CN106983718A - 一种联苯乙酸或其氨丁三醇盐注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种联苯乙酸或其氨丁三醇盐注射液的制备方法，属于药物制剂技术领域。一种联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的制备方法，其特征在于，将联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液灌封后置于121℃条件下热压灭菌12～20min；所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的质量浓度为12～18mg/ml；所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的pH值为7.5～9.0。本发明中小试验和中试试验表明制备的注射液能够达到过度灭菌的要求，又能够保证联苯乙酸盐注射液的稳定性，同时药效试验表明所述方法制备的注射液满足注射液长期贮存保持原有药效的要求。

Description

一种联苯乙酸或其氨丁三醇盐注射液的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种联苯乙酸或其氨丁三醇盐注射液的制备方法。
背景技术
注射液的出现较晚，距现在只有二、三十年的历程，由于注射液可以从皮下、皮内、肌肉、穴位、静脉与脊椎腔高等部位注射给药，保证药物最大程度发挥药效。注射液具有药效迅速、作用可靠的特点，在实际使用时有利于临床上不能口服的患者给药，同时能有效解决不适宜口服的药物的给药，此外，注射液是将药液封闭与特制的容器中与外界空气隔绝，故注射液较其他药物制剂耐贮存。
注射液由药物活性物质和溶剂及其他添加剂组成，并需采用避免污染或灭杀细菌等工艺制备。中国药典(05版)要求无菌制剂必须满足无菌保证水平，无菌保证水平(SAL)小于等于10-8，即任何灭菌工艺均应当使产品的污染菌含量下降至一个菌后，再下降6个对数单位，才能保证产品经过灭菌后非无菌品概率不超过1/百万。然而由于无菌检查的局限性，灭菌后含有残活微生物的样品往往难以被抽检到。因此灭菌制剂的无菌保证不能仅仅依赖于最终产品的无菌检查结果，而必须依靠生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理。
目前，联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的灭菌方法有热压灭菌和过滤灭菌，过滤灭菌的灭菌效果彻底，但是使用的过滤膜价格不菲，导致生产成本较高，同时过滤灭菌不适合大规格生产。而湿热灭菌常用的工艺为灭菌温度115～116℃，灭菌30min，或者灭菌温度为121℃，灭菌时间15min。但是不同湿热灭菌的温度以及灭菌时间对注射液的灭菌效果存在差异，例如申请号为200780000697.0的专利公开了一种联苯乙酸氨丁三醇盐注射液在115℃灭菌30min时用于后续的小鼠药效试验，但是该方案并没有对此灭菌条件下得到的注射液的微生物灭菌情况、药品质量以及长期稳定性等结果进行考察，不能确定该方法是否适合联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的制备方法，使所述方法适合工业化生产，满足注射液长期贮存保持原有药效的要求。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的制备方法，其特征在于，将联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液灌封后置于121℃条件下热压灭菌12～20min；
所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的质量浓度为12～18mg/ml；
所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的pH值为7.5～9.0。
优选的，热压灭菌的时间为15min。
优选的，所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的质量浓度为15mg/ml。
优选的，所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的pH值为7.8～8.5。
优选的，所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液灌封前还包括活性炭吸附、脱碳、补充注射用水和微孔滤膜过滤。
优选的，所述活性炭吸附的温度为60～70℃。
优选的，所述脱碳的方法为过滤。
优选的，补充注射用水的体积为活性炭吸附和脱碳过程损失的注射用水体积。
本发明提供了一种联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的制备方法，将联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液灌封后置于121℃条件下热压灭菌12～20min；所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的质量浓度为12～18mg/ml；所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的pH值为7.5～8.2。由于某些活性成分对于时间敏感，而某些活性成分对于温度敏感，因此需要就不同的活性成分选择适宜的灭菌条件，经过批量生产灭菌后的稳定性观察，得出结论：121℃，12～20min的灭菌条件适合联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的灭菌工艺。本发明通过严格限定热压灭菌的温度和时间，小试和中试试验表明制备的注射液能够达到过度灭菌的要求，又能够保证联苯乙酸盐注射液的稳定性，同时药效试验表明所述方法制备的注射液满足注射液长期贮存保持原有药效的要求。
同时本发明提供的一种联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的制备方法，联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的pH值放宽至7.5～9.0，并且灭菌后的注射液pH变化不大，能够符合人体耐受范围，使制备方法较现有技术操作简单，条件宽泛。
具体实施方式
本发明提供了一种联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的制备方法，其特征在于，将联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液灌封后置于121℃条件下热压灭菌12～20min；
所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的质量浓度为12～18mg/ml；
所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的pH值为7.5～9.0。
本发明提供的一种联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的制备方法，使制备的注射液能够达到过度灭菌的要求，又能够保证联苯乙酸盐注射液的稳定性，同时还满足注射液长期贮存保持原有药效的要求。
本发明将联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液灌封后置于121℃条件下热压灭菌12～20min。
本发明中，所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的溶剂优选为注射用水。所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的制备方法没有特殊限制采用本领域技术人员所熟知的制备方法即可。
本发明中，所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的质量浓度为12～18mg/ml，优选为15mg/ml。所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的pH值为7.5～9.0，优选为7.8～8.5，更优选为8.2。所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液调节pH值的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员所熟知的调节pH的方法即可。本发明实施例中，采用0.1mol/L无水碳酸钠溶液调节联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的pH值。
本发明中，所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液灌封前优选还包括活性炭吸附、脱碳、补充注射用水和微孔滤膜过滤。
本发明中，所述活性炭吸附的质量与联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的体积比优选为(5～100)mg：(1～10)mL，更优选为50mg：2mL。
本发明中，所述活性炭吸附的温度优选为60～70℃，更优选为65℃。所述活性炭吸附的同时优选进行搅拌。所述活性炭吸附的目的是吸附热原。
本发明中，所述脱碳的方法优选为过滤。所述过滤的方法没有特殊限制采用本领域技术人员所熟知的过滤方法即可。所述过滤的孔径优选为0.2-0.8μm，更优选为0.5μm。所述脱碳的作用是去除吸附有热源的活性炭。
本发明中，微孔滤膜过滤用微孔滤膜的孔径优选为0.22μm。微孔滤膜过滤的作用是去除杂质。
本发明中，补充注射用水的体积优选为活性炭吸附和脱碳过程损失的注射用水体积。
本发明中，所述灌封的方法没有特殊限制采用本领域技术人员熟知的灌封方法即可。
本发明中，所述热压灭菌时间为12～20min，更优选为15min。
下面结合实施例对本发明提供的一种联苯乙酸或其氨丁三醇盐注射液的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
称取联苯乙酸氨丁三醇盐12.0g，加入冷却后的注射用水1000ml，用0.1mol/L无水碳酸钠溶液适量使溶解，按配制总量加入0.1％针用活性炭(即0.8g)，60℃保温搅拌15分钟后过滤脱碳，冷却室温后分成4份，然后补加冷却后注射用水与分别调节pH值至8.2至每份200ml，搅均，经0.22μm的微孔滤膜过滤后灌封于5ml的西林瓶中，每瓶灌装4ml，封口，每份取10只不灭菌，其余经121℃条件下分别灭菌12min、15min和20min的热压灭菌即得，以灭菌30min为对照。质量考察参见《药典注射剂通则(2015)》，所述含量和有关物质的检测方法采用高效液相色谱法。质量考察结果见表1。
表1样品在不同pH值条件下的质量考察结果
实施例2
称取联苯乙酸氨丁三醇盐12.0g，加入冷却后的注射用水1000ml，用0.1mol/L无水碳酸钠溶液适量使溶解，按配制总量加入0.1％针用活性炭(即0.8g)，60℃保温搅拌15分钟后过滤脱碳，冷却室温后分成4份，然后补加冷却后注射用水与分别调节pH值至7.0、7.5、8.2、8.5、9.0、10.0至每份200ml，搅均，经0.22μm的微孔滤膜过滤后灌封于5ml的西林瓶中，每瓶灌装4ml，封口，每份取10只不灭菌，其余经121℃，15分钟的热压灭菌即得。质量考察参见《药典注射剂通则(2015)》，所述含量和有关物质的检测方法采用高效液相色谱法。质量考察结果见表2。
表2样品在不同pH值条件下的质量考察结果
由表2可见，样品配制过程中当pH值为7.0时，样品在水溶液中不溶解，加热溶解，冷却后即有固体析出，其他样品配制过程中均无异常，灭菌前后外观性状、pH值、有关物质与含量基本无变化，室温与冷藏(2～8℃)均未见结晶析出，表明样品在此pH值7.5～10范围内其物理和化学性质稳定性良好，但仅在pH为7.5～9.0范围内配制注射剂时，灭菌后才符合人体较适宜的pH值范围。
实施例3
称取联苯乙酸氨丁三醇盐18g，加入冷却后的注射用水1000ml，用0.1mol/LNa2CO3溶液适量使溶解，按配制总量加入0.1％针用活性炭(即0.8g)，60℃保温搅拌15分钟后过滤脱碳，冷却室温然后补加冷却注射用水并调节pH值至8.0左右，搅均，经0.22μm的微孔滤膜过滤后灌封于5ml的西林瓶中，每瓶灌装4ml，封口，分成4份，其中一份不灭菌，另外三份分别于100℃下流通蒸气灭菌45分钟，115℃热压灭菌30分钟和121℃热压灭菌15分钟。质量考察，其中微生物限度为(请发明人提供注射液中规定的最高微生物限度具体是多少)。结果见表3。
表3样品在不同灭菌条件下的质量考察结果
结果表明，本灭菌方法经115℃灭菌30min与121℃灭菌15min后，样品灭菌前后外观性状、pH值、微生物限度等基本无变化，室温和冷藏(2～8℃)均未见结晶析出。但是在有关物质和活性物质含量方面存在差异性变化。
实施例4
中试试验，确定工艺如下：
称取联苯乙酸氨丁三醇盐30g、24g和36g，分别置于容器中，分别加入注射用水2000ml，加0.1mol/L无水碳酸钠溶液适量使溶解并调节pH值至8.0，加入活性炭，70℃保温搅拌15分钟，滤过脱炭，补加注射用水至刻度，取样中间品检测，合格后，经0.22μm的微孔滤膜过滤后，灌封于5ml的西林瓶中，每瓶灌装4ml，封口后经121℃，20分钟热压灭菌，冷却、灯检、包装成品入库即得。
对比例1
将联苯乙酸氨丁三醇盐30g置于容器中，加入注射用水2000ml，采用实施例3的方案得到灌装有的注射液，在115℃热压灭菌30分钟，冷却、灯检、包装成品入库即得。
将实施例4和对比例1制备得到的注射液，采用常规方法对收率、观性状、含量、有关物质、pH值、不溶微粒、澄清度与颜色、装量、灭菌情况、内毒素等进行测定。测定结果如表4。
表4制备工艺验证与中试放大工艺数据
由表4可以看出，实施例4不同浓度的注射液在121℃灭菌15min的条件进行中试放大工艺与对比例1相比，注射液灭菌前后外观性状、pH值、微生物限度等基本无变化，室温和冷藏(2～8℃)均未见结晶析出。但是在有关物质和活性物质含量方面比小试实验产生更大的差异变化。
实施例5
将实施例4制备得到的质量浓度为15mg/ml(批号071015)、12mg/ml(071016)和18mg/ml(071017)的联苯乙酸氨丁三醇盐注射液和对比例1得到的15mg/ml联苯乙酸氨丁三醇盐注射液(批号071018)进行进行稳定性试验：
1、影响因素试验。主要包括高温试验、强光照射试验与低温及冻融试验。
影响因素的放置条件为：强光照射试验将样品(批号071015)去除外包装盒，置于澄明度检测仪下，照度为4500±500Lx；高温试验将样品(批号071015)除外包装盒放置于60℃恒温条件下；低温试验将样品(批号071015)置低温(2～8℃)条件下放置两天后，再将样品置于40℃条件下放置两天共进行三次循环；冻融试验将样品(批号071015)置冰箱冷冻室(-10～-20℃)中放置两天后，再将样品置于40℃条件下放置两天进行三次循环，对比样品进行平行试验。对注射液的外观性状、pH值、澄清度与颜色、可见异物、有关物质和含量进行检测。高温、光照试验结果见表5和表6。
表5联苯乙酸氨丁三醇盐注射液(批号071015)高温、光照试验结果
表6对比样品(批号071018)高温、光照试验结果
由表5和表6可以看出，联苯乙酸氨丁三醇注射液经过121℃，15分钟的灭菌效果较115℃，灭菌30分钟的有关物质更低，因此121℃，灭菌15分钟更适宜于联苯乙酸氨丁三醇注射液。
低温及冻融试验见表7和表8。
表7联苯乙酸氨丁三醇盐注射液(批号071015)低温与冻融试验结果
表8对比样品(批号071018)液低温与冻融试验结果
2、加速试验加速试验放置条件为：将样品(批号071015、071016、071017、071018)按模拟上市包装置温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下于第1、2、3、6月取样测定各项指标。检测结果见表9～表12。
表9联苯乙酸氨丁三醇盐注射液(批号071015)加速试验结果
项目 0月 1月 2月 3月 6月
外观性状 无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体
pH值 7.90 7.93 8.04 7.92 8.16
澄清度 澄清 澄清 澄清 澄清 澄清
颜色 ＜Y#1 ＜Y#1 ＜Y#1 ＜Y#1 ＜Y#1
可见异物 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
有关物质(％) 0.0542 0.1504 0.0505 0.0620 0.1045
含量(％) 99.54 100.9 99.12 99.04 101.4
表10联苯乙酸氨丁三醇盐注射液(批号071016)加速试验结果
表11联苯乙酸氨丁三醇盐注射液(批号071017)加速试验结果
项目 0月 1月 2月 3月 6月
外观性状 无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体
pH值 7.98 8.12 7.93 8.12 8.08
澄清度 澄清 澄清 澄清 澄清 澄清
颜色 ＜Y#1 ＜Y#1 ＜Y#1 ＜Y#1 ＜Y#1
可见异物 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
有关物质(％) 0.0565 0.0600 0.0558 0.0666 0.1045
含量(％) 99.70 99.97 100.2 99.58 99.40
表12对比样品(批号071018)加速试验结果
项目 0月 1月 2月 3月 6月
外观性状 无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体
pH值 8.28 8.39 8.78 9.05 9.12
澄清度 澄清 澄清 澄清 澄清 澄清
颜色 ＜Y#1 ＜Y#1 ＜Y#1 ＜Y#1 ＜Y#1
可见异物 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
有关物质(％) 0.1123 0.1268 0.3735 0.7125 1.0235
含量(％) 98.81 98.80 98.78 98.01 98.0091
由表9到表12可以看出，加速稳定性试验结果显示，经过121℃灭菌的注射液经过加速稳定性试验性质稳定，符合要求。
3、长期试验
长期试验放置条件为：将批号071015、071016、071017、071018的样品按模拟上市包装置温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下于第3、6、9、12、18月取样测定各项指标。
测定结果见表13～表16。
表13联苯乙酸氨丁三醇盐注射液(批号071015)长期试验结果
表14联苯乙酸氨丁三醇盐注射液(批号071016)长期试验结果
表15联苯乙酸氨丁三醇盐注射液(批号071017)长期试验结果
表16对比样品(批号071018)长期试验结果
由表13～16可以看出，长期稳定性试验结果显示，经过121℃灭菌15min的注射液经过长期稳定性试验性质稳定，符合要求。
实施例6
实施例4制备的联苯乙酸氨丁三醇盐注射液对二甲苯致昆明种小鼠耳肿胀的影响
110只昆明种小鼠，SPF级，雄性，15～17g，按体重随机分成6组，每组10只，即：模型组、联苯乙酸氨丁三醇注射液1号、2号、3号、4号、5号组(将实施例3制备的联苯乙酸氨丁三醇盐的剂量依次为：3、6、12、24、48mg/kg)。实验时于各鼠右耳廓涂二甲苯(0.03mL/只)致耳廓肿胀，以左耳作对照，涂二甲苯30min后尾静脉给予相应的药物，给药容积：0.1ml/10g体重，模型组给予等容积的生理盐水。给药后1小时脱颈椎处死小鼠，用直径8mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，用精密电子天平称重，右耳片重减去左耳片重的重量之差即为肿胀度。
试验结果如表17所示，表明联苯乙酸氨丁三醇盐注射液1号、2号、3号、4号、5号组各剂量组与模型组比较均能显著减轻二甲苯导致的昆明种小鼠耳肿胀的肿胀度(p<0.05或p<0.01)。
表17联苯乙酸氨丁三醇盐注射液对二甲苯致昆明种小鼠耳肿胀的影响
与模型组比较：*p<0.05，**p<0.0
对比例2
对比例1制备的联苯乙酸氨丁三醇盐注射液对二甲苯致昆明种小鼠耳肿胀的影响，方法同实施例6，结果见表18。
表18联苯乙酸氨丁三醇盐注射液对二甲苯致昆明种小鼠耳肿胀的影响
由表17和表18可以看出，与对照组数据比较，肿胀度显著低于本发明的肿胀度，说明本发明的方案制备的注射液较对照组的药效好。
由以上实验可以看出，在相同条件下生产的样品，不同的灭菌温度，样品可以保证在实验期内质量稳定，灭菌完全，而对比样品则在实验期内出现诸如轻微浑浊，有关物质超过1％，pH值超过人体耐受范围等不合格现象。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐注射液的制备方法，其特征在于，将联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液灌封后置于121℃条件下热压灭菌12～20min；
所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的质量浓度为12～18mg/ml；
所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的pH值为7.5～9.0。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，热压灭菌的时间为15min。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的质量浓度为15mg/ml。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液的pH值为7.8～8.5。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述联苯乙酸或联苯乙酸氨丁三醇盐溶液灌封前还包括活性炭吸附、脱碳、补充注射用水和微孔滤膜过滤。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭吸附的温度为60～70℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述脱碳的方法为过滤。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，补充注射用水的体积为活性炭吸附和脱碳过程损失的注射用水体积。
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