CN114957119A - 一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种四氢喹啉螺1,3‑茚二酮类衍生物及其制备方法与应用，所述四氢喹啉螺1,3‑茚二酮类衍生物的结构通式如式I所示：其中，R1选自氢、甲基、甲氧基或卤素中的一种；R2选自未取代、单取代或多取代的苯基，或者未取代、单取代或多取代的2‑呋喃基，或者未取代、单取代或多取代萘基，或者未取代、单取代或多取代的2‑噻吩基中的一种，所述取代基为甲基、苯基、甲氧基、卤素、氰基、硝基或三氟甲基。所述四氢喹啉螺1,3‑茚二酮类衍生物能够抑制肺癌细胞的活力、显著促进肺癌细胞的凋亡、抑制肺癌细胞的迁移能力，因此四氢喹啉螺1,3‑茚二酮类衍生物可以作为抗肿瘤新药。
Figure DDA0003627365760000011

Description

一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
肺癌是严重危害我国人民身体健康的常见疾病之一。其中最常用的治疗手段是放射治疗或化学药物治疗。然而放疗仅限用于局部治疗，对于潜在的病灶转移难以发挥治疗效果。化疗是一种全身治疗手段，有效的同时也会给患者产生难以承受的巨大的毒副作用，如骨髓移植、肝功能损害等。
因此，开发出有必要开发一种新的用于治疗癌症的药物。
发明内容
本发明目的是提供一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物及其制备方法与应用，制备得到的四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物能够抑制肺癌细胞的活力、显著促进肺癌细胞的凋亡、抑制肺癌细胞的迁移能力，因此四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物可以作为抗肿瘤新药。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
在本发明的第一方面，提供了一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物，所述四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物的结构通式为：
Figure BDA0003627365740000011
其中，R1选自氢、甲基、甲氧基或卤素中的一种；
R2选自未取代、单取代或多取代的苯基，或者未取代、单取代或多取代的2-呋喃基，或者未取代、单取代或多取代萘基，或者未取代、单取代或多取代的2-噻吩基中的一种，所述取代基为甲基、苯基、甲氧基、卤素、氰基、硝基或三氟甲基。
进一步地，所述四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物选自如下结构中的一种：
Figure BDA0003627365740000021
Figure BDA0003627365740000031
在本发明的第二方面，提供了四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物的制备方法，所述方法包括：
将式II所示的乙烯基苯并恶嗪酮和金属催化剂四(三苯基膦)钯于乙腈中溶解混合，后加入式III所示的2-苯亚甲基1,3-茚二酮，得到反应混合物；
将所述反应混合物在20～50℃下反应，得到如式I所示的四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物；
Figure BDA0003627365740000032
进一步地，所述反应混合物中，乙烯基苯并恶嗪酮、所述四(三苯基膦)钯以及2-苯亚甲基1,3-茚二酮的摩尔比为1：(5％～15％)：(1～2)。
进一步地，所述反应温度为25～35℃。
进一步地，所述反应完成后，通过硅胶柱层析纯化得到式I所示的四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物。
在本发明的第三方面，提供所述的四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物在制备用于治疗癌症药物中的应用。
进一步地，所述癌症具体包括肺癌、食道癌、贲门癌、胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、肝管癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、甲状腺癌、喉癌和口腔癌中的一种。
更进一步地，所述用于治疗癌症药物抑制肺癌细胞的活力、显著促进肺癌细胞的凋亡、抑制肺癌细胞的迁移能力。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本发明提供的一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物及其制备方法与应用，四(三苯基膦)钯催化作用下，乙烯基苯并恶嗪酮与2-苯亚甲基1,3-茚二酮在乙腈溶剂中发生脱羧/[4+2]环加成反应，通过在四氢喹啉骨架的C3位引入1，3-茚二酮骨架，得到了一系列具有抗癌活性的药物分子，合成具有抗肿瘤活性的四氢喹啉螺1,3-茚二酮，且产物产率、对映体选择性高。制备得到的四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物能够抑制肺癌细胞的活力、显著促进肺癌细胞的凋亡、抑制肺癌细胞的迁移能力，因此四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物可以作为抗肿瘤新药。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为不同浓度下细胞存活率曲线图。
图2为流式细胞术分析中未经处理(图control)，以及用化合物I-3(图I-3 25μm)、I-22(图I-3 25μm)、抗癌药物(图cisplatin)处理48小时后经Annexin V-FITC/PI染色后的A549细胞荧光成像图。
图3为细胞迁移实验中未处理(图control)，以及用化合物I-3(图I-3)、化合物I-22(图I-22)、抗癌药物(图cisplatin)处理A549细胞24和48小时后细胞的迁移情况成像图。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
下面将结合实施例、对比例及实验数据对本申请的一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物及其制备方法与应用进行详细说明。
实施例1、化合物I-1的制备
Figure BDA0003627365740000051
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-1(R1＝氢，R2＝苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-1(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应7小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-1目标产物，产率为98％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,3H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,3H),7.07(d,J＝6.9Hz,2H),7.03–6.96(m,3H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),5.90(s,1H),5.11–5.02(m,1H),4.92–4.89(m,1H),4.62(d,J＝16.6Hz,1H),2.47(d,J＝10.0Hz,1H),2.42(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝200.1,197.1,143.9,142.5,141.5,138.9,136.89,135.9,135.6,134.8,134.0,130.9,129.4,128.1,127.8,127.5,127.4,126.8,126.7,125.6,123.0,122.7,122.0,66.2,64.8,47.9,21.5；
M.P.:235-237℃。
IR:3415,3130,1708,1639,1610,1401,1386,1358,1167,1086,564,531cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:542.1397，实测值：542.1394。
实施例2、化合物I-2的制备
Figure BDA0003627365740000052
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-2(R1＝6-甲基，R2＝苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-2(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应24小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-2目标产物，产率为90％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.86(t,J＝8.2Hz,2H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,3H),7.06(d,J＝6.8Hz,2H),7.02–6.97(m,3H),6.67(s,1H),5.88(s,1H),5.10–5.01(m,1H),4.89(dd,J＝9.9,1.6Hz,1H),4.59(dd,J＝16.7,1.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.40(s,1H),2.36(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝200.2,197.1,143.8,142.5,141.5,139.0,136.6,135.9,135.6,134.8,134.1,133.7,131.1,129.4,128.8,128.1,127.6,127.5,127.4,126.7,126.3,123.0,122.7,121.9,66.2,64.6,47.8,21.5,21.4；
M.P.:242-244℃。
IR:3438,3130,2361,2340,1742,1707,1400,1357,1165,1070,925,774,583,536cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:556.1553，实测值：556.1550。
实施例3、化合物I-3的制备
Figure BDA0003627365740000061
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-3(R1＝7-甲基，R2＝苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-3(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应5小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-3目标产物，产率为94％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.86–7.80(m,2H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝7.2Hz,3H),7.05–6.97(m,3H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.88(s,1H),5.08–4.99(m,1H),4.90–4.85(m,1H),4.62–4.55(m,1H),2.52(s,3H),2.42(s,3H),2.38(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝200.2,197.2,143.8,142.5,141.5,139.0,138.0,136.6,135.8,135.6,134.8,131.1,130.9,129.3,128.5,128.1,127.6,127.5,127.4,126.7,125.3,122.9,122.7,121.8,66.2,64.7,47.7,21.5(2C)；
M.P.:223-224℃。
IR:3429,3130,2361,2341,1741,1706,1400,1360,1170,1071,705,659,583,539cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:556.1553，实测值：556.1549。
实施例4、化合物I-4的制备
Figure BDA0003627365740000071
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-4(R1＝6-甲氧基，R2＝苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-4(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应4小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-4目标产物，产率为99％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝7.1Hz,2H),7.03–6.98(m,4H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),5.86(s,1H),5.06–4.96(m,1H),4.89(dd,J＝9.9,1.5Hz,1H),4.56(dd,J＝16.6,1.8Hz,1H),3.83(s,3H),2.43(s,3H),2.33(d,J＝10.0Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝200.2,197.1,158.3,143.8,142.5,141.5,138.9,135.9,135.7,135.6,134.5,130.7,129.5,129.4,129.0,128.1,127.6,127.4,126.7,123.0,122.7,122.2,112.4,111.9,66.0,64.5,55.3,47.8,21.5；
M.P.:199-201℃.
IR:3443,3130,2360,2339,1744,1710,1493,1400,1356,1167,1068,896,775,700,668,655,591,544cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:550.1683，实测值：550.1686。
实施例5、化合物I-5的制备
Figure BDA0003627365740000072
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-5(R1＝5-氟，R2＝苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-5(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应47小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-5目标产物，产率为98％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.84(dd,J＝12.5,7.8Hz,2H),7.72(t,J＝7.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.47–7.42(m,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(d,J＝4.4Hz,4H),7.01–6.95(m,2H),5.92(s,1H),5.39–5.27(m,1H),4.71(d,J＝9.9Hz,1H),4.50(d,J＝16.5Hz,1H),2.53(d,J＝10.7Hz,1H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.7,197.3,161.5,159.1,144.3,142.5,141.7,138.8,138.7,138.5,135.9,135.8,134.9,131.9,131.8,129.6,128.6,128.5,128.2,127.5(2C),126.6,124.0(2C),123.0,122.8,121.0,120.9,118.9(2C),115.1,114.9,66.4,64.7,46.9(2C),21.5；
M.P.:244-246℃
IR:3427,3131,2361,2340,1741,1705,1400,1360,1167,1085,993,710,662,562,541cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:560.1302，实测值：560.1303。
实施例6、化合物I-6的制备
Figure BDA0003627365740000081
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-6(R1＝6-氟，R2＝苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-6(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应24小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-6目标产物，产率为96％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.96(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.21–7.16(m,1H),7.03(t,J＝5.8Hz,4H),7.01–6.98(m,1H),6.61(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),5.87(s,1H),5.04–4.96(m,1H),4.93(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),4.61(dd,J＝16.0,2.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.39(d,J＝9.5Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.8,197.1,162.6,160.1,144.1,142.4,141.5,138.5,136.6,136.5,136.1,135.8,134.5,132.7(2C),130.1,129.5(2C),129.4,128.1,127.5,126.7,123.0,122.8(2C),114.9,114.6,113.2,113.0,65.9,64.8,47.5(2C),21.5；
M.P.:264-266℃。
IR:3443,3133,2361,2341,1706,1636,1400,1387,1155,1087,896,615,582cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:560.1302，实测值：560.1298。
实施例7、化合物I-7的制备
Figure BDA0003627365740000091
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-7(R1＝8-氟，R2＝苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-7(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应6小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-7目标产物，产率为98％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.96–7.88(m,2H),7.80(t,J＝7.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.52–7.44(m,4H),7.41–7.36(m,1H),7.10–7.02(m,3H),6.93(d,J＝7.2Hz,2H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),5.79(s,1H),5.07–5.01(m,1H),4.94(d,J＝9.7Hz,1H),4.47(d,J＝16.2Hz,1H),2.43(s,3H),2.33(d,J＝9.8Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.4,196.6,144.5,142.2,141.8,141.4,136.5,136.2,136.1,134.1,133.4,131.5,131.2,130.4,129.6,128.6,127.7,127.6,127.3,127.0,126.9,125.7,124.2,123.2,122.9,122.6,121.6(2C),121.5(2C),65.9,63.6,47.8,21.5；
M.P.:253-255℃。
IR:3429,2360,2341,1741,1707,1593,1478,1364,1261,1238,1114,1031,902,816,771,662,631,596,575cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:560.1302，实测值：560.1303。
实施例8、化合物I-8的制备
Figure BDA0003627365740000101
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-8(R1＝6-氯，R2＝苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-8(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应9小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-8目标产物，产率为95％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.02(d,J＝4.2Hz,4H),7.01–6.98(m,1H),6.87–6.85(m,1H),5.86(s,1H),5.06–4.97(m,1H),4.94(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H),4.64(dd,J＝16.2,2.0Hz,1H),2.44(s,3H),2.42(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.7,197.1,144.2,142.3,141.5,138.4,136.1,135.9,135.8,135.5,134.5,132.5,130.1,129.6,128.8,128.1,127.6,127.5,126.7,126.0,123.0,122.9,122.8,65.8,64.8,47.5,21.5；
M.P.:271-273℃。
IR:3443,3131,2361,2340,1634,1400,1155,1087,929,577,540cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:576.1007，实测值：576.1014。
实施例9、化合物I-9的制备
Figure BDA0003627365740000102
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-9(R1＝7-氯，R2＝苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-9(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应19小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-9目标产物，产率为97％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.04(d,J＝4.3Hz,4H),7.00(dd,J＝6.0,2.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),5.87(s,1H),5.07–4.98(m,1H),4.93(dd,J＝9.9,1.7Hz,1H),4.65(dd,J＝16.5,1.5Hz,1H),2.46(d,J＝10.0Hz,1H),2.43(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.8,197.1,144.2,142.4,141.5,138.4,138.0,136.0,135.8,134.6,133.6,132.5,130.4,129.5,128.2,127.6(3C),126.8,126.7,126.6,123.0,122.8,122.6,65.9,64.8,47.4,21.5；
M.P.:249-251℃。
IR:3444,3131,2361,2340,1740,1705,1400,1360,1169,1043,931,698,654,571,539cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:576.1007，实测值：554.576.1017。
实施例10、化合物I-10的制备
Figure BDA0003627365740000111
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-10(R1＝6-溴，R2＝苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-10(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应10小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-10目标产物，产率为95％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.86(t,J＝8.1Hz,2H),7.74–7.68(m,1H),7.63–7.60(m,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝4.2Hz,4H),7.00(s,2H),5.85(s,1H),5.06–4.97(m,1H),4.94(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H),4.64(dd,J＝16.4,1.9Hz,1H),2.46(s,1H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.7,197.0,144.2,142.3,141.5,138.4,136.1(2C),136.0,135.82,134.5,131.1,130.1,129.6,129.1,128.8,128.1,127.6,127.5,126.7,123.0,122.9,122.8,120.5,65.8,64.8,47.4,21.5；
M.P.:257-259℃。
IR:3426,3130,2361,2340,1739,1705,1636,1400,1170,1090,930,815,699,665,583,558,539cm-1。
高分辨：计算值：[M+K]+:636.0241，实测值：636.0248。
实施例11、化合物I-11的制备
Figure BDA0003627365740000121
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-11(R1＝氢，R2＝4-甲基苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-11(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应8小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-11目标产物，产率为85％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.24(m,3H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,2H),5.87(s,1H),5.10–5.01(m,1H),4.92–4.86(m,1H),4.65–4.56(m,1H),2.45(d,J＝10.2Hz,1H),2.41(s,3H),2.11(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝200.2,197.2,143.8,142.5,141.5,136.9(2C),135.9,135.8,135.6,134.8,134.0,130.9,129.3,128.8,128.1,127.8,127.5,126.7,126.6,125.5,122.9,122.8,122.0,66.2,64.5,47.9,21.5,20.9；
M.P.:183-185℃。
IR:3444,3131,2361,2340,1742,1708,1637,1400,1165,887,614,567,532cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:534.1734，实测值：534.1729。
实施例12、化合物I-12的制备
Figure BDA0003627365740000122
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-12(R1＝氢，R2＝2-甲氧基苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-12(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应45小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-12目标产物，产率为92％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(t,J＝7.4Hz,1H),7.65–7.61(m,2H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.28–7.24(m,1H),7.03–6.99(m,1H),6.89(t,J＝7.8Hz,2H),6.33(d,J＝8.1Hz,1H),6.25(s,1H),5.13–5.03(m,1H),4.86(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),4.51(dd,J＝16.7,1.5Hz,1H),3.06(s,3H),2.47(d,J＝10.1Hz,1H),2.42(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝198.9,197.4,153.7,143.7,142.2,140.8,136.5,135.7,135.2,135.1,134.9,131.1,129.4,128.6,128.4,128.3,128.0,127.6,127.0,125.6,122.6,122.2,121.9,121.1,109.0,65.7,59.0,53.4,47.7,21.5；
M.P.:216-218℃。
IR:3442,3131,2361,2340,1745,1709,1598,1488,1460,1400,1350,1240,1157,1090,1065,935,756,663,569,536cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:550.1683，实测值：550.1684。
实施例13、化合物I-13的制备
Figure BDA0003627365740000131
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-13(R1＝氢，R2＝3-甲氧基苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-13(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应47小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-13目标产物，产率为82％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.57–7.43(m,4H),7.29(d,J＝8.3Hz,3H),6.93(t,J＝7.9Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(d,J＝7.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.53(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),5.89(s,1H),5.10–5.01(m,1H),4.90(dd,J＝9.9,1.3Hz,1H),4.61(dd,J＝16.7,1.7Hz,1H),3.56(s,3H),2.45(d,J＝10.1Hz,1H),2.42(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝200.2,196.9,159.1,143.9,142.5,141.6,140.4,136.8,135.9,135.6,134.8,134.1,130.9,129.4,129.2,128.1,127.7,127.5,126.8,125.6,122.9,122.8,122.1,119.0,113.5,112.0,66.1,64.6,54.9,47.9,21.5；
M.P.:210-212℃。
IR:3384,2975,2360,2339,1742,1706,1400,1336,1090,1050,882,661,627,585,555cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:550.1683，实测值：550.1685。
实施例14、化合物I-14的制备
Figure BDA0003627365740000141
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-14(R1＝氢，R2＝4-甲氧基苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-14(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应24小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-14目标产物，产率为85％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,3H),7.46(t,J＝6.8Hz,1H),7.30–7.26(m,3H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝8.6Hz,2H),5.84(s,1H),5.10–5.01(m,1H),4.94–4.86(m,1H),4.61(d,J＝16.3Hz,1H),3.63(s,3H),2.46(d,J＝10.1Hz,1H),2.42(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝200.2,197.3,158.6,143.9,142.5,141.5,136.9,135.9,135.6,134.7,134.0,131.1,131.0,129.4,128.1,128.0,127.7,127.5,126.7,125.6,122.9,122.8,122.0,113.5,66.2,64.4,55.0,47.9,21.5；
M.P.:155-157℃。
IR:3445,3130,2361,2340,1742,1707,1634,1400,1163,1083,664,609,569,534cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:550.1683，实测值：550.1674。
实施例15、化合物I-15的制备
Figure BDA0003627365740000151
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-15(R1＝氢，R2＝3,4二甲氧基苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-15(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应7天，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-15目标产物，产率为60％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.57–7.43(m,4H),7.29(d,J＝8.6Hz,3H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.73–6.68(m,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(s,1H),5.86(s,1H),5.11–5.02(m,1H),4.95–4.87(m,1H),4.62(d,J＝16.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.57(s,3H),2.47(d,J＝10.1Hz,1H),2.42(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝200.3,197.2,148.2,147.9,143.9,142.6,141.5,136.8,136.0,135.6,134.7,134.1,131.4,130.9,129.4,128.1,127.6,127.5,126.8,125.6,122.9,122.8,122.1,119.1,110.6,109.8,66.1,64.5,55.6,55.4,47.8,21.5；
M.P.:183-184℃。
IR:3430,3131,2360,2339,1741,1706,1593,1518,1400,1348,1265,1225,1165,1143,1081,809,773,663,589,559,535cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:580.1788，实测值：580.1798。
实施例16、化合物I-16的制备
Figure BDA0003627365740000152
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-16(R1＝氢，R2＝4-氟苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-16(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应4小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-16目标产物，产率为93％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,3H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,3H),7.06(dd,J＝8.4,5.3Hz,2H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(t,J＝8.7Hz,2H),5.86(s,1H),5.10–5.01(m,1H),4.91(dd,J＝10.0,1.4Hz,1H),4.68–4.57(m,1H),2.46(d,J＝10.2Hz,1H),2.42(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.9,197.1,163.0,160.6,144.0,142.4,141.5,136.7,136.1,135.8,134.8(2C),134.5,133.8,130.8,129.4,128.6,128.5,128.2,127.7,127.5,126.8,125.6,123.0,122.8,122.2,115.2,66.1,64.1,47.9,21.5；
M.P.:187-188℃。
IR:3418,3131,2362,2341,1707,1638,1400,1387,1156,1086,564,531cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:538.1483，实测值：538.1492。
实施例17、化合物I-17的制备
Figure BDA0003627365740000161
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-17(R1＝氢，R2＝2-氯苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-17(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应19小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-17目标产物，产率为92％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.64–7.58(m,3H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),7.36–7.29(m,3H),7.13–7.07(m,1H),7.00–6.89(m,3H),6.35(s,1H),5.18–5.08(m,1H),4.93(dd,J＝10.0,1.8Hz,1H),4.62(dd,J＝16.7,1.5Hz,1H),2.54(d,J＝10.0Hz,1H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝198.9,197.6,144.0,141.9,141.8,137.2,136.6,135.8,135.7,135.1,134.6,131.4,131.0,130.6,129.5,128.6(2C),128.1,127.6,127.1,126.8,125.8,123.1,122.7,122.5,65.7,60.3,47.3,21.5；
M.P.:244-246℃。
IR:3443,3131,2361,2341,1745,1711,1637,1594,1400,1350,1156,1089,1065,935,890,816,759,708,663,567,534cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:554.1187，实测值：554.1178。
实施例18、化合物I-18的制备
Figure BDA0003627365740000171
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-18(R1＝氢，R2＝4-氯苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-18(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应11小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-18目标产物，产率为91％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.68–7.62(m,1H),7.50(dd,J＝16.1,7.9Hz,4H),7.28(d,J＝7.9Hz,3H),7.07–6.99(m,4H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),5.85(s,1H),5.09–5.00(m,1H),4.91(dd,J＝10.0,1.4Hz,1H),4.66–4.57(m,1H),2.46(s,1H),2.43(d,J＝4.4Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.8,197.0,144.1,142.3,141.4,137.6,136.6,136.2,135.9,134.5,133.7,133.2,130.7,129.4,128.4,128.2(2C),127.7,127.5,126.9,125.6,123.1,122.9,122.2,66.0,64.0,48.0,21.5；
M.P.:178-180℃。
IR:3428,3129,2361,2340,1740,1708,1638,1401,1360,1169,1090,932,664,564,530cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:576.1007，实测值：576.1011。
实施例19、化合物I-19的制备
Figure BDA0003627365740000181
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-19(R1＝氢，R2＝2,4-二氯苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-19(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应20小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-19目标产物，产率为91％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(t,J＝7.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,4H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.98–6.94(m,2H),6.29(s,1H),5.16–5.06(m,1H),4.93(dd,J＝10.0,1.8Hz,1H),4.61(dd,J＝16.7,1.7Hz,1H),2.51(d,J＝10.1Hz,1H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝198.6,197.5,144.1,141.8,141.7,136.4,136.0,135.9,134.9,134.4,133.8,132.4,131.7,130.4,129.6,128.4,128.2,127.9,127.6,127.3,127.2,125.9,123.1,122.8(2C),65.5,59.8,47.5,21.5；
M.P.:229-231℃。
IR:3441,3131,2361,2340,1746,1710,1592,1473,1401,1353,1247,1166,1067,935,864,815,739,661,571,556,534cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:588.0798，实测值：588.0795。
实施例20、化合物I-20的制备
Figure BDA0003627365740000182
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-20(R1＝氢，R2＝4-溴苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-20(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应7.5小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-20目标产物，产率为92％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.98(d,J＝7.4Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.76–7.70(m,1H),7.68–7.62(m,1H),7.50(dd,J＝13.7,7.8Hz,4H),7.28(d,J＝8.0Hz,3H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),5.84(s,1H),5.08–4.99(m,1H),4.91(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),4.65–4.57(m,1H),2.45(s,1H),2.42(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.8,196.9,144.1,142.3,141.4,138.1,136.6,136.2,135.9,134.5,133.7,131.3,130.7,129.4,128.6,128.2,127.7,127.5,126.9,125.6,123.1,123.0,122.2,121.5,65.9,64.0,48.0,21.5；
M.P.:168-170℃。
IR:3443,3131,2361,2340,1740,1706,1637,1401,1156,1089,928,664,606,562,532cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:620.0502，实测值：620.0512。
实施例21、化合物I-21的制备
Figure BDA0003627365740000191
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-21(R1＝氢，R2＝4-氰基苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-21(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应2.5小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-21目标产物，产率为91％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(t,J＝7.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(dd,J＝19.6,7.7Hz,4H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,3H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),5.92(s,1H),5.08–4.99(m,1H),4.92(dd,J＝9.9,1.4Hz,1H),4.62(d,J＝16.6Hz,1H),2.45(s,1H),2.43(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.4,196.6,144.4,144.3,142.1,141.4,136.4,136.4,136.1,134.2,133.4,132.0,130.5,129.5,128.4,127.6,127.5(2C),127.0,125.7,123.2,123.0,122.4,118.4,111.4,65.9,63.9,48.1,21.5；
M.P.:219-221℃。
IR:3429,3129,2361,2340,2225,1741,1706,1637,1401,1358,1245,1168,1089,931,857,812,716,662,613,570,526cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:567.1349，实测值：567.1345。
实施例22、化合物I-22的制备
Figure BDA0003627365740000201
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-22(R1＝氢，R2＝4-硝基苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-22(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应3小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-22目标产物，产率为96％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(t,J＝7.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(t,J＝8.6Hz,3H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,5H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),5.97(s,1H),5.08–4.99(m,1H),4.93(dd,J＝9.9,1.4Hz,1H),4.63(d,J＝16.5Hz,1H),2.47(d,J＝6.9Hz,1H),2.43(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.3,196.6,147.1,146.4,144.4,142.0,141.3,136.4,136.3,136.2,134.1,133.3,130.4,129.5,128.5,127.8,127.6,127.5,127.1,125.7,123.5,123.2,123.0,122.5,65.9,63.7,48.2,21.5；
M.P.:201-203℃。
IR:3442,3132,2362,2341,1745,1709,1638,1522,1400,1362,1170,1088,926,841,813,657,605,564,532cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:587.1247，实测值：587.1250。
实施例23、化合物I-23的制备
Figure BDA0003627365740000211
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-23(R1＝氢，R2＝4-三氟甲基苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-23(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应5天，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-23目标产物，产率为70％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(t,J＝7.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,3H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝6.9Hz,5H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),5.94(s,1H),5.09–5.00(m,1H),4.94–4.89(m,1H),4.62(d,J＝16.5Hz,1H),2.46(d,J＝10.0Hz,1H),2.42(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.6,196.8,144.2,143.0,142.2,141.4,136.5,136.2,136.0,134.4,133.6,130.6,129.5,128.3,127.7,127.5,127.2,127.0,125.7,125.3,125.2(2C),125.1,123.1,123.0,122.3,66.0,64.0,48.1,21.5；
M.P.:169-171℃。
IR:3434,3132,2361,2341,1740,1706,1637,1400,1325,1167,1125,929,665,613,562cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:588.1451，实测值：558.1447。
实施例24、化合物I-24的制备
Figure BDA0003627365740000212
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-24(R1＝氢，R2＝3,5-二(三氟甲基)苯基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-24(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应6小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-24目标产物，产率为85％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(t,J＝7.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.56(d,J＝10.3Hz,2H),7.52(d,J＝4.5Hz,4H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.28(m,3H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),5.98(s,1H),5.11–5.02(m,1H),4.95(d,J＝9.9Hz,1H),4.64(d,J＝16.6Hz,1H),2.47(s,1H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.4,196.6,144.5,142.2,141.8,141.4,136.5,136.2,136.1,134.1,133.4,131.5,131.2,130.4,129.6,128.6,127.7,127.6,127.3,127.0,126.9,125.7,124.2,123.2,122.9,122.6,121.6(2C),121.5(2C),65.9,63.6,47.8,21.5；
M.P.:205-208℃。
IR:3436,3075,1745,1708,1625,1592,1489,1361,1329,1281,1253,1226,1171,1136,1074,943,909,850,758,684,662,592,532cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:678.1144，实测值：678.1147。
实施例25、化合物I-25的制备
Figure BDA0003627365740000221
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-25(R1＝氢，R2＝1-萘基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-25(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应24小时，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-25目标产物，产率为93％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.58–7.51(m,4H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.31(m,5H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.17–5.08(m,1H),,4.96–4.93(m,1H),4.71–4.67(m,1H),2.70(d,J＝10.0Hz,1H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝200.3,197.5,143.9,142.0,141.3,137.0,135.6,135.2,135.1,134.6,133.0,131.0,129.5,129.2,128.5,128.0,127.9(2C),127.5,126.9,126.1,125.8,125.1(2C),122.6(2C),122.4,122.2,66.3,60.0,47.5,21.5；
M.P.:222-224℃。
IR:3428,3133,2361,2340,1740,1705,1592,1486,1400,1358,1248,1156,1060,941,921,795,759,723,659,596,552,534cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:570.1734，实测值：570.1730。
实施例26、化合物I-26的制备
Figure BDA0003627365740000231
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-26(R1＝氢，R2＝2-萘基)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-26(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应6天，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-26目标产物，产率为80％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.61(dt,J＝6.4,3.3Hz,2H),7.57–7.49(m,6H),7.35–7.28(m,6H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.08(s,1H),5.11–5.02(m,1H),4.91(dd,J＝9.9,1.5Hz,1H),4.66–4.61(m,1H),2.51(d,J＝10.1Hz,1H),2.42(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝200.1,197.0,144.0,142.4,141.5,136.9,136.5,135.9,135.7,134.7,134.0,132.8,132.6,130.9,129.4,128.2,128.1,128.0,127.8,127.6,127.4,126.8,125.9,125.8(2C),125.6,124.9,122.9(2C),122.1,66.3,64.8,48.1,21.5；
M.P.:229-231℃。
IR:3444,3131,2361,2340,1742,1707,1636,1400,1341,1162,1085,934,814,661,566,533cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:570.1734，实测值：570.1729。
实施例27、化合物I-27的制备
Figure BDA0003627365740000241
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-27(R1＝氢，R2＝2-呋喃)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-27(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应6天，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-27目标产物，产率为45％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.90(dd,J＝15.2,7.7Hz,2H),7.78(t,J＝7.4Hz,1H),7.72(t,J＝7.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.78(s,1H),6.43(d,J＝2.8Hz,1H),6.17–6.12(m,1H),5.99(s,1H),5.12–5.02(m,1H),4.91–4.84(m,1H),4.52(d,J＝16.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.31(d,J＝10.2Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.1,196.5,152.0,144.1,142.3,141.5,141.3,135.8,135.7,135.6,134.7,134.0,130.6,129.5,128.3,128.1,127.7,127.1,125.5,123.3,122.6,122.0,110.7,108.0,64.9,59.1,47.7,21.5；
M.P.:166-168℃。
IR:3443,3128,2361,2340,1746,1712,1596,1400,1359,1170,1086,1008,926,814,729,662,595,562,531cm-1。
高分辨：计算值：[M+H]+:510.1370，实测值：510.1369。
实施例28、化合物I-28的制备
Figure BDA0003627365740000242
在室温下，原料乙烯基苯并恶嗪酮II-28(R1＝氢，R2＝2-噻吩)(0.20mmol)与金属催化剂四(三苯基膦)钯(0.02mmol)溶于乙腈(2mL,0.1M)中，搅拌10分钟。随后加入1.1当量的2-苯亚甲基1,3-茚二酮III-28(0.22mmol)，反应混合物继续在30℃条件下反应6天，直到TLC检测反应完全，硅胶柱层析直接得到式I-28目标产物，产率为62％，非对映体比＞95:5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(t,J＝7.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.58–7.46(m,4H),7.28(d,J＝8.0Hz,3H),6.97(d,J＝4.9Hz,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.63(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),6.19(s,1H),5.10–5.01(m,1H),4.89(dd,J＝10.0,1.3Hz,1H),4.61–4.53(m,1H),2.42(s,3H),2.37(d,J＝10.1Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ＝199.6,196.5,144.1,142.9,142.7,141.6,136.1(2C),135.7,134.5,133.8,130.8,129.4,128.2,127.6,127.1,126.5,125.5,124.5,124.2,123.2,122.9,122.1,66.1,60.7,47.9,21.5；
M.P.:218-220℃。
IR:3430,3131,2361,2340,1742,1707,1481,1400,1361,1264,1242,1118,1087,1064,1030,922,884,845,816,722,662,638,586,557,533,505cm-1。
高分辨：计算值：[M+Na]+:548.0961，实测值：548.0970。
实验例1
对实施例1-实施例28制备得到的四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物进行药物性能测试。
1、利用CCK-8技术分析化合物I-1～I-28对人肺腺癌细胞系A549的细胞毒性进行检测，结果如表1所示。
表1-化合物I-1～I-28对人肺腺癌细胞系A549的细胞毒性数据
Figure BDA0003627365740000251
Figure BDA0003627365740000261
以化合物I-3或I-22为例，具体测试方法如下：
1)将A549细胞以每孔5×103个细胞的密度接种在96孔培养板中，加入100μL完全培养基(DMEM+10％胎牛血清)并培养过夜。
2)当细胞密度达到70-80％后，在新鲜DMEM培养基(100μL)中加入不同浓度的化合物I-3或I-22(0，1，2，5，10，25，50μM)，并以空白DMEM作为对照，孵育48小时。
3)将10μL，12mM CCK-8储备溶液与100μL PBS混合至每个孔中，孵育4小时。
4)使用SpectraMax M2酶标仪(分子设备)在450nm处测量吸光度，计算细胞存活率，绘制细胞存活率曲线，分析实验结果。
如图1所示，随着添加的化合物浓度的增加，细胞存活率逐渐下降，效果明显，化合物I-3和的化合物I-3半抑制浓度(IC50)为11.82μM，化合物I-22的半抑制浓度为19.93μM，即上述化合物浓度下处理A549细胞48小时后，细胞活力被抑制近50％。
2、利用流式细胞术分析化合物I-3和I-22对A549细胞凋亡的影响，具体测试方法如下：
(1)将A549细胞在6孔板中以2×106个/孔的密度培养，并在37℃下与25μM的化合物I-3、I-22、抗癌药物顺铂(cisplatin)在5％CO2加湿培养箱中孵育48小时，同时设置空白对照(control)。
(2)用不含EDTA的胰酶消化细胞，终止消化后离心收集细胞，并用预冷的PBS洗涤细胞两次，弃上清。加入100μL×Binding Buffer，轻轻吹匀至单细胞悬液。加入5μLAnnexin V-FITC和5μL PI Staining Solution，轻轻吹匀。避光室温孵育10min。加入400μL1×Binding Buffer。
(3)对未经处理(图control)、用化合物I-3(图I-3 25μm)、I-22(图I-3 25μm)、顺铂(cisplatin)处理48小时后，采用流式细胞术CytoFLEX细胞仪分析化合物I-3和I-22对A549细胞凋亡的影响。
(4)FlowJo软件分析实验结果。
细胞成像如图2所示，结果表明化合物I-3和I-22(25μM)处理A549细胞48小时后，细胞凋亡率为31.9％和72.2％，表明二者均能显著促进A549细胞的凋亡。
3、利用Transwell迁移测定法分析化合物I-3和I-22对A549细胞的迁移能力的影响
(1)无血清培养基(仅DMEM)中的化合物I-3、化合物I-22(25μM)、抗癌药物cisplatin分别处理上室中的A549细胞，同时设置空白对照(control)。
(2)下室使用含10％胎牛血清的培养基。37℃，5％CO2孵育，分别在24小时和48小时移除培养液。
(3)上室细胞经福尔马林固定，用2％结晶紫溶液染色。去除未迁移的细胞后，用PBS洗涤细胞3次。
(4)在倒置荧光显微镜下结合CellSens软件和细胞计数进行观察。
如图3所示，化合物I-3、化合物I-22对A549细胞迁移能力的抑制作用十分显著，达到了与cisplatin相当甚至更好的抑制效果。
最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (9)

1.一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物，其特征在于，所述四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物的结构通式为：
Figure FDA0003627365730000011
其中，R1选自氢、甲基、甲氧基或卤素中的一种；
R2选自未取代、单取代或多取代的苯基，或者未取代、单取代或多取代的2-呋喃基，或者未取代、单取代或多取代萘基，或者未取代、单取代或多取代的2-噻吩基中的一种，所述取代基为甲基、苯基、甲氧基、卤素、氰基、硝基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物，其特征在于，所述四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物选自如下结构中的一种：
Figure FDA0003627365730000012
Figure FDA0003627365730000021
3.一种权利要求1-2任一项所述的四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将式II所示的乙烯基苯并恶嗪酮和金属催化剂四(三苯基膦)钯于乙腈中溶解混合，后加入式III所示的2-苯亚甲基1,3-茚二酮，得到反应混合物；
将所述反应混合物在20～50℃下反应，得到如式I所示的四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物；
Figure FDA0003627365730000022
4.根据权利要求3所述的一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应混合物中，乙烯基苯并恶嗪酮、所述四(三苯基膦)钯以及2-苯亚甲基1,3-茚二酮的摩尔比为1：(5％～15％)：(1～2)。
5.根据权利要求3所述的一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为25～35℃。
6.根据权利要求3所述的一种四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应完成后，通过硅胶柱层析纯化得到式I所示的四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物。
7.一种权利要求1-2任一项所述的四氢喹啉螺1,3-茚二酮类衍生物在制备用于治疗癌症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述癌症具体包括肺癌、食道癌、贲门癌、胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、肝管癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、甲状腺癌、喉癌和口腔癌中的一种。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述用于治疗癌症药物抑制肺癌细胞的活力、显著促进肺癌细胞的凋亡、抑制肺癌细胞的迁移能力。
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