CN105753665A - 一种催化合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的工艺方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种催化合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的工艺方法，包括制备碱性含相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液、制备六氟异丙基甲醚、蒸馏提纯等步骤。本发明在碱性环境中采用硫酸二甲酯和六氟异丙醇为原料，在可溶性季铵盐相转移催化剂作用下制备1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚，极大提高了产物的产率和纯度。

Description

一种催化合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的工艺方法

技术领域

本发明涉及一种1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的制备工艺，特别涉及一种采用相转移催化剂合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的工艺方法。

背景技术

1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚是合成含氟麻醉剂七氟醚的关键原料，七氟醚是一种新型的吸入式麻醉剂，对呼吸道的刺激性明显低于其他吸入麻醉剂，具有诱导麻醉和快速苏醒的特性，市场前景看好。

公开号是US5705710的美国专利文件公开了一篇名为PROCESSFORTHESYNTHESISOFHEXAFLUOROISOPROPYLETHERS的制备1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的方案，该方案采用α，α-二氰基甲基甲基醚和三氟化溴为反应原料，反应温度在20～60℃之间，生成目标产物。以上方案中使用的原料三氟化溴性质活泼、不稳定，遇水猛烈反应，放出剧毒烟雾，与酸接触放出剧毒溴蒸汽和氟，刺激眼睛和呼吸道，不利于实验操作，不宜在大批量生产中使用。

公开号是WO2007142110的PCT专利文件公开了一篇名为NOVELCARBOXYLICACIDCOMPOUND,USETHEREOF,ANDPROCESSFORPRODUCINGTHESAME的制备1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的方案，该方案是一种烯烃加成工艺，其中采用的氟化钾既起到甲基化作用，又起到催化作用。但是该工艺采用150℃的较高反应温度，一方面造成收率比较低，另一方面产品容易碳化，副产物比较多，而且产率和纯度都比较低，不宜工业化生产。

公开号是CN101544547的中国专利文件公开了一种1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的合成方法，该方法采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂在高温、高压下制备产品，安全环保。但是该工艺采用的高温、高压反应条件容易带来一系列安全隐患，而且高温容易导致产品碳化，副产物增加，生产成本高，也不宜工业化生产。

公开号是US3346448的美国专利文件公开了一篇名为HEXAFLUOROISOPROPYLETHERSASANESTHETICS的制备1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的方案，该方案采用硫酸二甲酯，在碱作用下甲基化，工艺操作比较简单，产品易得，但是产率和纯度都比较低。

发明内容

本发明催化合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的工艺方法公开了新的方案，在碱性环境中采用硫酸二甲酯和六氟异丙醇为原料，在可溶性季铵盐相转移催化剂作用下制备1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚，解决了现有工艺产率和纯度低的问题。

本发明催化合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的工艺方法，其特征是包括步骤：(1)将可溶性季铵盐相转移催化剂和六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液；(2)在室温下向上述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应1～2小时，保持反应温度，滴加硫酸二甲酯，调温至20～30℃，反应2～6小时，得到水相和有机相混合物；(3)将上述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，将上述有机相常压蒸馏得到51～52℃馏分成品。

本发明催化合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的工艺方法在碱性环境中采用硫酸二甲酯和六氟异丙醇为原料，在可溶性季铵盐相转移催化剂作用下制备1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚，极大提高了目标产物的产率和纯度。

附图说明

图1是本发明的工艺流程图。

具体实施方式

以下结合附图，对本发明作进一步说明。

如图1所示，本发明催化合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚工艺方法的流程图。催化合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的工艺方法包括如下步骤。

(1)将可溶性季铵盐相转移催化剂和六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液。本方案的可溶性季铵盐相转移催化剂优选是四丁基溴化铵，具体是将0.01～0.06mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液。

(2)在室温下向上述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应1～2小时，保持反应温度，滴加硫酸二甲酯，调温至20～30℃，反应2～6小时，得到水相和有机相混合物。为了配合步骤(1)中反应物具体用量的比例，上述硫酸二甲酯的用量控制在1～1.5mol，具体是在室温下向上述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应1～2小时，保持反应温度，滴加1～1.5mol硫酸二甲酯，调温至20～30℃，反应2～6小时，得到水相和有机相混合物。为了促使反应充分进行，本方案还可以在上述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应1～4小时。以下是上述相转移反应的化学反应式。

在上述工艺中，硫酸二甲酯在碱性条件下大量分解成硫酸和甲醇，提供自由基-CH₃，从而与六氟异丙醇形成甲基化得到目标产物六氟异丙基甲醚。六氟异丙基甲醚不溶于水，而硫酸二甲酯在反应中分解产生的自由基甲基-CH₃分别存在于水相和有机相中，而水相和有机相分层，使得部分自由基-CH₃与原料六氟异丙醇得不到充分接触转化，导致产品收率过低，纯度不高。本方案一方面采用了主催化剂氢氧化钾来维持相转移反应的碱性环境，另一方面采用可溶性季铵盐相转移剂作为辅催化剂，具体采用了相转移剂四丁基溴化铵，四丁基溴化铵属阳离型相转移催化剂，其中，四丁基铵正离子是亲油的，可以和有机相部分相溶，同时溴离子又可以和水互溶，从而增大两相的相溶性，即增大两相中反应物的接触面积，增快反应速度，极大的改善了上述因两相分层隔离而造成反应物不能充分接触反应的问题。四丁基溴化铵在两相间起到了很好的桥梁作用，使得自由基-CH₃在两相中得到充分的反应，提高了目标产物的转化率和纯度。

(3)将上述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，将上述有机相常压蒸馏得到51～52℃馏分成品。为了中和上述有机相的酸性，并且除去产生的水份，本方案还包括上述有机相的碱洗和吸水工艺，具体是在上述有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品。

在本方案的工艺过程中，相转移催化剂四丁基溴化铵的使用对提高产物产率和纯度起到了关键的作用，本方案通过实验，在20～40℃条件下，使用0.01～0.06mol四丁基溴化铵，验证了在上述用量范围内，随着四丁基溴化铵剂量的增加，在2～6小时的反应时间内，反应物的转化率高达99％，其中最显著的RT4.9原料只有0.03％没有转化，目标产物RT2.99粗品主含量高达99.63％，基本完全反应，收率在90％以上。为了形成对比，在不使用四丁基溴化铵的实验中，RT4.9原料的20％没有转化，目标产物RT2.99只有理想产量的74％，收率是76.8％，转化率比较低，反应基本不能转化完成。下表列出了四丁基溴化铵相转移催化剂用量与原料和产物的转化率和产率的关系，从表中可以看出，相转移催化剂的加入对反应的影响是非常大的，随着相转移催化剂用量的增加，原料的转化率提高，目标产物的产率提高，反应时间缩短。

实验序列号	相转移催化剂(mol)	RT3.0％	RT4.9％
				1	0	74％	20％
2	0.01	80％	15％
				3	0.02	87％	9.0％
4	0.06	99.63％	0.03％

为了进一步说明本方案催化合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚工艺方法的具体过程，以下列举了具体实验方案，但是本方案并不局限于实验例中列举的具体数字，相同配比的质量放大或缩小的方案也属于实验例公开的内容。

实施例一

在250毫升装有回流冷凝管、搅拌器、恒压滴定漏斗、温度计的四颈瓶中，加入定量水、0.02mol四丁基溴化铵、1mol六氟异丙醇，搅拌使相转移剂四丁基溴化铵完全溶解。降低温度，缓慢滴加碱液，反应1小时，保持温度不变，滴加1.2mol硫酸二甲酯，调温至25～30℃，反应4小时。补加碱液和硫酸二甲酯，继续反应3小时。反应完成后，除去水相层，有机相用碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥，常压蒸馏收集51～52℃馏分，经FID测定纯度为99.87％。

以上过程可以归纳为在基础制备工艺前提下的具体步骤，即在步骤(1)中，将0.02mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液。在步骤(2)中，在室温下向上述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应1小时，保持反应温度，滴加1.2mol硫酸二甲酯，调温至25～30℃，反应4小时，得到水相和有机相混合物，在上述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应3小时。在步骤(3)中，将上述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，在有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品，上述51～52℃馏分成品中1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的纯度是99.87％。

实施例二

在250毫升装有回流冷凝管、搅拌器、恒压滴定漏斗、温度计的四颈瓶中，加入定量水、0.01mol四丁基溴化铵、1mol六氟异丙醇，搅拌使相转移剂四丁基溴化铵完全溶解。降低温度，缓慢滴加碱液，反应1小时，保持温度不变，滴加1.4mol硫酸二甲酯，调温至25～30℃，反应3小时。补加碱液和硫酸二甲酯，继续反应1小时。反应完成后，除去水相层，有机相用碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥，常压蒸馏收集51～52℃馏分，经测定纯度为99.5％。

以上过程可以归纳为在基础制备工艺前提下的具体步骤，即在步骤(1)中，将0.01mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液。在步骤(2)中，在室温下向上述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应1小时，保持反应温度，滴加1.4mol硫酸二甲酯，调温至25～30℃，反应3小时，得到水相和有机相混合物，在上述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应1小时。在步骤(3)中，将上述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，在有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品，上述51～52℃馏分成品中1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的纯度是99.5％。

实施例三

在250毫升装有回流冷凝管、搅拌器、恒压滴定漏斗、温度计的四颈瓶中，加入定量水、0.04mol四丁基溴化铵、1mol六氟异丙醇，搅拌使相转移剂四丁基溴化铵完全溶解。降低温度，缓慢滴加碱液，反应2小时，保持温度不变，滴加1.3mol硫酸二甲酯，调温至25～30℃，反应2小时。补加碱液和硫酸二甲酯，继续反应2小时。反应完成后，除去水相层，有机相用碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥，常压蒸馏收集51～52℃馏分，经测定纯度为99.6％。

以上过程可以归纳为在基础制备工艺前提下的具体步骤，即在步骤(1)中，将0.04mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液。在步骤(2)中，在室温下向上述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应2小时，保持反应温度，滴加1.3mol硫酸二甲酯，调温至25～30℃，反应2小时，得到水相和有机相混合物，在上述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应2小时。在步骤(3)中，将上述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，在有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品，上述51～52℃馏分成品中1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的纯度是99.6％。

实施例四

在250毫升装有回流冷凝管、搅拌器、恒压滴定漏斗、温度计的四颈瓶中，加入定量水、0.02mol四丁基溴化铵、1mol六氟异丙醇，搅拌使相转移剂四丁基溴化铵完全溶解。降低温度，缓慢滴加碱液，反应2小时，保持温度不变，滴加1.3mol硫酸二甲酯，调温至28℃，反应2小时。补加碱液和硫酸二甲酯，继续反应5小时。反应完成后，除去水相层，有机相用碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥，常压蒸馏收集51～52℃馏分，经测定纯度为99.7％。

以上过程可以归纳为在基础制备工艺前提下的具体步骤，即在步骤(1)中，将0.02mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液。在步骤(2)中，在室温下向上述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应2小时，保持反应温度，滴加1.3mol硫酸二甲酯，调温至28℃，反应2小时，得到水相和有机相混合物，在上述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应5小时。在步骤(3)中，将上述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，在有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品，上述51～52℃馏分成品中1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的纯度是99.7％。

实施例五

在250毫升装有回流冷凝管、搅拌器、恒压滴定漏斗、温度计的四颈瓶中，加入定量水、0.03mol四丁基溴化铵、1mol六氟异丙醇，搅拌使相转移剂四丁基溴化铵完全溶解。降低温度，缓慢滴加碱液，反应2小时，保持温度不变，滴加1.4mol硫酸二甲酯，调温至28℃，反应2小时。补加碱液和硫酸二甲酯，继续反应4小时。反应完成后，除去水相层，有机相用碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥，常压蒸馏收集51～52℃馏分，经测定纯度为99.6％。

以上过程可以归纳为在基础制备工艺前提下的具体步骤，即在步骤(1)中，将0.03mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液。在步骤(2)中，在室温下向上述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应2小时，保持反应温度，滴加1.4mol硫酸二甲酯，调温至28℃，反应2小时，得到水相和有机相混合物，在上述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应4小时。在步骤(3)中，将上述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，在有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品，上述51～52℃馏分成品中1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的纯度是99.6％。

本方案的催化合成六氟异丙基甲醚工艺方法在碱性环境中采用硫酸二甲酯和六氟异丙醇为原料，在可溶性季铵盐相转移催化剂作用下制备六氟异丙基甲醚，具有以下优点：(1)采用相转移剂在两相之间起到桥梁作用，在碱性条件下，原料反应充分，产率高，反应时间较短；(2)反应收率达到90％以上，粗品纯度含量达到99.5％以上，远超现有工艺水平；(3)反应过程简单，容易操作，转化率高，原料残留物含量少；(4)反应在室温下进行，无需加热到过高的温度，生产成本较低。基于以上特点，本方案的催化合成六氟异丙基甲醚工艺方法相比现有的工艺方法具有突出的实质性特点和显著的进步。

本方案的催化合成六氟异丙基甲醚工艺方法并不限于实施例公开的内容，本领域技术人员根据本方案可以合理预见的改进方案，以及结合公知常识作出的简单要素替换方案也属于本方案的范围。

Claims (9)

1.一种催化合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的工艺方法，其特征是包括步骤：

(1)将可溶性季铵盐相转移催化剂和六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液；

(2)在室温下向所述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应1～2小时，保持反应温度，滴加硫酸二甲酯，调温至20～30℃，反应2～6小时，得到水相和有机相混合物；

(3)将所述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，将所述有机相常压蒸馏得到51～52℃馏分成品。

2.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于，在步骤(2)中，在所述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应1～4小时。

3.根据权利要求2所述的工艺方法，其特征在于，在步骤(3)中，在所述有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品。

4.根据权利要求3所述的工艺方法，其特征在于，在步骤(1)中，将0.01～0.06mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液；在步骤(2)中，在室温下向所述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应1～2小时，保持反应温度，滴加1～1.5mol硫酸二甲酯，调温至20～30℃，反应2～6小时，得到水相和有机相混合物。

5.根据权利要求4所述的工艺方法，其特征在于，

在步骤(1)中，将0.02mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液；

在步骤(2)中，在室温下向所述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应1小时，保持反应温度，滴加1.2mol硫酸二甲酯，调温至25～30℃，反应4小时，得到水相和有机相混合物，在所述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应3小时；

在步骤(3)中，将所述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，在所述有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品，所述51～52℃馏分成品中1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的纯度是99.87％。

6.根据权利要求4所述的工艺方法，其特征在于，

在步骤(1)中，将0.01mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液；

在步骤(2)中，在室温下向所述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应1小时，保持反应温度，滴加1.4mol硫酸二甲酯，调温至25～30℃，反应3小时，得到水相和有机相混合物，在所述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应1小时；

在步骤(3)中，将所述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，在所述有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品，所述51～52℃馏分成品中1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的纯度是99.5％。

7.根据权利要求4所述的工艺方法，其特征在于，

在步骤(1)中，将0.04mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液；

在步骤(2)中，在室温下向所述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应2小时，保持反应温度，滴加1.3mol硫酸二甲酯，调温至25～30℃，反应2小时，得到水相和有机相混合物，在所述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应2小时；

在步骤(3)中，将所述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，在所述有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品，所述51～52℃馏分成品中1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的纯度是99.6％。

8.根据权利要求4所述的工艺方法，其特征在于，

在步骤(1)中，将0.02mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液；

在步骤(2)中，在室温下向所述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应2小时，保持反应温度，滴加1.3mol硫酸二甲酯，调温至28℃，反应2小时，得到水相和有机相混合物，在所述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应5小时；

在步骤(3)中，将所述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，在所述有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品，所述51～52℃馏分成品中1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的纯度是99.7％。

9.根据权利要求4所述的工艺方法，其特征在于，

在步骤(1)中，将0.03mol四丁基溴化铵和1mol六氟异丙醇加入水中，搅拌至完全溶解，得到含有相转移催化剂的六氟异丙醇水溶液；

在步骤(2)中，在室温下向所述六氟异丙醇水溶液中缓慢滴加碱液，反应2小时，保持反应温度，滴加1.4mol硫酸二甲酯，调温至28℃，反应2小时，得到水相和有机相混合物，在所述水相和有机相混合物中补充加入碱液和硫酸二甲酯，继续反应4小时；

在步骤(3)中，将所述水相和有机相混合物分层，除去水相层，得到有机相，在所述有机相中加入碱液洗涤，加入无水硫酸镁干燥吸水，常压蒸馏得到51～52℃馏分成品，所述51～52℃馏分成品中1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲醚的纯度是99.6％。