CN105712862B - 间氟肉桂酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种间氟肉桂酸的合成方法，包括步骤：反应容器中加入间氟苯甲醛、吡啶，搅拌加热至90℃～110℃，搅拌下分批加入丙二酸至其完全溶解，加料完毕后90℃～110℃搅拌回流1.5～2.5h；反应容器中加入稀盐酸，冷却至常温，抽滤，得到固体，用热水水洗固体，至水洗液pH为中性且无色，干燥，得成品。本发明的有益效果是：减少溶剂及催化剂用量，缩短合成反应时间，优化后处理工序，提高产品纯度；粗产品纯度为99.83％，重结晶后纯度达99.95％。

Description

间氟肉桂酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种间氟肉桂酸的合成方法。
背景技术
间氟肉桂酸是一种有机合成中间体、化学试剂，多用于有机合成、精细化学品的开发及药物研发。
国外文献报道的间氟肉桂酸的合成过程则存在反应时间长，使用大量溶剂或催化剂，产品收率较低，操作复杂等不足。Burroughs Wellcome Co.采用间氟苯甲醛和丙二酸为原料(1：1.4)、乙醇为溶剂、吡啶和哌啶(2：1)的混合催化剂进行合成反应得到间氟肉桂酸，该法反应时间较长(8h)，使用原料量、溶剂和催化剂均较多，增加了成本。Hong-Jia Zhang、Novartis ag等采用间氟苯甲醛和丙二酸为原料、以吡啶作为溶剂、哌啶作为催化剂制得间氟肉桂酸，但存在反应时间较长(24h)，溶剂吡啶使用量大，费用高，且反应后减压蒸馏除去吡啶，操作较麻烦，产品粗品纯度不高的缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种间氟肉桂酸的合成方法，以减少溶剂及催化剂用量，缩短合成反应时间，优化后处理工序，提高产品纯度。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种间氟肉桂酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)反应容器中加入间氟苯甲醛、吡啶，搅拌加热至90℃～110℃，搅拌下分批加入丙二酸至其完全溶解，加料完毕后90℃～110℃搅拌回流1.5～2.5h；
(2)向步骤(1)反应容器中加入稀盐酸以去除吡啶，冷却至常温，抽滤，得到固体，用热水水洗固体，至水洗液pH为中性且无色，干燥，得成品。
进一步地，步骤(1)中的间氟苯甲醛：丙二酸：吡啶的摩尔比为1：(1.2～2.0)：(0.15～0.5)。
进一步地，步骤(1)中的丙二酸的分批加料时间为20～40min。
进一步地，步骤(2)中的热水的温度为70℃以上。
本发明的有益效果是：减少溶剂及催化剂用量，缩短合成反应时间，优化后处理工序，提高产品纯度；粗产品纯度为99.83％，重结晶后纯度达99.95％。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
将31g的间氟苯甲醛、3.3g的吡啶加入四口烧瓶中，搅拌加热至90℃，搅拌分5批加入丙二酸31.25g至其完全溶解，加完丙二酸后升温至110℃搅拌回流90min。四口烧瓶中加入75mL10％的盐酸，冷却至常温。抽滤，用70℃以上的热水水洗固体，至水洗液PH为中性且水洗液无色。将固体干燥，得白色片状晶体，收率为79.5％。
实施例2
将31g的间氟苯甲醛、6.59g的吡啶加入四口烧瓶中，搅拌加热至90℃，搅拌分5批加入丙二酸31.25g至其完全溶解，加完丙二酸后升温至110℃搅拌回流120min。四口烧瓶中加入75mL10％的盐酸，冷却至常温。抽滤，用70℃以上的热水水洗固体，至水洗液PH为中性且水洗液无色。将固体干燥，得白色片状晶体，收率为85.5％。
实施例3
将31g的间氟苯甲醛、9.89g的吡啶加入四口烧瓶中，搅拌加热至90℃，搅拌分5批加入丙二酸31.25g至其完全溶解，加完丙二酸后升温至110℃搅拌回流150min。四口烧瓶中加入85mL10％的盐酸，冷却至常温。抽滤，用70℃以上的热水水洗固体，至水洗液PH为中性且水洗液无色。将固体干燥，得白色片状晶体，收率为74.7％。
实施例4
将31g的间氟苯甲醛、9.89g的吡啶加入四口烧瓶中，搅拌加热至90℃，搅拌分5批加入丙二酸39g至其完全溶解，加完丙二酸后升温至110℃搅拌回流90min。四口烧瓶中加入85mL10％的盐酸，冷却至常温。抽滤，用70℃以上的热水水洗固体，至水洗液PH为中性且水洗液无色。将固体干燥，得白色片状晶体，收率为75.9％。
实施例5
将31g的间氟苯甲醛、6.59g的吡啶加入四口烧瓶中，搅拌加热至90℃，搅拌分5批加入丙二酸39g至其完全溶解，加完丙二酸后升温至110℃搅拌回流120min。四口烧瓶中加入80mL10％的盐酸，冷却至常温。抽滤，用70℃以上的热水水洗固体，至水洗液PH为中性且水洗液无色。将固体干燥，得白色片状晶体，收率为79.5％。
实施例6
将31g的间氟苯甲醛、3.3g的吡啶加入四口烧瓶中，搅拌加热至90℃，搅拌分5批加入丙二酸39g至其完全溶解，加完丙二酸后升温至110℃搅拌回流150min。四口烧瓶中加入75mL10％的盐酸，冷却至常温。抽滤，用70℃以上的热水水洗固体，至水洗液PH为中性且水洗液无色。将固体干燥，得白色片状晶体，收率为81.9％。
实施例7
将31g的间氟苯甲醛、9.89g的吡啶加入四口烧瓶中，搅拌加热至90℃，搅拌分5批加入丙二酸52.0g至其完全溶解，加完丙二酸后升温至110℃搅拌回流90min。四口烧瓶中加入75mL10％的盐酸，冷却至常温。抽滤，用70℃以上的热水水洗固体，至水洗液PH为中性且水洗液无色。将固体干燥，得白色片状晶体，收率为83.1％。
实施例8
将31g的间氟苯甲醛、3.3g的吡啶加入四口烧瓶中，搅拌加热至90℃，搅拌分5批加入丙二酸52.0g至其完全溶解，加完丙二酸后升温至110℃搅拌回流120min。四口烧瓶中加入75mL10％的盐酸，冷却至常温。抽滤，用70℃以上的热水水洗固体，至水洗液PH为中性且水洗液无色。将固体干燥，得白色片状晶体，收率为75.9％。
实施例9
将31g的间氟苯甲醛、6.59g的吡啶加入四口烧瓶中，搅拌加热至90℃，搅拌分5批加入丙二酸52.0g至其完全溶解，加完丙二酸后升温至110℃搅拌回流150min。四口烧瓶中加入75mL10％的盐酸，冷却至常温。抽滤，用70℃以上的热水水洗固体，至水洗液PH为中性且水洗液无色。将固体干燥，得白色片状晶体，收率为79.5％。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (3)

1.一种间氟肉桂酸的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)反应容器中加入间氟苯甲醛、吡啶，搅拌加热至90℃～110℃，搅拌下分批加入丙二酸至其完全溶解，加料完毕后90℃～110℃搅拌回流1.5～2.5h；间氟苯甲醛：丙二酸：吡啶的摩尔比为1：(1.2～2.0)：(0.15～0.5)；
(2)反应容器中加入稀盐酸，冷却至常温，抽滤，得到固体，用热水水洗固体，至水洗液pH为中性且无色，干燥，得成品。
2.根据权利要求1所述的间氟肉桂酸的合成方法，其特征是：所述的步骤(1)中的丙二酸的分批加料时间为20～40min。
3.根据权利要求1所述的间氟肉桂酸的合成方法，其特征是：所述的步骤(2)中的热水的温度为70℃以上。
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