CN105769758A - 一种联苯乙酸盐滴眼液及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

一种采用联苯乙酸盐或联苯乙酸制备的滴眼液，经过工艺研究表明需要控制PH在一定范围内，选用羟苯乙酯作为抑菌剂，能够保持稳定，并具有较好的局部抗炎作用。

Description

一种联苯乙酸盐滴眼液及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种采用联苯乙酸盐制备的滴眼液及其应用，以联苯乙酸氨丁三醇盐滴眼液的制备方法为例说明。
背景技术
联苯乙酸作为消炎镇痛药物1993年在日本、意大利等国上市，用于变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、腱周炎、肌肉痛和软组织损伤等的镇痛消炎，及缓解外伤后肿胀疼痛。但由于联苯乙酸不溶于水，一般只能作为外用药，严重影响了该药物的推广使用。在日本曾经有联苯乙酸乙酯注射乳剂(不溶于水)临床用于镇痛，最近由于曾经在临床上产生过休克现象，生产厂家已经从市场上撤回了该品种，重新进行临床研究表明，过敏是休克的主要原因之一，注射用乳剂的辅料大豆磷脂可能是过敏原之一。而且，作为乳剂，该产品还有稳定性差、生产工艺复杂、大分子辅料容易带来不安全因素等缺点。我公司通过实验发现联苯乙酸氨丁三醇盐(下述以苯胺洛芬代替联苯乙酸氨丁三醇盐)较其它盐具有更好的水溶性和安全性，适宜制备成注射液使用。基于苯胺洛芬的抗炎作用，我们进行了滴眼液的开发，然而在滴眼液的研发过程中通过进行处方工艺的研究发现采用苯胺洛芬制备的滴眼液必须在一定的PH值范围内才能够保持性质稳定，而且对于抑菌剂有严格的要求。苯胺洛芬为白色结晶性粉末，微溶于水，在稀碱溶液中溶解，原料药质量标准研究中降解试验表明，本品在一般的高温、高湿、酸溶液与碱溶液中相对稳定，在一般浓度的过氧化氢溶液中也相对稳定，在强酸、强碱与强氧化等剧烈条件下均不太稳定。故选用无水碳酸钠作为增溶剂，促进苯胺洛芬的溶解；并且使苯胺洛芬滴眼液的pH保持在7.5左右，保持苯胺洛芬的相对稳定性，而且对眼角膜作用温和，无刺激；加入表面活性剂泊洛沙姆407，能够延长药物在角膜的滞留时间，达到提高药物生物利用度的效果；加入氯化钠调节渗透压，使渗透压同眼内压一致；并且加入少量的依地酸二钠作为金属离子螯合剂；因为苯胺洛芬与苯扎氯铵不相容，故选用羟苯乙酯作为防腐剂，羟苯乙酯的适用范围正好在pH值7～9，通过抑菌功效试验验证了其抑菌效果；影响因素试验表明，本品对高温和光照相对稳定；通过考察不同包材对苯胺洛芬滴眼液稳定性的影响，结果表明苯胺洛芬滴眼液与不同包材的相容性都比较好，故选择一般滴眼剂的常用包装材料聚丙烯药用滴眼剂瓶作为本品的内包材。以上研究结果表明，上述配制的苯胺洛芬滴眼液相对稳定。
发明内容
本发明制备的滴眼液其活性成分为苯胺洛芬(联苯乙酸氨丁三醇盐)。其化学式为：
分子式为C18H23NO5，分子量为333.14。
选用无水碳酸钠作为增溶剂，促进苯胺洛芬的溶解，并且使苯胺洛芬滴眼液的pH值保持在7.5左右，保持苯胺洛芬的相对稳定性，而且对眼角膜作用温和，无刺激性；加入表面活性剂泊洛沙姆407，能够延长药物在角膜滞留时间，达到提高药物生物利用度的效果；加入氯化钠调节渗透压，使渗透压同眼内压一致；并且加入少量的依地酸二钠作为金属离子螯合剂；因为苯胺洛芬与苯扎氯铵不相容，故选用羟苯乙酯作为防腐剂，为保证苯胺洛芬滴眼液的无菌要求符合国家的药典标准，在设计研究的阶段，处方中主要含有苯胺洛芬、泊洛沙姆407、羟苯乙酯、氯化钠、无水碳酸钠、依地酸二钠等原辅料；在原辅料的选择上，氯化钠、无水碳酸钠均为注射级别的无菌辅料，泊洛沙姆407、依地酸二钠、羟苯乙酯选用具有国家批准文号的药用辅料；苯胺洛芬滴眼液的生产工艺采用国际通用除菌过滤法的生产工艺，在GMP的生产条件下，百级的洁净区内生产，确保生产出的苯胺洛芬滴眼液质量良好。规格确定是根据苯胺洛芬滴眼液的药效浓度筛选试验，确定其有效浓度为0.1％，每1ml苯胺洛芬滴眼液中含苯胺洛芬1mg，同时参照日本已上市的类似药普拉洛芬滴眼液的规格为5ml∶5mg，故我们暂定本品规格为5ml∶5mg。同理采用联苯乙酸的其它盐，钠盐、铵盐、钾盐、二乙胺、匍胺盐等，制备及PH值和抑菌剂的选择相同。也可采用将联苯乙酸溶于一定浓度的碳酸钠溶液，制备的PH和抑菌剂的选择相同。
具体实施方式
实施例1联苯乙酸盐滴眼液的制备
处方
[1]用少量注射用水溶解无水碳酸钠，加入处方量的苯胺洛芬，搅拌使其完全溶解。用少量注射用水溶解羟苯乙酯，煮沸使其完全溶解。用50％处方量的注射用水搅拌溶解泊洛沙姆407，加入已溶解好的无水碳酸钠和苯胺洛芬，加入氯化钠和依地酸二钠，搅拌溶解，最后加入已溶解好的羟苯乙酯，加注射用水定容至全量，搅拌均匀。用0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
[2]测药液pH值、渗透压与主药含量。
[3]检测合格后在百级环境中用5ml聚丙烯药用滴眼剂瓶分装，封口，每瓶5ml药液。
实施例2PH值的选择
称取苯胺洛芬5.01g，加入注射用水1000ml，然后加入无水碳酸钠适量，搅拌使其恰好完全溶解，冷却室温后分成5份，然后补加冷却后注射用水至5000ml，分别调节pH值至7.0、7.5、8.0、8.5、9.0，每份1000ml，搅匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌后，灌封于5ml的聚丙烯药用滴眼剂瓶中，每瓶灌装5ml，封口。质量考察结果见表1。
表1样品在不同pH值、同一灭菌条件下的质量考察结果
由表可见，样品配制过程中当pH值为7.0时，样品在水溶液中不溶解，加热溶解，冷却后即有固体析出，其他样品配制过程中均无异常，灭菌前后外观性状、pH值、有关物质与含量基本无变化，室温与冷藏(2～8℃)均未见结晶析出，表明样品在此pH值范围内其物理和化学性质稳定性良好，根据符合人眼较适宜的pH值范围，我们定其pH值范围为7.0～8.0，处方工艺中一般将pH值控制在7.5左右。
实施例3防腐剂的选择
滴眼剂是多剂量制剂，在使用过程中无法始终保持无菌，而且苯胺洛芬本身不具有充分的抗菌活性，所以应添加适宜的有效的抑菌剂，以防止制剂在正常贮藏和使用过程中可能发生的微生物污染和繁殖使药物发生变质而对使用者造成危害。滴眼液中添加的抑菌剂不但要求有效，还要求作用迅速，在病人两次使用的间隔时间内达到抑菌。国外滴眼剂最常使用季铵盐类，我们首先选用苯扎氯铵加入滴眼液中，溶液立即发生混浊，换用苯扎溴铵，也是同样的结果，表明季铵盐类与苯胺洛芬不相容。然后我们选用羟苯酯类，羟苯乙酯在pH7～9时有效，我们配制的滴眼液正好在这个pH值范围之内。
称取苯胺洛芬5.03g，加入注射用水1000ml，然后加入无水碳酸钠适量，搅拌使其恰好完全溶解，加入羟苯乙酯，然后补加冷却后注射用水定容至5000ml，经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌后，灌封于5ml的聚丙烯药用滴眼剂瓶中，每瓶灌装5ml，封口。加入羟苯乙酯以后，滴眼液仍然为无色澄明液体，放置10天后仍然澄清透明，质量考察结果见表2。
表2不同防腐剂的质量考察结果
实施例4联苯乙酸氨丁三醇系列不同浓度滴眼液对豚鼠结膜炎的影响试验研究
豚鼠120只，除溶媒对照组(10只)外，其余各组按文献报道的方法制备变应性结膜炎动物模型。①致敏：每只豚鼠分别予腹腔注射OVA(卵清白蛋白)混悬液(OVA0.1mg与AL(OH)35mg，溶于1mL生理盐水配成)，同时给溶媒对照组每只注射生理盐水1ml，14天后再次注射。②模型评价及分组：腹腔注射完成以后第7天，行被动皮肤免疫反应(PCA)试验，确定OVA-IgE抗体效价升高为造模成功。随机选取造模成功动物80只分为模型组，联苯乙酸氨丁三醇系列滴眼液剂量1～6(浓度为：0.04％、0.08％、0.16％、0.32％、0.48％、0.96％)，普拉洛芬滴眼液对照组，模型对照组，与溶媒对照组一起，共计9组，每组10只，雌雄各半。③激发及给药：将OVA生理盐水稀释液(5mg/mL)用微量加样器滴入双眼球结膜囊内，每眼20μL，每日1次，间隔一天激发一次，持续一周。同时，每组双眼给相应药液每眼20μL，每日1次，连续一周，模型组和溶媒对照组给予生理盐水。④症状观察及指标测定：眼部症状观察和评分：于末次抗原攻击后30min，用裂隙灯对豚鼠眼部症状进行观察评分，评分标准如下：A.结膜充血(指睑结膜、球结膜部位)：血管正常0分；血管充血呈鲜红色1分；血管充血呈深红色，血管不易分辨2分；弥漫性充血呈紫红色3分。B.结膜水肿：无0分；轻微水肿(包括瞬膜)1分；明显水肿，伴部分眼睑外翻2分；水肿至眼睑近半闭合3分；水肿至眼睑大半闭合4分。C.分泌物：无0分；少量分泌物1分；分泌物使眼睑和睫毛湿或粘着2分；分泌物使整个眼区潮湿或粘着3分。评分的结果为3项分值累计，即为充血、水肿和分泌物得分的合计得分。搔抓反应计数：抗原攻击后连续观察20min，记录搔抓次数，眼部搔抓反应以豚鼠前肢移向眼部超过2次为一次定义。
试验结果：
2.1眼部症状观察评分
试验结果(表1)表明：模型组症状评分明显高于溶媒对照组(p＜0.001)，各用药组的症状评分均低于模型组(p＜0.05或p＜0.01或0.001)。联苯乙酸氨丁三醇系列滴眼液剂量2～剂量6均优于普拉洛芬滴眼液组(p＜0.05或p＜0.01或0.001)。
2.2搔抓反应计数
试验结果(表3)表明：模型组豚鼠搔抓反应次数明显高于溶媒对照组(p＜0.001)，各用药组豚鼠搔抓反应次数均低于模型组(p＜0.05)，联苯乙酸氨丁三醇系列滴眼液剂量2～剂量6均优于普拉洛芬滴眼液组(p＜0.05或p＜0.01或0.001)。
表3联苯乙酸氨丁三醇系列滴眼液对豚鼠结膜炎症状评分及搔抓反应的影响
与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
与普拉洛芬滴眼液组比较：#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001
试验结论：
联苯乙酸氨丁三醇系列不同浓度滴眼液对豚鼠结膜炎症状具有良好的改善作用，并且优于普拉洛芬滴眼液。

Claims (3)

1.一种联苯乙酸盐滴眼液，其特征为：
(1)活性成分含有联苯乙酸或联苯乙酸盐；
(2)PH值为7-8；
(3)抑菌剂为羟苯乙酯。
2.一种联苯乙酸氨丁三醇滴眼液，其特征为：
(1)活性成分含有联苯乙酸氨丁三醇盐；
(2)PH值为7-8；
(3)抑菌剂为羟苯乙酯。
3.如权利要求1、2所述滴眼液在制备治疗局部炎症反应药物中的用途。
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Effective date of registration: 20181015

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Patentee after: Guangzhou Daguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 510630 A1105, 3 Quan Road, Whampoa District, Guangzhou, Guangdong

Patentee before: Guangdong Zonk Drug R & D Limited

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