군 흡광도/대조군 흡광도의 평균값)×100
그 결과, 도 4에 개시한 바와 같이 불포화 지방산(올레산(C18:1) 및 리놀레산(C18:2))의 MCF-7/SC 및 MCF-7 세포에서의 세포 생존율은 100μM까지 거의 변화가 없었으나, 이에 대비하여 포화 지방산(펜타데칸산(C15:0) 및 헵타데칸산(C17:0))의 MCF-7/SC 및 MCF-7 세포에서의 세포 생존율은 농도 의존적으로 감소한 것을 확인하였다. 특히, MCF-7/SC 세포에서 헵타데칸산의 IC50 값이 41.94±4.06μM이고, 펜타덴칸산의 IC50 값은 119±5.21μM으로 나타나 유방암 줄기세포 특이적으로 세포 독성 효과가 크다는 것을 확인하였다.
한편, 정상 유방상피세포(MCF-10A)에서 펜타데칸산은 100μM 처리 농도까지, 헵타데칸산은 50μM 처리 농도까지 세포 독성이 거의 없는 것을 확인하였으며(도 5a), MCF-7/SC 세포에 펜타데칸산 처리하고 24시간 또는 48시간 동안 배양하였을 때 155.5±9.55μM 및 119±5.21μM의 IC50 값으로 시간 의존적으로 세포 독성 효과를 나타내었다(도 5b).
실시예 3. 펜타데칸산 또는 헵타데칸산의 유방암 줄기세포의 이동 및 침윤 억제 효과
펜타데칸산 또는 헵타데칸산 처리에 따른 유방암 줄기세포의 이동 및 침윤 억제 효과를 확인하기 위해, MCF-7/SC에서 상처 치유 분석(Wound healing assay) 및 트랜스웰 침윤 분석(Transwell invasion assay)을 수행하였다.
(1) 상처 치유 분석
상처 치유 분석은 세포의 이동에 의해 상처가 치유되는 것을 관찰하는 방법을 이용하였다. MCF-7/SC 세포(1.5×105 세포/웰)를 6웰 플레이트에 접종하고 세포 단층(monolayer)으로 거의 꽉 자랄때까지 배양한 후, 각 웰의 세포 단층에 멸균된 피펫 팁을 사용하여 조심스럽게 스크래치를 내어 상처(wound)를 내었다. 그 후, 세포 찌꺼기 또는 떨어진 세포들을 제거하기 위해 세포 단층을 PBS로 두 번 세척하고, 펜타데칸산 또는 헵타데칸산이 첨가된 또는 미첨가된 RPMI-1640 배지에서 48시간 동안 배양한 후 위상차 현미경을 이용하여 상처 부위를 확인하였다.
(2) 세포 침윤 분석
1% 마트리겔(matrigel)이 코팅된 트랜스웰 상부 챔버에는 펜타데칸산 또는 헵타데칸산이 첨가된 또는 미첨가된 MCF-7/SC 세포(1.5×105 cell/transwell)를 깔고 하부 챔버에는 10% FBS가 첨가된 RPMI-1640 배지에 배양하였다. 48시간 동안 배양한 후, 4% 파라포름알데히드 및 메탄올을 이용하여 세포를 고정하고 2% 크리스탈 바이올렛으로 염색한 후 위상차 현미경을 이용하여 확인하였다.
그 결과, 펜타데칸산 또는 헵타데칸산을 처리하지 않은 세포와 비교하여 세포 독성이 없는 50μM의 처리 농도에서 MCF-7/SC 세포의 이동 및 침윤을 유의하게 억제할 수 있음을 확인하였다(도 6a, 6b 및 도 7a, 7b).
(3) 웨스턴 블롯팅(Western blotting)
MCF-7/SC 세포에 다양한 농도의 펜타데칸산 또는 헵타데칸산을 처리하고 48시간 동안 배양하였다. 배양 후, RIPA(radioimmunoprecipitation assay) 버퍼를 이용하여 세포를 용해시키고 세포 용해물에서 단백질을 정량하기 위해 SDS-PAGE(Sodiumdodecylsulfate-polyacrylamide gel)를 이용하여 분리하였다. 분리된 단백질을 PVDF 멤브레인(polyvinyl difluoride membrane)에 옮긴 후 트랜스퍼(transfer)하였다. 트랜스퍼(transfer)가 끝난 후, 5%(w/v) 탈지분유(skim milk)로 16시간 동안(overnight) 반응시켜 백그라운드(background)를 제거시켰다. 그 후 멤브레인을 T-TBS로 3회 세척하고, 1차 항체를 16시간 동안(overnight) 붙인 후 다시 2차 항체를 붙이고 BS ECL 플러스 키트(Biosesang, 한국)를 이용하여 엑스-레이 필름(X-ray film)에 감광시켜 밴드를 확인하였다.
그 결과, 50μM의 펜타덴칸산 처리시 암세포의 이동 및 침입과 밀접한 관련이 있는 상피-중간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition; EMT) 관련 단백질들(MMP2(Matrix metalloproteinase 2), MMP9(matrix metalloproteinase 9), Snail 및 Slug 단백질)의 발현이 억제되는 것을 확인하였고(도 6c), 50μM의 헵타데칸산 처리시 암세포의 이동 및 침입과 밀접한 관련이 있는 상피-중간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition; EMT) 관련 단백질들(MMP9(matrix metalloproteinase 9), Slug 및 Snail 단백질)의 발현이 억제되는 것을 확인하였다(도 7c).
실시예 4. 펜타데칸산의 MCF-7/SC의 줄기세포능 억제 효과
(1) 유방종양괴 형성 분석(mammosphere formation assay)
유방암 줄기세포는 플레이트 표면에 부착하지 않고 부유하여 sphere 형태의 콜로니 덩어리를 형성하는 특징이 있어 유방종양괴 형성 분석(mammosphere formation assay)을 통하여 덩어리 크기 및 개수를 관찰함으로써 암 줄기세포 특이적 효과를 확인할 수 있다. 상기 실시예 3에서는 펜타데칸산이 MCF-7 세포보다 MCF-7/SC 세포에서 낮은 세포 생존율을 나타낸 결과를 기반으로, 본 실시예 4에서는 펜타데칸산이 MCF-7/SC의 유방암 줄기세포의 특성을 억제할 수 있는지 여부를 평가하기 위하여 유방종양괴 형성 분석(mammosphere formation assay)을 통하여 덩어리 크기 및 개수를 관찰하였다. MCF-7/SC 세포(3×104 cell)를 펜타데칸산(0, 50, 100, 150 및 200μM)이 첨가된 또는 미첨가된 MammoCult™ Human Medium Kit(Stemcell Technologies, Vancouver, Canada)를 포함한 초저-부착형 배양 접시(ultralow-attachment cell culture)에 배양하였다. 배양 10일 후에, 유방종양괴(>60㎛)를 위상차 현미경을 이용하여 확인하였다.
그 결과, 펜타데칸산을 처리한 경우 농도 의존적으로 MCF-7/SC 세포에서 유방종양괴(mammosphere) 형성을 현저하게 감소시켰으며(도 8a), 펜타데칸산 처리 후 CD24-/CD44+ 세포 집단의 비율이 감소하였다(도 8b 및 8b').
(2) 알데플루오르 분석(Aldefluor Assay)
ALDH(aldehyde dehydrogenease) 효소 활성은 ALDEFLUOR 키트(Stemcell Technologies, Vancouver, BC, Canada)를 이용하여 확인하였다. MCF-7/SC 세포(3×104 cell/mL)를 세포 배양 접시에 분주하고 24시간 배양시킨 후, 다양한 농도(0, 50, 100, 150 또는 200μM)의 펜타데칸산을 48시간 처리하고 유세포 분석기를 이용하여 분석하였다. ALDH 억제제인 DEAB(Dimethylaminobenzaldehyde)는 음성 대조군으로 사용하였다.
그 결과, 유방암 줄기세포 마커 효소인 세포 내 ALDH(aldehyde dehydrogenease)의 활성도 감소하였다(도 8c).
또한, 웨스턴 블롯을 통해 암 줄기세포 마커인 CD44, β-카테닌, MRP1(multidrug resistance-associated protein 1) 및 MDR1(Multidrug-resistance protein 1) 단백질의 발현이 펜타데칸산 처리 농도 및 처리 시간에 따라 현저하게감소하는 것을 확인하였다(도 9a 및 도 9b).
실시예 5. MCF-7/SC에서 펜타데칸산의 JAK2/STAT3 신호 경로 억제 효과
STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3)은 전사 활성 작동자로 다양한 인간 암에서 여러 발암 유전자를 조절한다고 알려져 있다. 최근 연구에서는 암 줄기세포(Cancer Stem Cell; CSC)의 증식 및 생존에서 JAK2/STAT3 신호 전달의 역할이 입증되었다. 이 경로의 활성화는 CSC의 발달, 증식, 세포사멸, 전이 및 항암제 내성에 관여하는 것으로 보고되었다. 따라서 본 실시예 5에서는 MCF-7/SC 세포에서 펜타데칸산이 JAK2/STAT3 신호 전달을 억제할 수 있는지 여부를 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다.
그 결과, 펜타데칸산의 처리 농도 및 처리 시간이 증가함에 따라 JAK2 및 STAT3의 인산화 수준을 감소시키는 것을 확인하였다(도 10).
또한, IL-6(interleukin-6)은 JAK2/STAT3 신호 경로를 활성화시킬 수 있으며, IL-6/JAK2/STAT3 신호 전달 경로의 억제는 유방암 세포의 이동, 침습 및 종양의 형성을 억제하는 것으로 보고되었다. 따라서 펜타데칸산 처리시 MCF-7/SC에서 IL-6로 유도된 JAK2/STAT3 신호를 억제할 수 있는지 확인하였다.
그 결과, 도 11에 개시한 바와 같이 IL-6 처리로 인해 MCF-7/SC에서 JAK2 및 STAT3의 인산화를 유도하였으며, 펜타데칸산 처리시 IL-6로 유도된 JAK2 및 STAT3의 인산화를 억제하여 IL-6/JAK2/STAT3 신호 전달 경로의 억제제로서 새로운 기능을 입증하였다.
실시예 6. 펜타데칸산의 MCF-7/SC 세포사멸 유도 효과
(1) AnnexinV/PI 염색
본 실시예 6에서는 펜타데칸산 처리시 MCF-7/SC에서 세포사멸을 유도할 수 있는지를 확인하였다. 펜타데칸산에 의한 세포사멸은 AnnexinV/PI 염색에 의해 확인하였다. MCF-7/SC 세포(3×104 cell)를 세포 배양 용기에 접종하고 48시간 동안 배양한 후, 다양한 농도(0, 50, 100, 150 또는 200μM)의 펜타데칸산을 48시간 처리하였다. 아넥신 V(annexin V)-FITC 세포사멸 검출 키트를 이용하여 MCF-7/SC 세포에서 세포사멸을 확인하였다.
그 결과, 펜타데칸산을 처리한 MCF-7/SC에서는 초기 및 후기 세포사멸의 징후를 나타냈으며, 200μM의 펜타데칸산 처리군은 대조군과 비교하여 후기 세포사멸 비율이 7.25배 증가하였다(도 12a 및 도 12a').
(2) 세포주기 분석
펜타데칸산 처리시 MCF-7/SC 세포에서 세포주기에 영향을 미치는지를 확인하였다. MCF-7/SC 세포(3×104 cell)를 60mm 조직배양접시(tissue culture dish)에 분주하고 24시간 배양하였다. 배양 후, 다양한 농도(0, 50, 100, 150 또는 200μM)의 펜타데칸산을 48시간 처리하고 Koh, S.Y 방법(Koh, S.Y et al., 2019, Nutrients, 11, 624)에 따라 세포주기 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 12b에 개시한 바와 같이, 펜타데칸산은 MCF-7/SC 세포에서 sub-G1기의 비율을 현저하게 증가시켰으며, 펜타데칸산 비처리군(5.74%)과 비교하여 200μM의 펜타데칸산 처리군(84.60%)에서 sub-G1기의 비율이 약 15배 증가하였다.
또한, 웨스턴 블롯 분석을 통해 펜타데칸산 처리군에서 세포사멸 관련 마커인 caspase-9, caspase-8, caspase-7 및 caspase-3의 발현량은 농도의존적으로 감소하였으나, caspase-9, caspase-8, caspase-7, caspase-3 및 PAPR의 절단된 형태의 발현이 증가된 것을 확인하였다(도 13).
[통계 분석]
GraphPad Prism 7.0 소프트웨어(La Jolla, CA, USA)를 이용하여 통계분석을 실시하였다. 데이터는 3회 반복 실험을 통해 평균 및 표준편차로 나타내었으며 스튜던트 T 검정을 사용하여 통계적으로 분석하였고, p<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.

Claims (6)

  1. 펜타데칸산(pentadecanoic acid) 또는 헵타데칸산(heptadecanoic acid)을 유효성분으로 함유하는 유방암 전이 억제용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 유방암 전이 억제용 약학 조성물.
  4. 펜타데칸산(pentadecanoic acid) 또는 헵타데칸산(heptadecanoic acid)을 유효성분으로 함유하는 유방암 전이 억제용 건강기능식품 조성물.
  5. 삭제
  6. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽, 발포정 및 음료로 구성되는 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 유방암 전이 억제용 건강기능식품 조성물.
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