CN105663069A - 一种释药完全的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂及其制备方法 - Google Patents

一种释药完全的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种释药完全的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂及其制备方法。该片芯中促渗剂有两种存在形式，一种是80-100目粉末形式促渗剂，另一种是脉冲释放的微丸形式促渗剂。脉冲释放的促渗剂微丸有一定时滞，和主药颗粒混合压片，再由含有致孔剂的膜衣材料包衣。粉末形式促渗剂补给释药初期渗透压，脉冲释放的促渗剂微丸补给释药后期渗透压，最终累积释药量可达96％。本发明还涉及脉冲释放的促渗剂微丸和渗透泵片剂的处方工艺制备方法。经本发明制得释药完全的渗透泵片剂，释药线性好，血浓波动小，病人顺应佳。

Description

一种释药完全的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种用于冠心病治疗，预防心绞痛的单硝酸异山梨酯渗透泵片制剂及其制备方法。
背景技术
单硝酸异山梨酯是临床上常用的心血管药物之一，在体内释放出一种活性很强的内皮舒张因子(NO)，可以有效的扩张静脉，增加静脉容量，减少回心血量，降低心脏前负荷，同时扩张外周动脉和小动脉，减少系统血管阻力，心脏前后负荷降低，从而降低心肌耗氧量。患者体内单硝酸异山梨酯最终经脱硝化，大部分经肾由尿排出体外，不会出现蓄积现象，为理想的硝酸酯类药物。
最早上市的单硝酸异山梨酯制剂是普通片剂，体内血药浓度最高可达到400ng/ml，长时间服用，会产生明显的不良反应和耐药现象，同时一天服用两到三次，患者依从性差。国内的单硝酸异山梨酯缓释制剂常见的是骨架片，日服一次，与普通片剂相比，血药浓度的波动情况得以改善，患者用药便利性佳，但复杂的胃肠道内容物，蠕动、排空，pH等都会对骨架片中的药物释放和吸收产生影响，药物体内外相关性低，血药浓度和药物的治疗效果都不易控制。
渗透泵片是药物零级释放的控释制剂，主要由药物、促渗剂及半透性衣膜构成。按制剂结构以及释药机理的不同，渗透泵片可分为单室渗透泵、推拉型渗透泵以及夹芯渗透泵。单室渗透泵片具有制备工艺简单，释药相对均匀，不易产生刺激性等优点。
将单硝酸异山梨酯制成单室渗透泵片，药物与促渗剂溶解，膜衣内外形成相对较大的渗透压差，药物以恒定的速度从微孔释放出来，延长有效血浓时间，减少血浓波动，降低副作用，增加患者的顺应性。但在制备单硝酸异山梨酯的单室渗透泵片时发现，随着药物释放，后期膜室内外渗透压差降低，释放动力不足，药物产生了近10％的残留量。
发明内容
针对单硝酸异山梨酯单室渗透泵片释药不完全的问题，本发明涉及一种新的单硝酸异山梨酯单室渗透泵片剂，其优点是，片芯内部促渗剂以两种形式存在，一种是80-100目粉末形式促渗剂，为药物释放初期提供渗透压，另一种为脉冲释放的微丸形式促渗剂，促渗剂微丸具有释放滞后性，在渗透泵片释药后期补给渗透压差，从而增加药物的累积释放量，达96％左右，明显降低药物的残留量。
本发明所述的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂，包含片芯和带有释药微孔的半透膜，其片芯中的促渗剂有两种存在形式，一种为80-100目粉末形式促渗剂，另一种为脉冲释放微丸形式的促渗剂。
脉冲释放的促渗剂微丸丸芯：80-100目粉末形式促渗剂50-80％，赋形剂20-50％；
脉冲释放的促渗剂微丸膜衣：有机酸层膜衣材料60-90％，粘合剂10-40％，包衣增重量占丸芯的15-30％；
时滞层膜衣材料50-70％，抗黏剂25-40％，增塑剂5-15％，包衣增重占丸芯的20-50％；
片芯：药物20-40％，80-100目粉末形式促渗剂10-20％，脉冲释放的促渗剂微丸15-35％，填充剂20-60％，粘合剂2-20％，润滑剂0.5-10％；
片芯包衣的半透膜：成膜材料60-90％，致孔剂15-35％，包衣增重量占片芯的3-10％。
所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯以及微丸中的促渗剂选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钾、硫酸镁、硫酸钠、和甘露醇中的一种或多种。
所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸中的赋形剂选自淀粉及其衍生物、微晶纤维素、磷酸氢钙、和乳糖中的一种或多种。
所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸有机酸层膜衣材料选自醋酸钠、琥珀酸、和琥珀二酸钠中的一种或多种；所述的粘合剂选自羟丙甲基纤维素，较佳的为羟丙甲基纤维素E5。
所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸时滞层膜衣材料选自丙烯酸树脂，较佳的为EudragitRS30d；所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸甘油酯、和硬脂酸镁中的一种或多种；所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸丁酯、和癸二酸二丁酯中的一种或多种。
所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯中的填充剂选自糊精、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、和微晶纤维素中的一种或多种。
所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯中的粘合剂选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、和海藻酸钠中的一种或多种。
所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯中的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、和硬脂酸中的一种或多种。
所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯包衣的半透膜成膜材料选自丙烯酸树脂、醋酸纤维素钛酸酯、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙基纤维素、和欧巴代醋酸纤维素中的一种或多种。
所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯包衣的半透膜中的致孔剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、聚乙烯醇、氯化钠、氯化钾、和甘油中一种或多种。
本发明的另一方面涉及上述脉冲释放的促渗剂微丸和单硝酸异山梨酯渗透泵片剂的制备方法。
所述的脉冲释放的促渗剂微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取80-100目粉末形式促渗剂和过80目筛赋形剂，过60目筛混合，加入水，制软材，用挤出滚圆机制备微丸，在40℃下干燥12h，用24和30目筛网筛得24-30目微丸；把微丸有机酸层膜衣材料和粘合剂溶于80％的乙醇/水中，用流化床对微丸进行内层包衣；把微丸时滞层抗黏剂和增塑剂加入水中，高速剪切匀化十分钟，逐渐加入到EudragitRS30d中，200目筛网过滤，用流化床对微丸进行外层包衣，将包衣微丸于40℃下老化4h。
所述的渗透泵片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取单硝酸异山梨酯和80-100目粉末形式促渗剂、填充剂、粘合剂混合，加入乙醇制备软材，24目筛制粒，40℃干燥箱干燥4h，于20目筛整粒，和所述脉冲释放的促渗剂微丸混合，加入润滑剂压片；把片芯外半透膜材料和致孔剂溶于丙酮中，对片芯包衣，包好后于40℃下固化6h。
附图说明
图1为实例1中脉冲释放的促渗剂微丸的累积释药曲线图
图2为实例2中脉冲释放的促渗剂微丸的累积释药曲线图
图3为实例3中脉冲释放的促渗剂微丸的累积释药曲线图
图4为实例1的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂体外累积释药曲线图
图5为实例2的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂体外累积释药曲线图
图6为实例3的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂体外累积释药曲线图
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
实施例1
1脉冲释放的促渗剂微丸处方(以制成1000片渗透泵片为计)
促渗剂微丸丸芯：
葡萄糖(80-100目粉末形式)8.8g
微晶纤维维素3.77g
脉冲释放的促渗剂微丸有机酸层：
脉冲释放的促渗剂微丸时滞层：
脉冲释放的促渗剂微丸制备工艺：
称取处方量80-100目粉末葡萄糖和过80目筛微晶纤维素，过60目筛混合，加入水，制软材，用挤出滚圆机制备微丸，在40℃下干燥12h，用24和30目筛网筛得24-30目微丸；把酸层材料醋酸钠和羟丙甲基纤维素都溶于80％的乙醇/水中，用流化床对微丸进行内层包衣；把微丸时滞层滑石粉和柠檬酸三乙酯加入水中，高速剪切匀化十分钟，逐渐加入到EudragitRS30d中，200目筛网过滤，用流化床对微丸进行外层包衣，包衣微丸于40℃下老化4h。
2渗透泵片处方(以制成1000片渗透泵片计)
片芯组成：
片芯包衣的半透膜：
渗透泵片的制备工艺：
称取处方量的单硝酸异山梨酯和80-100目粉末形式葡萄糖、可压性淀粉、聚维酮K30，混合，加入乙醇制备软材，24目筛制粒，40℃干燥箱干燥4h，于20目筛整粒，和脉冲释放的葡萄糖微丸混合，加入润滑剂滑石粉压片；把半透膜材料欧巴代醋酸纤维素和聚乙二醇400都溶于丙酮中，对片芯包衣，包好后于40℃下固化6h。
实施例2
1脉冲释放的促渗剂微丸处方(以制成1000片渗透泵片为计)
促渗剂微丸丸芯组成：
葡萄糖(80-100目粉末形式)8.6g
微晶纤维维素3.77g
脉冲释放的促渗剂微丸有机酸层：
脉冲释放的促渗剂微丸时滞层：
脉冲释放的促渗剂微丸的制备工艺如同实施例1中的脉冲释放的促渗剂微丸的制备工艺。
2渗透泵片处方(以制成1000片渗透泵片为计)
片芯组成：
片芯包衣的半透膜：
渗透泵片的制备工艺如同实施例1中的渗透泵片的制备工艺。
实施例3
1脉冲释放的促渗剂微丸处方(以制成1000片渗透泵片为计)
促渗剂微丸丸芯组成：
葡萄糖(80-100目粉末形式)8.4g
微晶纤维维素3.77g
脉冲释放的促渗剂微丸有机酸层：
脉冲释放的促渗剂微丸时滞层：
脉冲释放的促渗剂微丸的制备工艺如同实施例1中的脉冲释放的促渗剂微丸的制备工艺。
2渗透泵片处方(以制成1000片渗透泵片为计)
片芯组成：
片芯包衣的半透膜：
渗透泵片的制备工艺如同实施例1中的渗透泵片的制备工艺。
溶出度测定：
脉冲释放的促渗剂微丸溶出度测定，依照中国药典2010年版二部附录XC第一法，释放介质为500ml脱气去离子水，转速100rpm，温度37±0.5℃，于1、2、4、6、8、10、12h取样5ml，同时补给5ml同温度介质，样品经0.45μm微孔滤膜过滤，按DNS比色法测定葡萄糖含量。
渗透泵片溶出度测定，依照中国药典2010年版二部附录XC第一法，以900ml脱气处理的去离子水为释放介质，转速100rpm，温度37±0.5℃。分别在1、2、4、6、8、10、12h取样5ml，并补给同温度等量介质，经0.45μm微孔滤膜过滤，以HPLC法测定含量。

Claims (12)

1.本发明所述的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂，包含片芯和带有释药微孔的半透膜，其片芯中的促渗剂有两种存在形式，一种为80-100目粉末形式促渗剂，另一种为脉冲释放微丸形式的促渗剂；
脉冲释放的促渗剂微丸丸芯：80-100目粉末形式促渗剂50-80％，赋形剂20-50％；
脉冲释放的促渗剂微丸膜衣：有机酸层膜衣材料60-90％，粘合剂10-40％，包衣增重量占丸芯的15-30％；时滞层膜衣材料50-70％，抗黏剂25-40％，增塑剂5-15％，包衣增重占丸芯的20-50％；
片芯：药物20-40％，80-100目粉末形式促渗剂10-20％，脉冲释放的促渗剂微丸15-35％，填充剂20-60％，粘合剂2-20％，润滑剂0.5-10％；
片芯包衣的半透膜：成膜材料60-90％，致孔剂15-35％，包衣增重量占片芯的3-10％。
2.根据权利要求1所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯以及微丸中的促渗剂选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钾、硫酸镁、硫酸钠、和甘露醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸中的赋形剂选自淀粉及其衍生物、微晶纤维素、磷酸氢钙、和乳糖中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸有机酸层膜衣材料选自醋酸钠、琥珀酸、和琥珀二酸钠中的一种或多种；所述的粘合剂选自羟丙甲基纤维素，较佳的为羟丙甲基纤维素E5。
5.根据权利要求1所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸时滞层膜衣材料选自丙烯酸树脂，较佳的为EudragitRS30d；所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸甘油酯、和硬脂酸镁中的一种或多种；所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸丁酯、和癸二酸二丁酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯中的填充剂选自糊精、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、和微晶纤维素中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯中的粘合剂选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、和海藻酸钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯中的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、和硬脂酸中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯包衣的半透膜成膜材料选自丙烯酸树脂、醋酸纤维素钛酸酯、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙基纤维素、和欧巴代醋酸纤维素中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯包衣的半透膜的致孔剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、聚乙烯醇、氯化钠、氯化钾、和甘油中一种或多种。
11.根据权利要求1所述的脉冲释放的促渗剂微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取80-100目粉末形式促渗剂和过80目筛赋形剂，过60目筛混合，加入水，制软材，用挤出滚圆机制备微丸，在40℃下干燥12h，用24和30目筛网筛得24-30目微丸；把微丸有机酸层膜衣材料和粘合剂溶于80％的乙醇/水中，用流化床对微丸进行内层包衣；把微丸时滞层抗黏剂和增塑剂加入水中，高速剪切匀化十分钟，逐渐加入到EudragitRS30d中，200目筛网过滤，用流化床对微丸进行外层包衣，将包衣微丸于40℃下老化4h。
12.根据权利要求1所述的渗透泵片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取单硝酸异山梨酯和80-100目粉末形式促渗剂、填充剂、粘合剂混合，加入乙醇制备软材，24目筛制粒，40℃干燥箱干燥4h，于20目筛整粒，和所述脉冲释放的促渗剂微丸混合，加入润滑剂压片；把片芯外半透膜材料和致孔剂溶于丙酮中，对片芯包衣，包好后于40℃下固化6h。
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