CN105669653A - 一种n-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种n-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。活性筛选实验显示本发明化合物具有很好的抗痘病毒以及抗腺病毒活性，因此本发明还提供上述化合物在制备抗痘病毒及抗腺病毒药物中的应用。

Description

一种N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物及其制备方法与作为抗病毒抑制剂的应用。
背景技术
痘病毒是最大的一类DNA病毒，结构复杂。根据抗原性和形态学上的差异，痘病毒科分成6个属。其中，引起人类感染的几种痘病毒属主要包括：天花、传染性软疣、牛痘、挤奶人工结节及接触传染性脓疱皮炎(脓疱皮炎)病毒。其中，天花曾经是人类最大的疫病之一。尽管1979年世界卫生组织宣布天花病毒已经在全球范围内被消灭，但是抗天花的疫苗接种间断，致使全球对天花易感的人群逐渐增加。目前，西多福韦是目前临床上用于天花爆发的唯一应急治疗药物，其口服吸收率极低，且伴有严重的副作用，如引起局部纤维化和肾功能不全等。长期使用该药物也使痘病毒对其产生了耐药性。因此，各国药物化学家仍在积极寻找能够有效对抗天花病毒以及其他痘病毒的新一代药物。
人腺病毒最早是从手术切除的扁桃体组织分离培养得到的一种DNA病毒，主要在细胞核内繁殖，常引起人上呼吸道和眼部上皮细胞感染。腺病毒作为普通的机会性病原体长期存在于人群中并稳定传播，在居住密集的人群，腺病毒可引起急性发热性呼吸道疾病的暴发流行。对于免疫功能低下的病人，感染腺病毒的机率增大，极易导致一些传播性疾病和多器官功能衰竭。迄今为止尚无被批准用于治疗腺病毒感染的药物上市。西多福韦是目前治疗腺病毒感染的最理想的药物，但是对于接受造血干细胞移植的病人其治疗效果十分不好。因此，开发新型非核苷类的抗腺病毒药物也是药物研发领域的迫切任务。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物及其制备方法；本发明还提供了N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物作为抗病毒抑制剂的应用，尤其是作为痘病毒与腺病毒抑制剂在制备抗痘病毒及抗腺病毒药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
1.N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物
本发明的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物或其药学上可接受的盐、酯或前药，是具有如下通式I所示的结构：
其中，
n＝0,1,2或3；
X为：N或C(U)；
Y为：N或C(V)；
Z为：N或C(W)；
并且X，Y和Z有且只有一个为N；
其中的U，V和W各自独立的选自：H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、苄基或三氟甲基；
R为：H、OH、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代苄基、三氟甲基、取代萘环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环；
R1为：C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。
根据本发明优选的，
R为甲基、乙基、环丙基、异丙基或环丁基；
X、Y、Z均为C；
n＝1，R1为具有a通式的取代苯环；
其中，R2为F、Cl、Br、Me、OMe、CN、NO2、NH2、2,6-diF、2,5-diF、3,4-diF、2,4-diF、CONH2、SO2NH2、SO2CH3、NHMe、NHCOMe、NHSO2Me或NHSO2CF3。
根据本发明优选的，所述化合物的药学上可接受的盐是钠盐、盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。
根据本发明进一步优选的，通式I所示的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物是如下化合物之一：
2.N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物的制备方法
N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物的制备方法，步骤如下：以化合物A为起始原料，首先在质量分数为70％的浓硫酸作用下与甲醇发生酯化反应生成中间体化合物B，然后化合物B与羰基二咪唑、邻苄基羟胺作用环合生成中间体化合物C，中间体化合物C在碳酸钠的作用下发生N-1位上的烃化反应生成中间体化合物D；中间体化合物D在碘化亚铜和双(三苯基膦)二氯化钯做催化剂，三乙胺做碱的条件下发生薗头耦合反应得到关键中间体化合物E；然后中间体化合物E在抗坏血酸钠与五水硫酸铜反应生成的Cu(I)作用下发生叠氮-炔基Husigen-Click环加成反应生成中间体化合物F，中间体化合物F在氢溴酸和冰醋酸体系中回流脱去苄基保护生成目标产物I；或者是对中间体化合物F用钯碳加氢的方法进行脱苄基保护生成目标产物I。
合成路线如下：
试剂及条件：i:甲醇,质量分数70％浓硫酸；ii:a)羰基二咪唑，四氢呋喃，1-3h；b)O-苄基羟胺,回流，1-3h；c)氢氧化钠，乙醇,回流，1-3h；d)醋酸；iii：二甲基甲酰胺,碘代烷烃或碘代芳香烃，20-60℃；iv:四氢呋喃,碘化亚铜,双(三苯基膦)二氯化钯,三乙胺,三甲基硅乙炔,室温；v:抗坏血酸钠,五水硫酸铜,水,叔丁醇，叠氮化物，30-65℃；vi:a)氢溴酸,醋酸，回流；b)钯碳,氢气,甲醇,室温.
R、R1、X、Y、Z、n同上述通式I所示。
所述的叠氮化物为取代苯环叠氮化物、取代萘环叠氮化物、各种取代的六元杂环叠氮化物、各种取代的五元杂环叠氮化物、各种取代的六元并五元杂环叠氮化物、各种取代的六元并六元杂环叠氮化物、各种取代的五元并五元杂环叠氮化物、各种取代的苯并五元杂环叠氮化物或各种取代的苯并六元杂环叠氮化物。
根据本发明优选的，N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将起始原料化合物A加入到无水甲醇溶液中，然后向此溶液中加入质量分数为70％的浓硫酸；加热回流，然后室温搅拌；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取；分取有机层，加饱和食盐水洗涤，分层取有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂得到中间体化合物B的粗品；
(2)将上步得到的粗品化合物B加入到无水四氢呋喃中，然后向此溶液中加入羰基二咪唑，室温条件下搅拌1-3h；然后加入O-苄基羟胺盐酸盐和三乙胺，加热回流1-3h；蒸干溶剂，再向残余物中加入乙醇溶解，加入氢氧化钠水溶液继续回流1-3h；冷却至室温，加冰醋酸酸化产生大量白色沉淀；过滤，依次用冰水与冰乙醚洗涤沉淀；甲醇中重结晶得到中间体化合物C；
(3)将中间体化合物C加入到的二甲基甲酰胺中，然后向此溶液中加入碳酸钾，室温搅拌0.2-1h；向此溶液中加入碘代烷烃，继续在20-60℃条件下搅拌1-3h；然后向混合溶液中加入冰水，产生大量白色沉淀，过滤，水洗，得到中间体化合物D的粗品；甲醇中重结晶，得纯品；
(4)向溶有中间体化合物D的无水四氢呋喃溶液中依次加入双(三苯基膦)二氯化钯,碘化亚铜和三乙胺，然后加氮气保护；然后向此混合溶液中加入三甲基硅乙炔，室温搅拌12-24h；通过硅藻土垫过滤反应液，滤液浓缩，经过柱色谱层析得到化合物E的中间体；将得到的中间体化合物溶解到甲醇溶液中，加入碳酸钾，室温条件下搅拌1-3h；向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，产生大量沉淀，过滤、水洗、甲醇中重结晶得到关键中间体化合物E；
(5)将关键中间体化合物E和叠氮化物加入到叔丁醇和水的混合溶剂中；然后向此溶液中加入1M新鲜配置的抗坏血酸钠水溶液与质量分数为7.5％的五水硫酸铜的水溶液；加热此混合溶液到30-65℃并剧烈搅拌4-12h；反应完成并生成大量沉淀，过滤、水洗涤滤饼，然后在甲醇中重结晶得到目标产物的中间体化合物F；
(6)向上一步制备的中间体化合物F里加入冰醋酸和质量分数48％氢溴酸，加热回流0.5-2小时；冷却至室温，减压浓缩得到目标产物粗品；然后在甲醇中重结晶得到目标产物I；或者将上一步制备的中间体F溶解到四氢呋喃溶液中，然后向其中加入钯含量为10％的钯碳催化剂；抽真空，然后向溶液中通入氢气，室温搅拌过夜；通过硅藻土过滤反应液，滤液浓缩，然后在甲醇中重结晶得到目标产物I。
本发明所述的室温是指20-30℃。
3.N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物的应用
本发明公开了N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物抗痘病毒以及抗腺病毒活性筛选结果及其作为抗痘病毒以及抗腺病毒抑制剂的首次应用。通过实验证明本发明的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物可作为抗痘病毒及抗腺病毒抑制剂用于制备抗痘病毒及抗腺病毒药物。本发明还提供上述化合物在制备痘病毒以及抗腺病毒药物中的应用。
目标化合物的抗痘病毒以及抗腺病毒活性和毒性实验
对按照上述方法合成的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物进行了抗痘病毒以及抗腺病毒的活性筛选，它们的抗病毒活性和毒性数据列于表1中，以溴呋啶(Brivudin)、西多福韦(Cidofovir)、扎西他滨(Zalcitabine)、阿洛夫定(Alovudine)为阳性对照。
由表1可以看出部分新合成的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物呈现出显著的抗痘病毒以及抗腺病毒活性。其中化合物E-11的抗痘病毒活性尤为突出，远远高于阳性对照药物溴呋啶、西多福韦、扎西他滨、阿洛夫定。抑制痘病毒的EC50值为1.4μM，是西多福韦(EC50＝25μM)活性的14.7倍，且细胞毒性很低(MCC>100μM)。E-13是抗腺病毒活性最好的化合物，其EC50值为6.2μM，明显优于西多福韦(EC50＝10μM)，且细胞毒性也很低(MCC>100μM)，具有进一步的研发价值。
本发明的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物是一系列结构新颖的抗痘病毒及抗腺病毒抑制剂，可作为抗痘病毒及抗腺病毒先导化合物加以利用。
本发明的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物可作为抗痘病毒及抗腺病毒抑制剂应用。具体地说，作为抗痘病毒及抗腺病毒抑制剂用于制备抗痘病毒与抗腺病毒药物。
一种抗痘病毒及抗腺病毒药物组合物，包括本发明的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，在下列实例中，所有目标化合物的编号与表1相同。
合成路线：
实施例1.关键中间体3-苄氧基-6-乙炔基-1-烷基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5a、5b)的合成
将起始原料2-氨基-5-碘苯甲酸(1)(15mmol,4.0g)加入到15mL的无水甲醇溶液中，然后向此溶液中加入3M的质量分数为70％浓硫酸。加热回流6h，然后室温搅拌12h。反应完毕以后，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯(3×30mL)萃取。分取有机层，加饱和食盐水(3×20mL)洗涤，分层取有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸干溶剂得到2-氨基-5-碘苯甲酸甲酯(2)的粗品3.96g,产率:94.5％，mp:70-73℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.13(1H,d,J＝2.16Hz),7.47(1H,dd,J＝8.68,2.16Hz),6.45(1H,d,J＝8.72Hz),5.42(2H,s,NH2),3.86(3H,s,O-CH3).
将上步得到的粗品2-氨基-5-碘苯甲酸甲酯(2)(14.4mmol,4.0g)加入到75mL无水四氢呋喃中，然后向此溶液中加入羰基二咪唑(21.6mmol,3.5g)，室温条件下搅拌2h。然后加入O-苄基羟胺盐酸盐(21.6mmol,3.43g)和三乙胺(21.6mmol,3.0mL)，加热回流2h。蒸干溶剂，再向残余物中加入120mL乙醇溶解，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(21.6mmol,0.9g)继续回流2h。冷却至室温，加冰醋酸酸化产生大量白色沉淀。过滤，依次用冰水与冰乙醚洗涤沉淀。甲醇中重结晶得到产物3-苄氧基-6-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3)，白色固体，收率:62.7％，mp:262-266℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.75(1H,s),8.18(1H,d,J＝1.88Hz),7.97(1H,dd,J＝8.52,1.92Hz),7.57(2H,dd,J＝7.68,1.92Hz),7.40-7.44(3H,m),7.02(1H,d,J＝8.56Hz),5.10(2H,s,O-CH2).
将3-苄氧基-6-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3)(10mmol,4.0g)加入到50mL的二甲基甲酰胺中，然后向此溶液中加入碳酸钾(15mmol,2.1g)，室温搅拌15min(溶液变浑浊)。向此溶液中加入碘甲烷(或碘乙烷)(50mmol)，继续在室温条件下搅拌2h。然后向混合溶液中加入100mL冰水，产生大量白色沉淀，过滤，水洗，得到3-苄氧基-6-碘-1-烷基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的粗品。甲醇中重结晶，得纯品。物性及波谱数据如下：
3-苄氧基-6-碘-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮4a(R＝Me)：白色固体，收率98.7％，mp:195-197℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.27(1H,d,J＝2.08Hz),8.08(1H,dd,J＝8.80,2.12Hz),7.58(2H,dd,J＝7.68,2.24Hz),7.40-7.44(3H,m),7.28(1H,d,J＝8.84Hz),5.08(2H,s,O-CH2),3.51(3H,s,N-CH3).
3-苄氧基-6-碘-1-乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮4b(R＝Et)：白色固体，收率96.4％，mp:136-138℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.29(1H,d,J＝2.12Hz),8.07(1H,dd,J＝8.84,2.16Hz),7.58(2H,dd,J＝7.68,2.36Hz),7.35-7.44(4H,m),5.10(2H,s,O-CH2),4.15(2H,q,J＝6.96Hz,N-CH2),1.22(3H,t,J＝7.08Hz,CH3).
向溶有3-苄氧基-6-碘-1-烷基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(10mmol)的40mL无水四氢呋喃溶液中依次加入双(三苯基膦)二氯化钯(0.5mmol,0.35g),碘化亚铜(2mmol,0.38g)和三乙胺(40mmol,5.56mL)，然后加氮气保护。然后向此混合溶液中加入三甲基硅乙炔(22mmol,2.3g)，室温搅拌24h。通过硅藻土垫过滤反应液，滤液浓缩，经过柱色谱层析得到中间体3-苄氧基-1-烷基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮2.82g(收率76.3％)。将得到的中间体溶解到60mL甲醇溶液中，加入碳酸钾(7mmol,1.1g)，室温条件下搅拌1h。向反应液中加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，产生大量沉淀，过滤、水洗、甲醇中重结晶得到关键中间体3-苄氧基-6-乙炔基-1-烷基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，物性及波谱数据如下：
3-苄氧基-6-乙炔基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮5a(R＝Me)：白色固体，收率88.2％，mp:160-162℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.07(1H,d,J＝1.96Hz),7.87(1H,dd,J＝8.72,2.04Hz),7.59(2H,dd,J＝7.76,2.04Hz),7.50(1H,d,J＝8.72Hz),7.41-7.43(3H,m),5.10(2H,s,O-CH2),4.28(1H,s,C≡CH),3.54(3H,s,N-CH3).
3-苄氧基-6-乙炔基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮5b(R＝Et)：黄色固体，收率90.6％，mp:160-162℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.07(1H,d,J＝2.12Hz),7.85(1H,dd,J＝7.60,0.88Hz),7.41-7.58(5H,m),5.11(2H,s,O-CH2),4.30(1H,s,C≡CH),4.18(2H,q,J＝6.60Hz,N-CH2),1.24(3H,t,J＝6.76Hz,CH3).
实施例2.目标产物M01-M13与E01-E13的合成
将关键中间体3-苄氧基-6-乙炔基-1-烷基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5a、5b)(0.65mmol)和由取代卤化苄制备的叠氮化物(0.65mmol)加入到叔丁醇和水的混合溶剂(v/v＝1:1,15mL)中。然后向此溶液中加入1M新鲜配置的抗坏血酸钠(0.195mmol,0.04g)水溶液与质量分数为7.5％的五水硫酸铜(0.065mmol,0.017g)的水溶液。加热此混合溶液到65℃并剧烈搅拌4-12h(TLC检测)。反应完成并生成大量沉淀，过滤、水洗涤滤饼，然后在甲醇中重结晶得到目标产物的中间体6a01-6a13,6b01-6b13。
然后针对不同的目标产物，本发明采用了不同的合成方法。目标产物M01-M12和E01-E12采用的是方法一，而目标产物M13和E13采用的方法二。
方法一：向上一步制备的目标产物中间体(0.6mmol)里加入2mL质量分数为48％氢溴酸和2mL冰醋酸，加热回流1小时。冷却至室温，减压浓缩得到目标产物粗品。然后在甲醇中重结晶得到目标产物M01-M12，E01-E12。
方法二：将上一步制备的目标产物的中间体(0.6mmol)溶解到15mL的四氢呋喃溶液中，然后向其中加入钯含量为10％的钯碳催化剂(0.06mmol，128mg)。抽真空，然后向溶液中通入氢气，室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应液，滤液浓缩，然后在甲醇中重结晶得到目标产物M13和E13。
按照方法一，对6a1进行处理，得到白色固体,产率:77.2％，熔点:260-262℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.80(1H,s),8.50(1H,d,J＝2.12Hz),8.25(1H,dd,J＝8.76,2.16Hz),7.55(1H,d,J＝8.80Hz),7.45(2H,dd,J＝7.84,1.12Hz),7.23-7.30(2H,m),5.72(2H,s,Ph-CH2),3.56(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:161.84159.39,158.86,149.65,145.66,139.37,132.08,131.34(d,J＝3.00Hz),125.89,125.39(d,J＝4.0Hz),124.03,123.16(d,J＝15.0Hz),122.38,116.23,116.08(d,J＝5.0Hz),115.79,49.06,31.34.ESI-MS：m/z366.3(M-1),412.5(M+45),426.4(M+59),733.5(2M-1).C18H14FN5O3(367.33).
按照方法一，对6a2进行处理，得到白色固体,产率:69.3％，熔点:254-256℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.84(1H,s),8.48(1H,s),8.23(1H,d,J＝7.00Hz),7.56(1H,d,J＝7.52Hz),7.47-7.48(2H,m),7.26(2H,t,J＝7.96Hz),5.66(2H,s,Ph-CH2),3.56(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:163.58,161.15,158.75,149.12,145.68,139.32,132.54,131.99,130.92,130.83,125.89,123.95,122.27,116.22,116.11,116.00,52.83,31.40.ESI-MS：m/z366.3(M-1),412.4(M+45),426.3(M+59),733.5(2M-1).C18H14FN5O3(367.33).
按照方法一，对6a3进行处理，得到白色固体,产率:73.6％，熔点:264-266℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.87(1H,s),8.50(1H,s),8.23(1H,d,J＝8.04Hz),7.57(1H,d,J＝8.68Hz),7.18-7.46(4H,m),5.70(2H,s,Ph-CH2),3.56(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:163.84,161.42,158.80,149.68,145.82,139.37,138.95(d,J＝7.0Hz),132.05,131.41(d,J＝8.0Hz),125.90,124.61(d,J＝3.0Hz),124.04,122.45,116.10,115.67(d,J＝11.0Hz),115.46(d,J＝12.0Hz),52.95,31.38.ESI-MS：m/z366.3(M-1),412.4(M+45),426.3(M+59),733.5(2M-1).C18H14FN5O3(367.33).
按照方法一，对6a4进行处理，得到白色固体,产率:81.7％，熔点:232-234℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.87(1H,s),8.50(1H,s),8.23(1H,d,J＝8.04Hz),7.57(1H,d,J＝8.68Hz),7.18-7.46(4H,m),5.70(2H,s,Ph-CH2),3.56(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:163.84,161.42,158.80,149.68,145.82,139.37,138.95(d,J＝7.0Hz),132.05,131.41(d,J＝8.0Hz),125.90,124.61(d,J＝3.0Hz),124.04,122.45,116.10,115.67(d,J＝11.0Hz),115.46(d,J＝12.0Hz),52.95,31.38.ESI-MS：m/z366.3(M-1),412.4(M+45),426.3(M+59),733.5(2M-1).C18H15N5O3(349.34).
按照方法一，对6a5进行处理，得到白色固体,产率:76.5％，熔点:281-284℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.83(1H,s,N-OH),8.86(1H,s),8.50(1H,t,J＝1.92Hz),8.24(1H,d,J＝8.72Hz),7.88-7.98(2H,m),7.44-7.56(3H,m),5.73(2H,s,Ph-CH2),3.56(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:167.87,149.64,145.85,141.73,141.06,133.26,132.02,131.02,130.28(2C),129.30,128.51(2C),125.87,122.43,119.01,115.78,41.66,31.33.ESI-MS：m/z373.3(M-1),419.3(M+45),433.4(M+59),747.5(2M-1).C19H14N6O3(374.35).
按照方法一，对6a6进行处理，得到白色固体,产率:72.6％，熔点:301-303℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.81(1H,s,N-OH),8.82(1H,s),8.51(1H,d,J＝1.84Hz),8.27(1H,dd,J＝8.72,1.92Hz),7.53-7.57(2H,m),7.20-7.25(2H,m),5.72(2H,s,Ph-CH2),3.56(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:162.64(d,J＝7.00Hz),160.16(d,J＝7.00Hz),158.85,149.64,145.57,138.37,132.35(t,J＝10.00Hz),125.81,124.07,122.31,116.04,115.78,112.56(d,J＝6.00Hz),112.37(d,J＝6.00Hz),111.77,111.58,41.66,31.33.ESI-MS：m/z384.2(M-1),430.4(M+45),444.4(M+59),769.4(2M-1).C18H13F2N5O3(385.32).
按照方法一，对6a7进行处理，得到白色固体,产率:78.3％，熔点:252-254℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.80(1H,s),8.49(1H,s),8.23(1H,d,J＝8.52Hz),7.28-7.54(4H,m),5.67(2H,s,Ph-CH2),3.57(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:158.79,151.15(d,J＝13.00Hz),149.64,148.70(d,J＝3.00Hz),145.83,138.38,133.79(t,J＝5.00Hz),132.03,125.93,125.75(dd,J＝7.00,3.00Hz),124.14,122.21,118.38,118.21,117.87,115.91,52.48,31.25.ESI-MS：m/z384.3(M-1),430.5(M+45),444.5(M+59),769.4(2M-1).C18H13F2N5O3(385.32).
按照方法一，对6a8进行处理，得到白色固体,产率:80.7％，熔点:294-296℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.82(1H,s,N-OH),8.83(1H,s),8.50(1H,s),8.25(1H,d,J＝7.76Hz),7.56(1H,d,J＝8.80Hz),7.31-7.38(3H,m),5.72(2H,s,Ph-CH2),3.56(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:159.69,158.85,158.09(d,J＝8.00Hz),157.30(d,J＝2.00Hz),155.65(d,J＝4.00Hz),149.64,145.70,139.38,132.06,125.82,124.87(dd,J＝15.00,8.00Hz),124.06,122.42,117.78,116.06,115.78,49.06,31.33.ESI-MS：m/z384.3(M-1),430.4(M+45),444.4(M+59),769.4(2M-1).C18H13F2N5O3(385.32).
按照方法一，对6a9进行处理，得到白色固体,产率:76.3％，熔点:234-236℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.82(1H,s,N-OH),8.81(1H,s),8.50(1H,s),8.25(1H,s),7.56(2H,s),7.37(1H,t,J＝9.48Hz),7.16(1H,s),5.70(2H,s,Ph-CH2),3.56(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:164.24(d,J＝12.00Hz),162.21(d,J＝12.00Hz),161.78(d,J＝13.00Hz),159.73(d,J＝13.00Hz),158.85,149.65,145.68,139.38,132.97(t,J＝5.00Hz),132.07,125.88,124.06,122.30,119.58(d,J＝12.00Hz),116.08,112.60(dd,J＝24.00,3.00Hz),49.06,31.35.ESI-MS：m/z384.3(M-1),430.4(M+45),444.4(M+59),769.4(2M-1).C18H13F2N5O3(385.32).
按照方法一，对6a10进行处理，得到白色固体,产率:79.7％，熔点:215-217℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.75(1H,s),8.50(1H,d,J＝2.00Hz),8.25(1H,dd,J＝8.72,2.04Hz),7.55(1H,d,J＝8.80Hz),7.18-7.27(4H,m),5.66(2H,s,Ph-CH2),3.56(3H,s,N-CH3),2.37(3H,s,Ph-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:158.87,149.64,145.61,139.31,136.86,134.39,132.07,130.92,129.95,128.87,126.79,125.97,123.98,122.30,116.07,115.77,51.69,31.35,19.17.ESI-MS：m/z362.4(M-1),408.4(M+45),422.3(M+59),725.5(2M-1).C19H17N5O3(363.37).
按照方法一，对6a11进行处理，得到白色固体,产率:74.3％，熔点:270-273℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.84(1H,s,N-OH),8.89(1H,s),8.50(1H,s),8.25-8.26(3H,m),7.61-7.62(3H,m),5.86(2H,s,Ph-CH2),3.56(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:158.86,149.65,147.74,145.88,143.69,139.40,132.04,129.63(2C),125.79,124.44(2C),124.05,122.78,116.15,115.79,52.72,31.36.ESI-MS：m/z393.2(M-1),439.4(M+45),456.2(M+59).C18H14N6O5(394.34).
按照方法一，对6a12进行处理，得到白色固体,产率:81.7％，熔点:306-308℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.81(1H,s,N-OH),8.76(1H,s),8.51(1H,d,J＝2.08Hz),8.27(1H,dd,J＝8.72,2.08Hz),7.61(2H,dd,J＝8.28,0.56Hz),7.47-7.54(2H,m),5.86(2H,s,Ph-CH2),3.56(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:158.86,149.65,145.24,139.37,136.52(2C),132.29,132.14,130.59,129.46(2C),125.86,124.13,122.36,116.00,115.78,49.35,31.32.ESI-MS：m/z418.4(M+1),421.1(M+4),440.4(M+23).C18H13Cl2N5O3(417.04).
按照方法二，对6a13进行处理，得到白色固体,产率:69.5％，熔点:256-259℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.80(1H,s,N-OH),8.78(1H,s),8.48(1H,d,J＝1.96Hz),8.24(1H,dd,J＝8.68,1.92Hz),7.55(1H,d,J＝8.80Hz),7.37(2H,d,J＝8.60Hz),6.96(2H,d,J＝8.60Hz),5.56(2H,s,Ph-CH2),3.74(3H,s,O-CH3),3.56(3H,s,N-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:159.69,158.86,149.65,145.71,139.33,132.02,130.16(2C),128.24,126.04,123.97,121.95,116.08,115.80,114.65(2C),55.63,53.19,31.34.ESI-MS：m/z380.4(M+1),402.4(M+22).C19H17N5O4(379.37).
按照方法一，对6b1进行处理，得到白色固体,产率:74.3％，熔点:247-250℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.83(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.16Hz),8.26(1H,dd,J＝8.76,2.16Hz),7.63(1H,d,J＝8.92Hz),7.48(2H,dd,J＝13.96,6.56Hz),7.24-7.31(2H,m),5.73(2H,s,Ph-CH2),4.22(2H,q,J＝6.88Hz,N-CH2),1.26(3H,t,J＝6.96Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:161.83,159.38,158.78,149.16,145.64,138.25,132.23,131.33(d,J＝2.00Hz),125.84(d,J＝3.0Hz),125.73,125.37(d,J＝4.0Hz),124.38(d,J＝4.0Hz),123.16,123.02,122.37,115.79,49.06,47.64,12.98.ESI-MS：m/z380.4(M-1),426.1(M+45),440.4(M+59),761.5(2M-1).C19H16FN5O3(381.36).
按照方法一，对6b2进行处理，得到白色固体,产率:77.6％，熔点:240-243℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.75(1H,s),8.83(1H,s),8.51(1H,d,J＝1.80Hz),8.24(1H,dd,J＝8.72,1.84Hz),7.63(1H,d,J＝8.84Hz),7.49(2H,dd,J＝8.52,5.48Hz),7.22-7.26(2H,m),5.66(2H,s,Ph-CH2),4.21(2H,q,J＝6.80Hz,N-CH2),1.26(3H,t,J＝6.92Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:163.62,161.19,158.78,149.19,145.75,138.24,132.57(d,J＝3.0Hz),132.16,130.89,130.81,125.87,124.33,122.21,116.21,116.00,115.83,52.82,49.06,12.98.ESI-MS:m/z380.4(M-1),426.3(M+45),761.4(2M-1).C19H16FN5O3(381.36).
按照方法一，对6b3进行处理，得到白色固体,产率:78.3％，熔点:251-254℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.82(1H,s),8.86(1H,s),8.52(1H,d,J＝1.84Hz),8.25(1H,dd,J＝8.76,1.96Hz),7.63(1H,d,J＝8.84Hz),7.18-7.49(4H,m),5.70(2H,s,Ph-CH2),4.22(2H,q,J＝6.84Hz,N-CH2),1.27(3H,t,J＝6.96Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:163.85,161.42,158.79,149.19,145.78,138.97(d,J＝7.0Hz),138.25,132.18,131.41(d,J＝8.0Hz),125.83,124.62(d,J＝2.0Hz),124.35,122.43,116.04,115.83,115.67(dd,J＝21.0,13.0Hz),52.93,49.06,12.98.ESI-MS：m/z380.4(M-1),426.2(M+45),761.4(2M-1).C19H16FN5O3(381.36).
按照方法一，对6b4进行处理，得到白色固体,产率:79.4％，熔点:231-234℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.67(1H,s),8.85(1H,s),8.51(1H,s),8.24(1H,d,J＝8.44Hz),7.63(1H,d,J＝8.76Hz),7.35-7.41(5H,m),5.66(2H,s,Ph-CH2),4.21(2H,q,J＝6.44Hz,N-CH2),1.27(3H,t,J＝6.80Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:158.82,149.25,148.76,145.74,138.24,136.34,132.17,129.28(2C),128.68,128.48(2C),125.89,124.32,122.31,115.86,53.62,49.06,12.99.ESI-MS：m/z362.4(M-1),408.4(M+45),725.5(2M-1).C19H17N5O3(363.37).
按照方法一，对6b5进行处理，得到白色固体,产率:83.2％，熔点:269-272℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.86(1H,s),8.52(1H,s),8.24(1H,d,J＝8.64Hz),7.87-7.98(2H,m),7.63(1H,d,J＝8.76Hz),7.39-7.56(2H,m),5.77(2H,s,Ph-CH2),4.22(2H,q,J＝6.48Hz,N-CH2),1.27(3H,t,J＝6.84Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:167.36,149.18,145.80,141.72,141.04,133.24,132.20,131.05,130.27(2C),129.28,128.49(2C),125.76,122.66,118.98,115.87,53.19,49.06,12.98.ESI-MS：m/z387.4(M-1),433.5(M+45).C20H16N6O3(388.38).
按照方法一，对6b6进行处理，得到白色固体,产率:76.5％，熔点:270-272℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.81(1H,s),8.82(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.08Hz),8.26(1H,dd,J＝8.76,2.08Hz),7.51-7.62(2H,m),7.18-7.24(2H,m),5.72(2H,s,Ph-CH2),4.21(2H,q,J＝6.88Hz,N-CH2),1.26(3H,t,J＝7.00Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:162.64(d,J＝7.00Hz),160.16(d,J＝7.00Hz),158.79,149.19,145.54,138.27,132.35(t,J＝13.00Hz),125.75,124.41,122.34,116.04,115.79,112.50(d,J＝5.00Hz),112.37(d,J＝6.00Hz),111.77,111.58,49.06,41.66,12.99.ESI-MS：m/z398.3(M-1),444.4(M+45),458.4(M+59),797.3(2M-1).C19H15F2N5O3(399.35).
按照方法一，对6b7进行处理，得到白色固体,产率:75.8％，熔点:256-258℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.81(1H,s),8.83(1H,s),8.51(1H,d,J＝2.08Hz),8.24(1H,dd,J＝8.76,2.04Hz),7.63(1H,d,J＝8.88Hz),7.44-7.57(2H,m),7.26-7.29(1H,m),5.67(2H,s,Ph-CH2),4.22(2H,q,J＝6.92Hz,N-CH2),1.27(3H,t,J＝6.96Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:158.78,151.09(d,J＝12.00Hz),149.18,148.65(d,J＝14.00Hz),145.78,138.26,133.85(dd,J＝6.00,4.00Hz),132.16,125.85(dd,J＝6.00,4.00Hz),124.37,122.32,118.47,118.30,117.96,116.04,115.81,52.44,49.05,12.97.ESI-MS：m/z398.4(M-1),444.4(M+45),458.4(M+59),797.5(2M-1).C19H15F2N5O3(399.35).
按照方法一，对6b8进行处理，得到白色固体,产率:80.4％，熔点:256-259℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.81(1H,s),8.83(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.12Hz),8.26(1H,dd,J＝8.76,2.16Hz),7.63(1H,d,J＝8.88Hz),7.29-7.39(3H,m),5.72(2H,s,Ph-CH2),4.22(2H,q,J＝6.96Hz,N-CH2),1.27(3H,t,J＝6.96Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:159.72,159.70,158.78(d,J＝10.00Hz),157.32(d,J＝2.00Hz),155.66(d,J＝2.00Hz),149.18,145.68,138.28,132.22,125.78,124.88(dd,J＝17.00,8.00Hz),124.41,122.44,117.99(dd,J＝11.00,3.00Hz),116.05,115.80,49.05,47.37,12.97.ESI-MS：m/z398.4(M-1),444.5(M+45),458.5(M+59),797.2(2M-1).C19H15F2N5O3(399.35).
按照方法一，对6b9进行处理，得到白色固体,产率:81.2％，熔点:257-259℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.79(1H,s),8.80(1H,s),8.51(1H,d,J＝1.64Hz),8.25(1H,dd,J＝8.72,1.76Hz),7.52-7.62(2H,m),7.36(1H,td,J＝10.40,2.52Hz),7.18(1H,td,J＝8.52,1.92Hz),5.70(2H,s,Ph-CH2),4.21(2H,q,J＝6.80Hz,N-CH2),1.26(3H,t,J＝6.96Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:164.23(d,J＝12.00Hz),162.20(d,J＝12.00Hz),161.77(d,J＝13.00Hz),159.72(d,J＝13.00Hz),158.78,149.19,145.65,138.26,132.95(dd,J＝10.00,5.00Hz),132.22,125.81,124.38,122.28,119.62(dd,J＝15.00,4.00Hz),116.05,112.60(dd,J＝21.00,4.00Hz),49.05,47.15,12.98.ESI-MS：m/z398.4(M-1),444.4(M+45),797.5(2M-1).C19H15F2N5O3(399.35).
按照方法一，对6b10进行处理，得到白色固体,产率:79.6％，熔点:250-252℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.79(1H,s),8.74(1H,s),8.52(1H,d,J＝2.12Hz),8.25(1H,dd,J＝8.76,2.08Hz),7.61(1H,d,J＝8.88Hz),7.18-7.27(4H,m),5.66(2H,s,Ph-CH2),4.21(2H,q,J＝6.96Hz,N-CH2),2.37(3H,s,Ph-CH3),1.27(3H,t,J＝6.96Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:158.79,149.19,145.61,138.21,136.85,134.40,132.22,130.92,129.35,128.86,126.78,125.93,124.36,122.29,116.04,115.79,51.71,47.26,19.17,12.99.ESI-MS：m/z376.4(M-1),422.4(M+45),436.6(M+59),753.3(2M-1).C20H19N5O3(377.40).
按照方法一，对6b11进行处理，得到白色固体,产率:77.8％，熔点:275-277℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.83(1H,s),8.89(1H,s),8.51(1H,d,J＝2.04Hz),8.22-8.28(3H,m),7.60-7.64(3H,m),5.86(2H,s,Ph-CH2),4.22(2H,q,J＝6.84Hz,N-CH2),1.27(3H,t,J＝6.96Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:158.79,149.19,147.74,145.85,143.69,138.29,132.19(2C),129.60,125.73(2C),124.43,124.38,122.72,116.05,115.87,52.70,47.15,12.99.ESI-MS:m/z407.5(M-1),453.3(M+45),467.4(M+59).C19H16N6O5(408.37).
按照方法一，对6b3进行处理，得到白色固体,产率:75.2％，熔点:288-290℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.82(1H,s),8.78(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.04Hz),8.27(1H,dd,J＝8.76,2.04Hz),7.59-7.61(3H,m),7.48-7.52(1H,m),5.86(2H,s,Ph-CH2),4.21(2H,q,J＝6.80Hz,N-CH2),1.26(3H,t,J＝6.96Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:158.80,149.19,145.19,138.24,136.51(2C),132.29,132.14,130.59,129.46(2C),125.78,124.44,122.43,116.02,115.76,49.35,47.15,12.99.ESI-MS：m/z430.3(M-1),433.4(M+2),490.3(M+59).C19H15Cl2N5O3(431.06).
按照方法二，对6b13进行处理，得到白色固体,产率:79.7％，熔点:249-251℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.80(1H,s),8.78(1H,s),8.50(1H,d,J＝1.96Hz),8.23(1H,dd,J＝8.72,1.88Hz),7.61(1H,d,J＝8.84Hz),7.37(2H,d,J＝8.60Hz),6.96(2H,d,J＝8.64Hz),5.56(2H,s,Ph-CH2),4.21(2H,q,J＝6.80Hz,N-CH2),3.74(3H,t,J＝6.96Hz,O-CH3),1.26(3H,t,J＝6.96Hz,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:159.66,158.80,149.19,145.68,138.20,132.15,130.15(2C),128.24,125.95,124.28,121.96,116.04,115.82,114.63(2C),55.61,53.18,49.06,13.00.ESI-MS：m/z392.4(M-1),438.3(M+45),452.3(M+59),785.5(2M-1).C20H19N5O4(393.40).
实施例3.目标化合物的体外抗痘病毒及抗腺病毒病毒活性测试(HEL细胞)实验
测试原理
病毒是在易感的活的动物、鸡胚或细胞内才能进行复制增殖。因此可用动物、鸡胚或细胞来进行病毒培养和药物的抗病毒试验。可通过观察细胞培养液酸碱度的变化、病毒致细胞病变效应(CPE)、病毒滴度(PFU)改变、病毒基因组mRNA水平变化、鸡胚尿囊液或动物血清等相应指标的改变，来判断药物的抗病毒试验效果。
病毒CCID50滴定原理：多数病毒感染体外培养的细胞后，常引起细胞形态学改变，如细胞团缩、裂解和细胞肿大等，这种改变称为病毒致病变效应(cytopathiceffect，CPE)，可以直接通过显微镜观察，亦可通过染色得以识别和判断。CPE的程度可间接反映病毒的毒力，因此利用这种特征可以用来测定病毒的毒力。即能在培养板孔或试管内引起半数细胞发生病变所需的病毒量，定义为病毒的50％细胞感染指数(50％cellcultureinfectivedose，CCID50)。在药物的抗病毒试验中，常用100CCID50的病毒感染量表征。本试验采用100CCID50的病毒感染量。
测试方法：
致细胞突变效应法(CPE)
向96孔板的孔中每孔接种10,000个HEL细胞，并培养4或5天直到达到融合。然后50微升的痘病毒或腺病毒分别稀释在培养基中并向每孔中加入5个噬斑形成单位的病毒量，并在35℃下孵育1-2小时，然后转移出残余的病毒并分别向孔板中加入梯度稀释的待测化合物200微升。在孵育10-12天以后，用显微镜进行观察记录病毒诱导的细胞病变效应(CPE)。然后用MTS比色法测定细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度即可得到目标化合物的抗病毒活性(EC50)。
细胞毒性的测试是基于待测化合物对细胞生长的抑制作用。首先向96孔的微量滴定板中每孔接种定量的以5×103速率增殖的HEL细胞，然后加入系列稀释的待测化合物并孵育3天。然后用库尔特计数器对每孔HEL的细胞进行计数。CC50表示相对于未处理的对照组的细胞数量使减少50％细胞增殖所需要的化合物的浓度。细胞毒性亦可用MCC表示，即在显微镜下可见的正常细胞形态学发生变化所需要化合物的最小浓度。
表1.部分喹唑啉酮类化合物结构及抗痘病毒和腺病毒的活性和毒性(HEL细胞)
aEC50:抑制50％的病毒诱导的致细胞突变效应的化合物浓度或保护50％感染病毒的细胞免于细胞病变的化合物浓度。
bMCC：致使显微镜下可见的正常细胞形态学发生变化所需要化合物的最小浓度。
cSI:选择系数，MCC/EC50的比值。
实验结论分析：新合成的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物呈现出显著的抗痘病毒以及抗腺病毒活性。其中化合物E-11的抗痘病毒活性尤为突出，远远高于阳性对照药物溴呋啶、西多福韦、扎西他滨、阿洛夫定。抑制痘病毒的EC50值为1.4μM，是西多福韦(EC50＝25μM)活性的14.7倍，且细胞毒性很低(MCC>100μM)。E-13是抗腺病毒活性最好的化合物，其EC50值为6.2μM，明显优于西多福韦(EC50＝10μM)，且细胞毒性也很低(MCC>100μM)，具有进一步的研发价值。

Claims (8)

1.N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，是具有如下通式I所示的结构：
其中，
n＝0,1,2或3；
X为：N或C(U)；
Y为：N或C(V)；
Z为：N或C(W)；
并且X，Y和Z有且只有一个为N；
其中的U，V和W各自独立的选自：H、F、Cl、Br、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、苄基或三氟甲基；
R为：H、OH、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代苄基、三氟甲基、取代萘环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环；R1为：C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。
2.如权利要求1所述的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物，其特征在于：
R为甲基、乙基、环丙基、异丙基或环丁基；
X、Y、Z均为C；
n＝1，R1为具有a通式的取代苯环；
其中，R2为F、Cl、Br、Me、OMe、CN、NO2、NH2、2,6-diF、2,5-diF、3,4-diF、2,4-diF、CONH2、SO2NH2、SO2CH3、NHMe、NHCOMe、NHSO2Me或NHSO2CF3。
3.如权利要求1所述的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物，其特征在于所述化合物的药学上可接受的盐是钠盐、盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。
4.如权利要求1或2所述的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物，其特征在于是如下化合物之一：
5.如权利要求1所述的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤如下：
以化合物A为起始原料，首先在质量分数为70％的浓硫酸作用下与甲醇发生酯化反应生成中间体化合物B，然后化合物B与羰基二咪唑、邻苄基羟胺作用环合生成中间体化合物C，中间体化合物C在碳酸钠的作用下发生N-1位上的烃化反应生成中间体化合物D；中间体化合物D在碘化亚铜和双(三苯基膦)二氯化钯做催化剂，三乙胺做碱的条件下发生薗头耦合反应得到关键中间体化合物E；然后中间体化合物E在抗坏血酸钠与五水硫酸铜反应生成的Cu(I)作用下发生叠氮-炔基Husigen-Click环加成反应生成中间体化合物F，中间体化合物F在氢溴酸和冰醋酸体系中回流脱去苄基保护生成目标产物I；或者是对中间体化合物F用钯碳加氢的方法进行脱苄基保护生成目标产物I；
合成路线如下：
试剂及条件：i:甲醇,质量分数70％浓硫酸；ii:a)羰基二咪唑，四氢呋喃，1-3h；b)O-苄基羟胺,回流，1-3h；c)氢氧化钠，乙醇,回流，1-3h；d)醋酸；iii：二甲基甲酰胺,碘代烷烃或碘代芳香烃，20-60℃；iv:四氢呋喃,碘化亚铜,双(三苯基膦)二氯化钯,三乙胺,三甲基硅乙炔,室温；v:抗坏血酸钠,五水硫酸铜,水,叔丁醇，叠氮化物，30-65℃；vi:a)氢溴酸,醋酸，回流；b)钯碳,氢气,甲醇,室温.
R、R1、X、Y、Z、n同权利要求1中通式I所示；
所述的叠氮化物为取代苯环叠氮化物、取代萘环叠氮化物、各种取代的六元杂环叠氮化物、各种取代的五元杂环叠氮化物、各种取代的六元并五元杂环叠氮化物、各种取代的六元并六元杂环叠氮化物、各种取代的五元并五元杂环叠氮化物、各种取代的苯并五元杂环叠氮化物或各种取代的苯并六元杂环叠氮化物。
6.如权利要求5所述的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)将起始原料化合物A加入到无水甲醇溶液中，然后向此溶液中加入质量分数为70％的浓硫酸；加热回流，然后室温搅拌；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取；分取有机层，加饱和食盐水洗涤，分层取有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂得到中间体化合物B的粗品；
(2)将上步得到的粗品化合物B加入到无水四氢呋喃中，然后向此溶液中加入羰基二咪唑，室温条件下搅拌1-3h；然后加入O-苄基羟胺盐酸盐和三乙胺，加热回流1-3h；蒸干溶剂，再向残余物中加入乙醇溶解，加入氢氧化钠水溶液继续回流1-3h；冷却至室温，加冰醋酸酸化产生大量白色沉淀；过滤，依次用冰水与冰乙醚洗涤沉淀；甲醇中重结晶得到中间体化合物C；
(3)将中间体化合物C加入到的二甲基甲酰胺中，然后向此溶液中加入碳酸钾，室温搅拌0.2-1h；向此溶液中加入碘代烷烃，继续在20-60℃条件下搅拌1-3h；然后向混合溶液中加入冰水，产生大量白色沉淀，过滤，水洗，得到中间体化合物D的粗品；甲醇中重结晶，得纯品；
(4)向溶有中间体化合物D的无水四氢呋喃溶液中依次加入双(三苯基膦)二氯化钯,碘化亚铜和三乙胺，然后加氮气保护；然后向此混合溶液中加入三甲基硅乙炔，室温搅拌12-24h；通过硅藻土垫过滤反应液，滤液浓缩，经过柱色谱层析得到化合物E的中间体；将得到的中间体化合物溶解到甲醇溶液中，加入碳酸钾，室温条件下搅拌1-3h；向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，产生大量沉淀，过滤、水洗、甲醇中重结晶得到关键中间体化合物E；
(5)将关键中间体化合物E和叠氮化物加入到叔丁醇和水的混合溶剂中；然后向此溶液中加入1M新鲜配置的抗坏血酸钠水溶液与质量分数为7.5％的五水硫酸铜的水溶液；加热此混合溶液到30-65℃并剧烈搅拌4-12h；反应完成并生成大量沉淀，过滤、水洗涤滤饼，然后在甲醇中重结晶得到目标产物的中间体化合物F；
(6)向上一步制备的中间体化合物F里加入冰醋酸和质量分数48％氢溴酸，加热回流0.5-2小时；冷却至室温，减压浓缩得到目标产物粗品；然后在甲醇中重结晶得到目标产物I；或者将上一步制备的中间体F溶解到四氢呋喃溶液中，然后向其中加入钯含量为10％的钯碳催化剂；抽真空，然后向溶液中通入氢气，室温搅拌过夜；通过硅藻土过滤反应液，滤液浓缩，然后在甲醇中重结晶得到目标产物I。
7.一种如权利要求1-3任一项所述化合物在制备抗痘病毒与抗腺病毒药物中的应用。
8.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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